1、第一讲第一讲第九章第九章 基团保护在药物基团保护在药物 合成技术中的应用合成技术中的应用制药工程教研室制药工程教研室 杜会茹杜会茹河北化工医药职业技术学院河北化工医药职业技术学院工作任务工作任务w完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的完成醇、酚羟基成醚、成酯、缩醛、缩酮的保护方法及脱保护。保护方法及脱保护。学习目标学习目标w1 1了解基团保护的含义、基团保护方法及其了解基团保护的含义、基团保护方法及其 应用、理想保护基的要求。应用、理想保护基的要求。w2 2掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保掌握醇、酚羟基的保护方法，了解各类保 护法特点、脱保护方法及其应用。护法特点、脱保护方法及其应用。基团
2、保护反应基团保护反应w当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团当一个化合物有多个官能团时，假如想在官能团A A处进行处进行转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团转换反应，而不希望影响到分子中其他官能团B B、C C等时，等时，常先使官能团常先使官能团B B、C C等与某些试剂反应，生成其相应的衍生等与某些试剂反应，生成其相应的衍生物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应物，待达到目的之后再恢复为原来的官能团的反应 。基团保护的重要性基团保护的重要性w近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保近年来由于合成复杂的天然有机物的需要，促进了对基团保护的研究和发展，而许多新型、选择性
3、高的保护基的出现和护的研究和发展，而许多新型、选择性高的保护基的出现和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和应用，又反过来推动和提高了许多更加复杂的天然有机物和药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核药物的合成水平和速度。两者互相影响，形成了在多肽、核酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展酸、大环抗生素、甾体和生物碱等全合成工作的迅猛发展 。理想保护基的要求理想保护基的要求 w引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒；w保护基不带有或不引入手性中心；保护基不带有或不引入手性中心；w保护基在整个反应过程中是稳定的；保护基在整个反
4、应过程中是稳定的；w保护基的引入及脱去，收率是定量的；保护基的引入及脱去，收率是定量的；w脱保护后，保护基部分与产物容易分离。脱保护后，保护基部分与产物容易分离。 主要内容主要内容w醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护 w氨基的保护氨基的保护w羧酸的羧酸的O OH H键及硫醇的键及硫醇的S SH H键的保护键的保护w醛酮羰基的保护醛酮羰基的保护第一节第一节 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护 方法：方法：w成醚成醚w成酯成酯w成缩醛、缩酮成缩醛、缩酮一、一、 形成醚类衍生物形成醚类衍生物方法：方法： 1. 1. 甲醚甲醚 2. 2. 叔丁基醚叔丁基醚 3. 3. 苄醚苄醚 4. 4. 烯丙醚烯丙醚
5、5. 5. 三甲基硅烷醚三甲基硅烷醚 1. 1. 甲醚保护基甲醚保护基w甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或甲基化方法：采用硫酸二甲酯及浓氢氧化钠溶液或碘甲烷与氧化银中进行，采用碘甲烷与氧化银中进行，采用DMFDMF或或DMSODMSO作溶剂可作溶剂可加速反应。加速反应。 w优点：对酸、碱和氧化剂均稳定优点：对酸、碱和氧化剂均稳定 w缺点：不易脱去缺点：不易脱去1. 1. 甲醚保护基甲醚保护基脱去甲醚的方法脱去甲醚的方法w各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸各种酸的酸解（如硫酸在室温下，浓盐酸封管加热、氢溴酸/ /乙酸回流、氢碘酸回流、盐酸吡啶盐熔融）乙酸回流、氢碘酸回
6、流、盐酸吡啶盐熔融）w氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈）氧化剂的氧化（如硝酸；铬酸酐；硫酸铈）wLewisLewis酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）酸（如氧化铝、三溴化铝、三氯化硼、三溴化硼等）w强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在强亲核试剂（如碘化镁、碘化甲基镁、碘化锂在2,4,62,4,6三三甲基吡啶中回流、氨基钠甲基吡啶中回流、氨基钠/ /六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、六氢吡啶、乙硫醇钠、丙硫醇钠、对甲苯硫酚钠等）对甲苯硫酚钠等）应用举例应用举例w常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可常用三卤化硼为脱甲基试剂。反应条件温和，可于室温下进行。三氯化硼可选择性的对
7、羰基邻位于室温下进行。三氯化硼可选择性的对羰基邻位的甲氧基脱除保护。的甲氧基脱除保护。OMeCOOMeCOOMeMeOBCl3OHCOOMeCOOMeMeO2. 2. 叔丁基醚保护基叔丁基醚保护基w保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸保护方法：将待保护的醇溶于二氯甲烷或成悬浮物，在酸催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率催化下，加入过量异丁烯在室温下反应，即可得到高收率的相应叔丁基醚。的相应叔丁基醚。 常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼常用的催化剂有浓硫酸或三氟化硼磷酸络合物。磷酸络合物。 w脱保护方法：无水三氟乙酸（脱保护方法：无水三氟乙酸（1 116h16h，0 02
8、020）及溴化氢）及溴化氢/ /冰乙酸（冰乙酸（30min30min，r.tr.t. .）。）。 w用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基用于多肽合成中含羟基氨基酸和甾类化合物合成时醇羟基的保护的保护 ROH + Me2C=CH2ROCMe33. 3. 苄醚保护基苄醚保护基w用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基 w苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢苄醚常常是结晶性固体，对碱、某些亲核试剂及氧化剂、氢化铝锂等是稳定的。化铝锂等是稳定的。 w脱除方法：氢解脱除方法：氢解 10%Pd-C10%Pd-C是最常用的催化剂，另外，是最常用的催化剂，另外
9、，Raney-NiRaney-Ni，Rh-AlRh-Al2 2O O3 3也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环也是常用的氢解催化剂。或环己烯、环己二烯、甲酸、甲酸铵等。己二烯、甲酸、甲酸铵等。 应用举例应用举例w抗肿瘤药阿糖胞苷的合成抗肿瘤药阿糖胞苷的合成 ：用苄基保护阿拉伯糖：用苄基保护阿拉伯糖的羟基的羟基 4.4.烯丙醚保护基烯丙醚保护基 w在中等酸性及碱性条件下稳定在中等酸性及碱性条件下稳定w脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂脱保护方法：强碱；缓和的条件下过渡金属试剂 Rh(1)Rh(1)、Ir(1)Ir(1)、Pd(0)Pd(0)w用于寡糖的合成用于寡糖的合成 5.5.三甲基硅烷
10、醚保护基三甲基硅烷醚保护基w方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及方法：在有机碱（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷以及在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。在酸性催化剂存在下加入六甲基三硅烷胺。引入及脱去的条件均非常缓和引入及脱去的条件均非常缓和 广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低广泛应用于保护糖、甾体及其它醇的羟基，同时可降低它们的极性。它们的极性。 5.5.三甲基硅烷醚保护基三甲基硅烷醚保护基w脱除方法：在稀醇溶液中加热回流脱除方法：在稀醇溶液中加热回流 w例如：前列腺素的合成例如：前列腺素的合成 举例：缩氨酸的合成举例：缩氨酸的合成wL -L -丝氨酸用丝氨酸
11、用HMDS/TMSClHMDS/TMSCl 处理转化为三甲基衍生物，处理转化为三甲基衍生物，随后与光气反应环化得中间体。随后与光气反应环化得中间体。三甲基硅烷醚脱保护基三甲基硅烷醚脱保护基w举例：前列腺素的合成举例：前列腺素的合成二、形成羧酸酯衍生物二、形成羧酸酯衍生物方法：方法：w甲酸酯甲酸酯w乙酸酯乙酸酯 w苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物 1.1.甲酸酯保护基甲酸酯保护基w特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在特点是易于形成，并可以在乙酰基及其他酰基存在下选择性地脱除。下选择性地脱除。 w保护方法保护方法: :可以用可以用90%90%甲酸；甲酸；70%70%甲酸中含少量的过甲酸
12、中含少量的过氯酸；甲酸氯酸；甲酸/ /乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐乙酐的吡啶溶液；甲乙酸酐/ /吡啶以及吡啶以及DMFDMF和苯甲酰氯的加成物等和苯甲酰氯的加成物等 。w脱甲酰基方法：用碳酸氢钾脱甲酰基方法：用碳酸氢钾/ /稀甲醇或其他缓和碱稀甲醇或其他缓和碱性试剂如非常稀的氨性试剂如非常稀的氨/ /甲醇。甲醇。 应用举例应用举例2.2.乙酸酯保护基乙酸酯保护基w方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。方法：用乙酐、乙酰氯、乙酸乙酯、乙酸五氟苯酯等试剂进行酰化。w在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、在应用乙酐或酰氯时，可用吡啶、DMAPDMAP、TMEDATMEDA以及三氟化硼的乙醚
13、复以及三氟化硼的乙醚复合物来催化。合物来催化。w乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可乙酸乙酯若以三氧化二铝或二氧化硅为载体，以硫酸氢钠为催化剂，可对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。对伯醇羟基进行选择性酰化，而对分子中的仲醇、酚羟基没有影响。 2.2.乙酸酯保护基乙酸酯保护基w脱酯基的方法：用脱酯基的方法：用50%50%氨氨- -甲醇溶液进行氨解，但是结构中的甲醇溶液进行氨解，但是结构中的苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠苯甲酰基也要脱除，在用氢氧化钠- -吡啶的条件下酰氨基比吡啶的条件下酰氨基比较稳定。利用试剂较稳定。利用试剂BuBu3 3SnO
14、MeSnOMe在二氯乙烷中或三氟化硼在二氯乙烷中或三氟化硼- -乙醚乙醚在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰在湿乙腈中可选择性地脱除葡萄糖差向异构体羟基上的乙酰基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用基，若苯甲酰基和乙酰基共存则采用DBUDBU或甲氧基镁可选择或甲氧基镁可选择性地脱除乙酰基。性地脱除乙酰基。 3 3苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物w应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护应用：碳水化合物及核苷醇羟基的保护w苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、苯甲酸酯衍生物主要包括对苯基苯甲酸酯、2,4,6-2,4,6-三甲基苯三甲基苯甲酸酯，甲酸酯，O-O-二溴甲基苯甲酸酯、二溴甲基苯
15、甲酸酯、O O- -碘代苯甲酸酯等。碘代苯甲酸酯等。w以以BuBu2 2O O2 2及及PhPh3 3P P为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性为试剂则位阻大的羟基发生酰化，且光学活性醇发生构型反转。醇发生构型反转。 3 3苯甲酸酯及其衍生物苯甲酸酯及其衍生物w脱除方法：一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如脱除方法：一般在甲醇中加入碱性催化剂即可（如NaOHNaOH、Et3NEt3N、KOHKOH等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。等），或利用格氏试剂在硅醚存在下选择性脱除。将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物，它不仅具有保护羟基将甲醇转化成对苯基苯甲酸酯衍生物，它不仅具有保护羟基的作用
16、，而且这个酯多呈结晶状而易于分离，且用碳酸钾的作用，而且这个酯多呈结晶状而易于分离，且用碳酸钾- -甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中甲醇可进行选择性分解，因此在一些复杂化合物的合成中（如前列腺素）得到应用。（如前列腺素）得到应用。 三、缩醛和缩酮衍生物三、缩醛和缩酮衍生物方法：方法：w1 1环缩醛（酮）衍生物环缩醛（酮）衍生物w2 2环状碳酸酯衍生物环状碳酸酯衍生物1 1环缩醛（酮）衍生物环缩醛（酮）衍生物w保护甾类、甘油酯和糖类（包括核苷）分子中的保护甾类、甘油酯和糖类（包括核苷）分子中的1,2-1,2-或或1,3-1,3-二羟基二羟基 。w最常用的是异亚丙基缩酮及苯亚甲基
17、缩醛，其次是次甲基及最常用的是异亚丙基缩酮及苯亚甲基缩醛，其次是次甲基及亚乙基基缩醛。亚乙基基缩醛。 w方法：将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行方法：将二醇与相应的羰基化合物在酸性催化剂存在下进行反应。可以不用溶剂，也可以在反应。可以不用溶剂，也可以在DMFDMF、二氧六环、乙醚、苯、二氧六环、乙醚、苯等溶剂中进行。等溶剂中进行。 1 1环缩醛（酮）衍生物环缩醛（酮）衍生物w环缩醛（酮）在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。环缩醛（酮）在绝大多数中性或碱性介质中是稳定的。w例如，它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响；例如，它们在一般烃化及酰化反应的碱性条件下不受影响；对铬酐对
18、铬酐/ /吡啶、过碘酸、四乙酸铅、氧化银、碱性高锰酸钾吡啶、过碘酸、四乙酸铅、氧化银、碱性高锰酸钾的氧化呈稳定性；对硼氢化钠、氢化铝锂、钠汞齐的还原的氧化呈稳定性；对硼氢化钠、氢化铝锂、钠汞齐的还原（苯亚甲基基缩醛除外）和催化氢化也是稳定的。（苯亚甲基基缩醛除外）和催化氢化也是稳定的。w脱保护的方法：酸性水解脱保护的方法：酸性水解 （1 1）亚乙基缩醛）亚乙基缩醛 w广泛应用于糖化学中广泛应用于糖化学中 w一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的一般亚乙基保护基在中性及碱性条件下是稳定的w脱除时可用酸性水解脱除时可用酸性水解（2 2）苯亚甲基缩醛）苯亚甲基缩醛 w广泛用于糖及甘油酯化学广泛用
19、于糖及甘油酯化学 w可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯可用二醇与苯甲醛在酸性催化剂（如氯化氢、硫酸、对甲苯磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲磺酸或无水氯化锌）存在下生成；也可将二醇与苯甲醛二甲缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。缩醛在酸催化下进行缩醛交换来制备。 （3 3）异亚丙基缩酮）异亚丙基缩酮 w在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用在甾体、糖（包括核苷）及甘油酯化学中得到广泛应用 w举例：从山梨醇合成维生素举例：从山梨醇合成维生素C C。w为了保护为了保护C C6 6位伯醇基不被氧化，就必须在硫酸存在下先用丙位伯醇基不被氧化，就必须在硫酸存在
20、下先用丙酮处理酮处理L L山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生山梨糖，形成双丙酮衍生物；氧化后还必须水解生成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得成二异丙叉衍生物（不稳定，难以分离出），再经转化而得维维C C。 应用：维生素维生素C C的生产的生产应用应用：维生素维生素C C中间体的制备中间体的制备w工艺过程工艺过程w配料比：配料比：L山梨糖山梨糖:丙酮丙酮:发烟硫酸发烟硫酸:氢氧化钠氢氧化钠l:9:0.4:0.6（质量比）（质量比）w将丙酮、发烟硫酸在将丙酮、发烟硫酸在5以下压至溶糖罐内，加入山梨糖，在以下压至溶糖罐内，加入山梨糖，在1520下溶糖下溶糖6h后再降温至后再
21、降温至8，保持，保持67h得酮化液。然后在温度不超过得酮化液。然后在温度不超过25时把酮化液加入时把酮化液加入1822%氢氧化钠溶液中，中和至氢氧化钠溶液中，中和至pH8.08.5。下。下层硫酸钠用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层清液常压蒸馏至层硫酸钠用丙酮洗涤，回收单丙酮糖；上层清液常压蒸馏至100后，后，减压蒸馏至约减压蒸馏至约90为终点，再用苯提取蒸馏后剩余溶液，然后减压蒸馏为终点，再用苯提取蒸馏后剩余溶液，然后减压蒸馏苯液得双丙酮糖，白色结晶（苯液得双丙酮糖，白色结晶（m.p.7778）。收率）。收率88%。维生素维生素C C中间体的生产流程中间体的生产流程山梨糖山梨糖羟基保护羟基保护降温
22、降温中和中和分层分层蒸馏蒸馏减压蒸馏减压蒸馏产品产品20%NaOH丙酮丙酮上层上层减压蒸馏减压蒸馏发烟硫酸发烟硫酸应用应用：维生素维生素C C的生产的生产 反应条件及影响因素反应条件及影响因素w缩酮化反应过程中除双酮糖外，还有单酮糖等多种副产物生成。这此副缩酮化反应过程中除双酮糖外，还有单酮糖等多种副产物生成。这此副反应与温度、水份、反应时间、硫酸用量等有关。温度高，水份多，时反应与温度、水份、反应时间、硫酸用量等有关。温度高，水份多，时间过长，硫酸过多则副反应增多，双酮糖收率降低。间过长，硫酸过多则副反应增多，双酮糖收率降低。w酮化反应温度必须低于酮化反应温度必须低于2020，这有利于双丙酮
23、糖的生成，保证收率。若，这有利于双丙酮糖的生成，保证收率。若高于高于2020，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。，将有利于单丙酮糖的生成，使收率降低。 注意事项注意事项w双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，因此中和时，必须保持碱双丙酮糖液在酸性中不稳定，碱性中较稳定，因此中和时，必须保持碱性和低温条件。性和低温条件。2 2环状碳酸酯衍生物环状碳酸酯衍生物w广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学广泛用于糖化学，其次是核苷及甘油酯化学w环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定环状碳酸酯保护基对酸性试剂比较稳定 应用：从应用：从-D-D-呋喃葡萄糖甲苷呋喃葡萄糖甲苷5,6-5,6-碳酸酯（碳酸酯（D
24、 D）合成）合成D-D-赤藓糖（赤藓糖（E E） 第二讲第二讲学习目标学习目标w1. 1. 掌握氨基的保护方法，了解各类保护方法的特掌握氨基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护方法及其应用。点、脱保护方法及其应用。w2. 2. 掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护方掌握醛、酮羰基的保护方法，了解各类保护方法的特点、脱保护的方法及其应用。法的特点、脱保护的方法及其应用。第二节第二节 氨基的保护氨基的保护方法：方法：w形成形成N NC C键保护键保护 w质子化及螯合作用质子化及螯合作用 w形成形成N NS S健保护健保护 一、形成一、形成N NC C键保护键保护w1 1酰基衍生物酰基衍生物
25、w2 2氨基甲酸酯类衍生物氨基甲酸酯类衍生物w3 3烃基衍生物烃基衍生物1 1酰基衍生物酰基衍生物w（1 1）单酰化）单酰化 可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基可用甲酰基、乙酰基及取代乙酰基 保护氨基保护氨基 w甲酰化方法：胺与甲酰化方法：胺与98%98%甲酸共热。在有些情况下采甲酸共热。在有些情况下采用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。用恒沸蒸馏法除去生成的水更好。 w或者乙酰氯与甲酸钠或或者乙酰氯与甲酸钠或98%98%甲酸与乙酸酐作用生成甲酸与乙酸酐作用生成甲乙酸酐甲乙酸酐 （1 1）单酰化）单酰化（1 1）单酰化）单酰化w脱除方法：碱性水解；酸性醇解脱除方法：碱性水解；酸性醇解 （1 1）单酰化）
26、单酰化w乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备乙酰化方法：用酰氯或酸酐通过酰化来制备 ；或在；或在DCCDCC存在存在下用酸直接酰化。下用酸直接酰化。w从丙二酸酯开始制备从丙二酸酯开始制备 氨基酸的方法中，经过亚硝化，还氨基酸的方法中，经过亚硝化，还原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不原乙酰化，生成的乙酰氨基丙二酸酯再烃化，水解，即得不同的氨基酸。同的氨基酸。 （1 1）单酰化）单酰化w乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进乙酰保护基脱除方法：用稀氢氧化钠或氢氧化钡在室温下进行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解。三氯或三氟乙行，也可以用氨水或碱性离子交换树脂水解
27、。三氯或三氟乙酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。酰基还可用硼氢化钠还原从多肽上脱除。 （2 2）邻苯二甲酰基及其他二酰基）邻苯二甲酰基及其他二酰基 w方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在方法：将胺与邻苯二甲酸酐的混合物在150150200200加热制备加热制备 ，所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。所生产的邻苯二甲酰基条件稳定。w脱保护方法：肼解法、脱保护方法：肼解法、NaBHNaBH4 4 i i PrOHPrOH H H2 2O O及及MeNHMeNH2 2 EtOHEtOH等分解法等分解法 2 2氨基甲酸酯类衍生物氨基甲酸酯类衍生物（1 1）苄氧羰酰基）苄氧羰酰基 w保护方法：由胺与特定的氯代
28、或叠氮甲酸酯作用制备保护方法：由胺与特定的氯代或叠氮甲酸酯作用制备 w脱除方法：用脱除方法：用PdPd为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为为催化剂的催化氢化反应或以环己烯等为供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅供氢体的催化氢化转移反应等方法，也可采用卤代三甲硅烷来分解烷来分解 。（2 2）叔丁氧羰酰基）叔丁氧羰酰基 w广泛应用于多肽合成中保护氨基广泛应用于多肽合成中保护氨基 w方法：用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可方法：用氨基酸与氯代甲酸叔丁酯等酰化剂反应可生成氨基甲酸叔丁酯生成氨基甲酸叔丁酯 w脱除方法：酸性水解脱除方法：酸性水解3 3烃基衍生物烃基衍生物（1 1）苄基）
29、苄基 w保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物保护方法：胺与氯化苄碱存在下制备胺的单及双苄基衍生物 w脱除方法：催化氢化氢解脱除方法：催化氢化氢解 （2 2）三苯甲基）三苯甲基 w保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备保护方法：胺与溴（氯）代三苯甲烷在碱存在下制备w脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解脱除方法：催化氢化氢解；温和条件下酸水解 应用应用 ：青霉素：青霉素V V钾的生产钾的生产 二、质子化及螯合作用二、质子化及螯合作用w质子化作用：适用于保护氨基以防止氧化质子化作用：适用于保护氨基以防止氧化 w举例：氯霉素的合成举例：氯霉素的合成O2NCOCH2NH22O
30、2NNNO2O2NNNNO2NO2O2NCOCH2Br C6H12N4HO2NCOCH2NH2HCl二、质子化及螯合作用二、质子化及螯合作用w螯合作用：形成稳定的过渡金属络合物螯合作用：形成稳定的过渡金属络合物 第三节羧酸的第三节羧酸的O OH H键及硫醇的键及硫醇的S SH H键的保护键的保护方法：方法：w一、羧酸衍生物一、羧酸衍生物w二、硫醇衍生物二、硫醇衍生物一、羧酸衍生物一、羧酸衍生物方法：方法：w取代乙酯取代乙酯w叔丁酯叔丁酯w苄基、取代苄基及二苯甲基酯苄基、取代苄基及二苯甲基酯 w其他酯其他酯 1. 1. 取代乙酯取代乙酯w保护方法：羧酸与醇直接酯化法保护方法：羧酸与醇直接酯化法
31、w脱除方法：碱性消除脱除方法：碱性消除2. 2. 叔丁酯叔丁酯w保护方法：由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下保护方法：由酰氯与叔丁醇在碱（如吡啶）存在下 或羧酸与异丁烯在硫酸催化或羧酸与异丁烯在硫酸催化 w脱除方法：酸性水解脱除方法：酸性水解w举例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保举例：在多肽和青霉素的合成，就采用了叔丁基保 护羧酸的方法护羧酸的方法 3 3苄基、取代苄基及二苯甲基酯苄基、取代苄基及二苯甲基酯w保护方法：由羧酸与醇在芳香磺酸的催化下直接酯保护方法：由羧酸与醇在芳香磺酸的催化下直接酯化；或由酸酐与醇作用以及卤代烷与羧酸盐反应等化；或由酸酐与醇作用以及卤代烷与羧酸盐反应等方法
32、制备方法制备 w脱除方法：氢解脱除方法：氢解 4 4其他酯其他酯w应用：多肽合成应用：多肽合成 w脱除方法：碱性水解；光解脱除方法：碱性水解；光解应用：应用：6-6-氨基青霉烷酸的制备氨基青霉烷酸的制备应用：头孢菌素制备应用：头孢菌素制备w对各种头孢菌素的半合成过程中对各种头孢菌素的半合成过程中, ,以以7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸(7-(7-ACA )ACA )为起始物对其为起始物对其3-3-位进行改造以合成各种有用的头孢位进行改造以合成各种有用的头孢中间体时中间体时, ,为避免为避免7-ACA 7-ACA 分子间的反应分子间的反应, ,需对分子中的羧基需对分子中的羧基或氨基加以保护或氨
33、基加以保护, ,以以HMDS HMDS 为试剂为试剂,TMSI,TMSI为催化剂为催化剂, , 在在CHCH2 2ClCl2 2 中回流中回流7 710 h10 h即可完成即可完成. .二、硫醇衍生物二、硫醇衍生物w1. 1. 硫醚：常见的有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚：常见的有苄基、取代苄基、三苯甲基及叔丁基硫醚硫醚 w保护方法：硫醇与醇、烯、卤代物在酸或碱催化下反应保护方法：硫醇与醇、烯、卤代物在酸或碱催化下反应 1. 1. 硫醚硫醚w脱除方法：重金属法和金属离子法脱除方法：重金属法和金属离子法 2. 2. 半硫缩醛、硫缩醛及其半硫缩醛、硫缩醛及其有关衍生物有关衍生物w保护方法：半
34、胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在保护方法：半胱氨酸或其他硫醇的半硫缩醛或硫缩醛可在酸或碱催化下制备酸或碱催化下制备 w脱除方法：用汞及银离子脱除方法：用汞及银离子 第四节第四节 醛酮羰基的保护醛酮羰基的保护方法：方法：w缩醛和缩酮衍生物缩醛和缩酮衍生物w半硫和硫代缩醛（酮）半硫和硫代缩醛（酮）w烯醇和烯胺衍生物烯醇和烯胺衍生物一、缩醛和缩酮衍生物一、缩醛和缩酮衍生物w1. 1. 二甲基和二乙基衍生物二甲基和二乙基衍生物w保护方法：醇在酸性离子交换树脂存在下；原甲酸酯或四保护方法：醇在酸性离子交换树脂存在下；原甲酸酯或四甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮如甲氧基硅烷在酸催化下；低沸点的缩酮
35、如2,2-2,2-二甲氧基丙二甲氧基丙烷用酸催化烷用酸催化一、缩醛和缩酮衍生物一、缩醛和缩酮衍生物w脱除方法：稀酸水解脱除方法：稀酸水解 w举例：口服避孕药举例：口服避孕药18-18-甲基三烯炔诺酮的合成甲基三烯炔诺酮的合成 一、缩醛和缩酮衍生物一、缩醛和缩酮衍生物2. 2. 环缩醛和环缩酮环缩醛和环缩酮w1,3-1,3-二氧戊环是醛酮最常用的保护基二氧戊环是醛酮最常用的保护基 应用：口服避孕药应用：口服避孕药18-18-甲基三烯甲基三烯炔诺酮的制备炔诺酮的制备 w脱除方法：酸性水解脱除方法：酸性水解二、半硫和硫代缩醛（酮）二、半硫和硫代缩醛（酮）1.1.半硫缩酮半硫缩酮w保护方法：由保护方法：由2-2-巯基乙醇与酮在酸催化下生成巯基乙醇与酮在酸催化下生成 w脱除方法：无机酸在醇或二氧六环中裂解或催化脱除方法：无机酸在醇或二氧六环中裂解或催化氢解氢解 二、半硫和硫代缩醛（酮）二、半硫和硫代缩醛（酮）2 2硫缩醛和硫缩酮硫缩醛和硫缩酮w保护方法：羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或保护方法：羰基化合物与硫醇或二硫醇在酸（氯化氢）或LewisLewis酸（酸（BF3/HOAcBF3/HOAc；ZnCl2/dioxZnCl2/diox）催化下制得）催化下制得 w脱除方法：不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸脱除方法：不同溶剂中用汞盐、或在丙酮中用氯化汞与碳酸镉处理镉处理
