1、主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体组织相容性？组织相容性？什么决定了组织的相容性？什么决定了组织的相容性？器官移植不容易成功的原因是什器官移植不容易成功的原因是什么？么？问问 题题MHC MHC 发现发现George Snell 同系小鼠的培育方法，发现小鼠的 MHC: H-2Jean Dausset人的 MHC：HLABarju BenacerrafMHC的免疫应答中的作用1980年 George Snell, Jean Dausset, Barju Benacerraf因发现HLA及其作用而获得诺贝尔医学奖。The laws of transplantationv 概念概念v MHC
2、MHC的基因结构的基因结构v HLAHLA的遗传特点的遗传特点v HLAHLA分布、结构与功能分布、结构与功能v HLAHLA分型分型v HLAHLA在医学上的意义在医学上的意义MHC (Major histocompatibility complex) 主要组织相容性复合体，是位于脊椎主要组织相容性复合体，是位于脊椎动物某对染色体上紧密连锁的基因群，其动物某对染色体上紧密连锁的基因群，其编码的蛋白是主要组织相容性抗原，是诱编码的蛋白是主要组织相容性抗原，是诱导移植排斥反应的主要抗原。导移植排斥反应的主要抗原。一一. 概概 念念mHC (minor histocompatibility com
3、plex) 次要组织相容性复合体次要组织相容性复合体 人类白细胞抗原人类白细胞抗原, ,是人类的是人类的 MHC, MHC, 是诱导人类移植排斥反应的主要抗原。是诱导人类移植排斥反应的主要抗原。HLA (Human leucocyte antigen)二二.MHC.MHC的基因结构的基因结构小鼠小鼠H-2H-2复合体复合体人类人类HLAHLA复合体复合体小鼠小鼠H-2H-2复合体复合体1717号染色体号染色体MHC-IMHC-IMHC-IIMHC-IIMHC-IIIMHC-IIIMHC-I MHC-I 类分子类分子 MHC-IIMHC-II类分子类分子 MHC-IIIMHC-III类分子类分子
4、 KSIDL 免疫应答基因免疫应答基因 (immune response (immune response gene, Irgene, Ir) )位于位于I I区，基因编码的产物称区，基因编码的产物称I I区相关抗原（区相关抗原（I region associated I region associated antigen, Iaantigen, Ia) )人类人类HLAHLA复合体复合体HLA6 6号染色体号染色体DP DNDODQBDRCEAGC4,C2,HSP,TNF HLA-II HLA-IIIHLA-II HLA-III HLA-IHLA-I HLA-IIHLA-II类分子类分子 H
5、LA-IIIHLA-III类分子类分子 HLA-IHLA-I类分子类分子 DMn复等位基因复等位基因n共显性遗传共显性遗传n单元型遗传单元型遗传nHLAHLA遗传连锁的不平衡遗传连锁的不平衡三三.HLA .HLA 的遗传特点的遗传特点复等位基因复等位基因: : 在人群中等位基因在人群中等位基因 在两种以上时。在两种以上时。位于同源染色体上位于同源染色体上相同座位上的基因。相同座位上的基因。父父 母母等位基因等位基因: :Polymorphism of MHC genesAABBCCDPDQDRDPDQDR共显性遗传共显性遗传单元型单元型: : 连锁在一条染色体上的连锁在一条染色体上的 各基因位
6、点。各基因位点。基因型：基因型： 由两个单元型构成。由两个单元型构成。单元型遗传：以一个单元型为单位单元型遗传：以一个单元型为单位 遗遗 传。传。单元型遗传单元型遗传ac d ba ca d b cb d 母母父父子代子代HLAHLA单元型种类单元型种类: 27 x 56 x 10 x 23 x 9 x 6=1.8x107基因型种类基因型种类: : = 1.8x107 x 1.8x107 = 3.2 x 1014连锁不平衡连锁不平衡 通常情况下各等位基因在群体遗传通常情况下各等位基因在群体遗传中均具有各自的基因频率中均具有各自的基因频率. .但是某些基因但是某些基因在同一单元型上出现的频率与理
7、论预期在同一单元型上出现的频率与理论预期值存在一定的差异值存在一定的差异, ,某些基因经常连锁在某些基因经常连锁在一起一起, ,某些基因较少连锁到一起。某些基因较少连锁到一起。HLA HLA 多态性多态性 随机分配的群体中存在两种以上的等随机分配的群体中存在两种以上的等位基因位基因, , 导致群体中可以编码多种抗原导致群体中可以编码多种抗原分子。分子。HLAHLA 的遗传学特点决定其多态性。的遗传学特点决定其多态性。四四.HLA.HLA分布、结构与功能分布、结构与功能HLAHLA类分子：类分子：HLA-AHLA-A、B B、C C，也称，也称类抗原。类抗原。分布分布于各种有核细胞表面，以及血于
8、各种有核细胞表面，以及血小板和网织红细胞。小板和网织红细胞。HLA I HLA I 类分子的分布类分子的分布重链重链： 轻链：轻链： 2 2 微球蛋白（微球蛋白（ 2m2m） 1 1和和 2 2：I I类分子的多态区，构成类分子的多态区，构成 抗原肽结合部位。抗原肽结合部位。 3 3：结合结合CD8。 链：稳定链：稳定I I类分子分子的结构。类分子分子的结构。HLA I HLA I 类分子的结构类分子的结构HLAHLA类分子：类分子：HLA-DRHLA-DR、DQDQ、DPDP，也，也称称类抗原。类抗原。分布：抗原提呈细胞表面及激活的分布：抗原提呈细胞表面及激活的T T细胞。细胞。 HLA I
9、I HLA II 类分子的分布类分子的分布 由长短类似的由长短类似的 链与链与 链组成。链组成。 1 1和和 1 1：类分子的多态区，构类分子的多态区，构 成抗肽结合部。成抗肽结合部。 2 2：结合结合CD4。HLA II HLA II 类分子的结构类分子的结构HLA IHLA I类分子类分子HLA IIHLA II类分子类分子HLA I HLA I 分子的锚定残基分子的锚定残基HLA IIHLA II分子的锚定残基分子的锚定残基CD8Tc cell Tumor cellClass I MHCHLA IHLA I、IIII类分子功能类分子功能HLA IHLA I类分子类分子HLA IIHLA
10、II类分子类分子诱导同种移植排诱导同种移植排斥反应斥反应诱导同种移植排斥诱导同种移植排斥反应反应传递内源性抗原传递内源性抗原给给CD8+TCD8+T细胞细胞传递外源性抗原给传递外源性抗原给CD4+TCD4+T细胞细胞 免疫调节免疫调节v内源性抗原：细胞内产生的抗内源性抗原：细胞内产生的抗 原，包括病毒蛋白，肿瘤原，包括病毒蛋白，肿瘤 抗原等。抗原等。v外源性抗原：从细胞外摄入的抗原。外源性抗原：从细胞外摄入的抗原。包括异体蛋白。包括异体蛋白。LMPLMP（低相对分子量多肽，或巨大多（低相对分子量多肽，或巨大多功能蛋白酶体）和功能蛋白酶体）和 TAPTAP（转运蛋白）（转运蛋白）参与参与HLA-
11、IHLA-I类分子对内源性抗原的提类分子对内源性抗原的提呈。呈。抗原呈递的基本种类和过程抗原呈递的基本种类和过程LMPTAPVirus五五. HLA. HLA分型分型意义意义: : 器官移植器官移植, ,反复输血反复输血材料材料: : 外周血淋巴细胞外周血淋巴细胞方法方法: : 血清学、细胞学、基因水平血清学、细胞学、基因水平血清学分型血清学分型: : 检测检测HLA-A,B,C,DR,DQ HLA-A,B,C,DR,DQ 补体依赖细胞毒试验补体依赖细胞毒试验待测淋巴细胞待测淋巴细胞+ +已知型已知型HLAHLA抗血清抗血清+ +补体补体 台芬兰染细胞台芬兰染细胞细胞学分型细胞学分型: : 检
12、测检测 DPDP混合淋巴细胞培养法混合淋巴细胞培养法 mixed lymphocyte mixed lymphocyte culture(reaction), MLC, (MLR)culture(reaction), MLC, (MLR)单向法单向法: : 供者细胞供者细胞 + +受者淋巴细胞受者淋巴细胞(x(x射线照射射线照射, ,丝丝裂霉素裂霉素) )双向法双向法: : 供者淋巴细胞供者淋巴细胞+ +受者淋巴细胞受者淋巴细胞 淋巴细胞转化率淋巴细胞转化率(%)(%)六六.HLA.HLA在医学上的意义在医学上的意义v器官移植器官移植v免疫应答免疫应答: : 抗原提呈和抗原提呈和MHCMHC的
13、限制的限制性性, , 决定免疫应答的能力，参与免决定免疫应答的能力，参与免疫细胞分化疫细胞分化. .v与疾病的相关性与疾病的相关性v与肿瘤的关系与肿瘤的关系v法医学上的应用：亲子鉴定法医学上的应用：亲子鉴定抗原提呈：抗原提呈：MHCMHC的限制性的限制性: :T T细胞在识别抗原时细胞在识别抗原时, , 必须同必须同 时识别自身时识别自身MHCMHC分子。分子。决定免疫应答能力：决定免疫应答能力：免疫应答基因免疫应答基因(Ir(Ir): ): 决决定免疫应答能力的基因定免疫应答能力的基因. .小鼠位于小鼠位于I I 基因区基因区, ,人类的也被认为位于人类的也被认为位于HLA-IIHLA-II
14、类基因区。类基因区。参与参与T T细胞分化细胞分化HLAHLA与免疫应答与免疫应答HLAHLA与疾病的相关性与疾病的相关性B27 B27 阳性检出率在人类强直性脊柱炎阳性检出率在人类强直性脊柱炎90%,90%,而健康者为而健康者为3%.3%.HLAHLA与疾病易感相关的主要位点：与疾病易感相关的主要位点：DR3DR3，DR4DR4，B27B27 系统性红斑狼疮，重症肌无力系统性红斑狼疮，重症肌无力 DR3DR3 类风湿，胰岛素依赖糖尿病类风湿，胰岛素依赖糖尿病 DR4DR4HLAHLA与肿瘤的关系与肿瘤的关系某些肿瘤细胞某些肿瘤细胞HLA IHLA I类分子表达下降或缺乏，类分子表达下降或缺乏，不能诱导不能诱导CTLCTL细胞有效地杀伤肿瘤细胞，导细胞有效地杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤逃逸。致肿瘤逃逸。临床上采用临床上采用IFNIFN 诱导肿瘤细胞表达诱导肿瘤细胞表达HLA IHLA I类分子，增强类分子，增强CTLCTL杀伤能力。杀伤能力。小小 结结MHC, HLA MHC, HLA 的概念的概念HLA HLA 多态性的遗传学基础多态性的遗传学基础HLA IHLA I类分子和类分子和IIII类分子的分类分子的分布结构及功能布结构及功能HLA HLA 在医学上的意义在医学上的意义总结MHC发现的历史讲解很有必要。
