1、新版GMP中药制剂检查条款2014年05月03日一、概述n 中药制剂处方组成复杂，影响因素较多，含有多种有效成分，能确定的有效成分种类偏小，所以中药制剂生产过程控制相对化学药品过程控制更为复杂。n第一条 本附录适用于中药材前处理、中药提取和中药制剂的生产、质量控制、贮存、发放和运输。n第二条 民族药参照本附录执行。n 我国是个多民族国家，各民族在与疾病抗争、维系民族生存繁衍的过程中，以各自的生活环境、自然资源、民族文化、宗教信仰等为根基，创立了具有本民族特色的医药体系。我们少数民族使用的、以本民族传统医药理论和实践为指导的药物，称为民族药。包括藏药、蒙药、傣药、壮药等。二、检查要点n （一）原
2、则n 第三条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应当对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制。在中药材前处理以及中药提取、贮存和运输过程中，应当采取措施控制微生物污染，防止变质。n 中药材、中药饮片的质量是中药制剂质量的物质基础；中药饮片的炮制、中药提取工艺关系到中药制剂的有效性，应重点关注；n 指标性成分不代表有效成分，所以不能以是否符合产品质量标准作为判定药品质量的标准，应关注中药材、中药饮片质量及中药制剂生产过程控制。第四条 中药材来源应当相对稳定。注射剂生产所用中药材的产地应当与注册申报资料中的产地一致，并尽可能采用规范化
3、生产的中药材。药材或饮片来源应符合法规要求，如中药饮片应采购自具有相应炮制范围的中药饮片生产企业或中药饮片经营企业，实施文号管理的中药饮片如冰片、人工牛黄、青黛等的管理与化学原料药相当；中药材来源应保持相对稳定。药材药用部位应与药材标准相一致。中药注射剂药材来源是否与注册申报资料中所述药材来源一致，应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植（GAP）的药材。是否根据质量控制的需要，建立可控性强的注射剂用药材的质量标准，完善质量控制项目，如指纹图谱、浸出物检查等，体现药材的特点以及与制剂质量控制的相
4、关性，保证药材的质量稳定。n （二）机构与人员n n 第五条 企业的质量管理部门应当有专人负责中药材和中药饮片的质量管理。n 质量管理部门是否设立专人负责中药材和中药饮片的质量管理工作；明确其职责，实际工作能力达到要求。n 第六条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员应当至少具备以下条件：n （一）具有中药学、生药学或相关专业大专以上学历，并至少有三年从事中药生产、质量管理的实际工作经验；或具有专职从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际工作经验；n （二）具备鉴别中药材和中药饮片真伪优劣的能力；n （三）具备中药材和中药饮片质量控制的实际能力；n （四）根据所生产品种的需要，熟悉相关毒性
5、中药材和中药饮片的管理与处理要求。n 专职管理人员是否独立于生产部门，并接受过中药学、中药鉴别、中药分析、中药炮制等相关中药专业知识培训。n 专职管理人员是否具备中药质量管理的实际能力。如熟悉中药材、中药饮片相关法规，具备企业生产品种所需中药材、中药饮片真伪优劣鉴别能力，熟悉药材、饮片取样操作，具备药材、饮片的相关知识。n 第七条 专职负责中药材和中药饮片质量管理的人员主要从事以下工作：n （一）中药材和中药饮片的取样；n （二）中药材和中药饮片的鉴别、质量评价与放行；n （三）负责中药材、中药饮片（包括毒性中药材和中药饮片）专业知识的培训； n （四）中药材和中药饮片标本的收集、制作和管理。
6、n 是否按照药典规定制订药材、中药饮片的取样操作规程并遵照执行。n 验收入库前是否按照药材或中药饮片质量标准进行外观性状鉴别。n 中药材和中药饮片质量检验后是否由专职人员负责产品放行。n 是否履行对相关技术人员进行中药专业知识培训的职责。n 是否收集企业生产产品所需药材、饮片的标本，包括正品和伪品等。n （三）厂房设施n 第八条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作易产生粉尘的，应当采取有效措施，以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。n 是否采取有效措施控制前处理过程粉尘扩散；排风设施是否经过适当后排放。n 是否采取有效措施对筛
7、选前后药材进行区分。n 检查捕尘设备是否经过必要的清洁，避免交叉污染。n 第九条 中药材前处理的厂房内应当设拣选工作台，工作台表面应当平整、易清洁，不产生脱落物。n 拣选工作台面积是否与生产规模相适应；应避免不同品种、批号药材同时进行拣选。n 第十条 中药提取、浓缩等厂房应当与其生产工艺要求相适应，有良好的排风、水蒸汽控制及防止污染和交叉污染等设施。n 涉及有机溶媒提取的，提取、浓缩厂房设计及内部照明设施是否符合防爆要求。n 提取、浓缩厂房是否设置有效的排风、水蒸气控制措施，避免操作间墙面发生霉变污染产品。n 第十一条 中药提取、浓缩、收膏工序宜采用密闭系统进行操作，并在线进行清洁，以防止污染
8、和交叉污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应。n 采用密闭系统操作的，应有验证数据证明收膏及储存过程可能有效避免外界环境对浸膏的污染；n 密闭系统的呼吸器是否经过完整性检测；是否对密闭系统进行密闭性验证，是否对密闭系统进行清洁验证，并依照验证结果制定清洁规程，并遵照执行。n 第十二条 中药提取后的废渣如需暂存、处理时，应当有专用区域。n 药品生产企业工业垃圾是否与生活垃圾分开存放；应注意对工业垃圾区别对待，如对于药渣可采用焚烧方式处理，对于敏感性强的工业垃圾应降解后监督销毁；对于各类菌毒种应灭活后监督销毁。n 第
9、十三条 浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等操作，其洁净度级别应当与其制剂配制操作区的洁净度级别一致。中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，上述操作的厂房应当能够密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应当参照洁净区管理。n 直接入药中药饮片的粉碎、过筛、混合操作区域的厂房是否密闭，并有效防止昆虫进入该区域；n 浸膏的粉碎、过筛、混合与直接入药中药饮片粉碎、过筛、混合共用操作间或生产设备时，企业是否在中药饮片进入洁净区前进行灭菌，如未进行灭菌的，如何控制与浸膏粉间的交叉污染。n 第十四条 中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在D级洁净区内完成。n 第十五条 非创伤面外用中药制剂及其它
10、特殊的中药制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。n 第十六条 中药标本室应当与生产区分开。n 中药标本室是否与生产区分开，标本室的设置应便于验收及检验人员对中药材、中药饮片外观性状的检查。n （四）物料n 第十七条 对每次接收的中药材均应当按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等进行分类，分别编制批号并管理。n 是否建立药材分批的规程文件。n 是否对中药材按批取样、检验，按批入库储存，批生产记录中是否体现中药材批次，并具有追溯性。n 第十八条 接收中药材、中药饮片和中药提取物时，应当核对外包装上的标识内容。中药材外包装上至少应当标明品名、规格、
11、产地、采收（加工）时间、调出单位、质量合格标志；中药饮片外包装上至少应当标明品名、规格、产地、产品批号、生产日期、生产企业名称、质量合格标志；中药提取物外包装上至少应当标明品名、规格、批号、生产日期、贮存条件、生产企业名称、质量合格标志。n 是否建立中药材、中药饮片、中药提取物验收入库管理规程；是否规定逐批核对标签内容。n 购买实施批准文号管理的中药饮片、中药提取物标签是否具有批准文号、有效期等信息。n 第十九条 中药饮片应当贮存在单独设置的库房中；贮存鲜活中药材应当有适当的设施（如冷藏设施）。n 药材主要成分为脂肪、树脂、蛋白质、淀粉、多糖等应注意防蛀；如人参、桃仁、刺猬皮等。n 药材主要成
12、分为脂肪油、多糖、内酯、生物碱、挥发油应注意通风；如菊科药材当归、川芎、穿心莲等；n 药材主要成分为挥发油、树脂、黄酮、蛋白质应注意阴凉，如松香、乳香、枸杞子、冰片等。n 药材主要成分为无机盐、挥发油应注意密闭，如石膏、薄荷脑等。n 中药材、中药饮片的贮存条件是否干燥、防蛀、通风、防潮、防霉、防泛油、防压、避光、防热。n 第二十条 毒性和易串味的中药材和中药饮片应当分别设置专库（柜）存放。n 是否对28种毒性药材专库（柜）、双人保管；28种毒性药材：蟾蜍、生胆星、生半夏、生马钱子、生草乌、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黄等。n 易串味中药材或中药饮片是否设置专库（柜）存放；易串味中药材是指气味
13、较大，并极易附着在别的物质上的一类易挥发的药物如冰片、樟脑、麝香等。n 第二十一条 仓库内应当配备适当的设施，并采取有效措施，保证中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂按照法定标准的规定贮存，符合其温、湿度或照度的特殊要求，并进行监控。n 检查企业是否依据中药材标准中规定的储存条件存放中药材，是否对库房温湿度进行日光监测并记录。n 温湿度监测仪器摆放位置要具有代表性。n 温湿度监控仪器是否进行定期检定、校准。n 第二十二条 贮存的中药材和中药饮片应当定期养护管理，仓库应当保持空气流通，应当配备相应的设施或采取安全有效的养护方法，防止昆虫、鸟类或啮齿类动物等进入，防止任何动物随中药材和中药饮片
14、带入仓储区而造成污染和交叉污染。n 企业是否根据药材特性建立中药材、中药饮片日常养护规程，并规定执行。n 是否具有养护场地或设施：如库房应通风、防潮湿，避免露天晾晒药材。n 是否设置防虫、防鼠等设施，如灭蚊蝇灯、挡鼠板、电猫等，避免动物随中药材和中药饮片进入仓储区或生产区。n 第二十三条 在运输过程中，应当采取有效可靠的措施，防止中药材和中药饮片、中药提取物以及中药制剂发生变质。n 中药前处理及提取为委托生产的，委托合同中应明确中药材、中药饮片、中药提取物、中药原粉等在运输过程中采取防雨雪措施以及对运输温度等的相关要求，并遵照执行。n 是否采取有效措施避免中药材、中药饮片、制剂在运输过程中遭到
15、雨淋或暴晒；采购协议或验收管理规程中是否涵盖。n(五)文件管理n第二十四条 应当制定控制产品质量的生产工艺规程和其它标准文件：n（一）制定中药材和中药饮片养护制度，并分类制定养护操作规程；n（二）制定每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混合、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及期限；n（三）根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素，制定每种中药提取物的收率限度范围；n（四）制定每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中间产品、中药制剂的质量标准和检验方法。n是否按产品建立工艺规程，规程中包含处方组成
16、、批量、生产工艺及各工序关键工艺控制点、质量控制点、各工序收率、物料平衡等内容。n检验工艺规程是否与产品注册批准工艺一致；工艺发生变更时是否按照变更程序进行相关研究及注册申报工作；是否存在未经批准私自变更工艺的情况。n对照工艺堆积查验证批、正常生产批批记录中关键质量参数与规程中工艺控制参数是否一致。n如为委托生产的，委托方是否在浸膏或浸膏粉质量标准中明确收率及某一成分含量。n是否对生产过程中的中间体进行稳定性考察确定其包装形式、储存条件及时间。n是否建立物料、中间产品、成品内控标准，并进行检验。n 第二十五条 应当对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产、卫生和质量管理情况进行记录，
17、并符合下列要求：n （一）当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应当记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量。n （二）中药提取各生产工序的操作至少应当有以下记录：n 1.中药材和中药饮片名称、批号、投料量及监督投料记录；n 2.提取工艺的设备编号、相关溶剂、浸泡时间、升温时间、提取时间、提取温度、提取次数、溶剂回收等记录；n 3.浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录；n 4.精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录；n 5.其它工序的生产操作记录；n 6.中药材和中药饮片废渣处理的记录。n 前处理及提取生产过程是否与注册批准工艺相一致，生产记录是
18、否能真实的反映前处理及提取过程工艺控制参数及质量控制参数；是否能体现对毒性、珍贵药材监控投料，记录是否具有追溯性包括生产设备、物料、人员等；设备包括设备编号、使用时间、结束时间，清洁方法、消毒或灭菌时间、再次使用时间规定、物料名称、批号、生产企业、领用量、称量量、剩余量，各工序操作人，关键操作工序的复核人，QA监控人员、取样人员等。n 是否建立重复使用溶剂的工艺及控制标准，并对回收过程予以记录。n 是否建立中药材、中药饮片废渣处理记录。n （六）生产管理n 第二十六条 中药材应当按照规定进行拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其它炮制加工。未经处理的中药材不得直接用于提取加工。n 检查企业是否按照现
19、行中国药典规定以饮片投料生产。n 是否按照规程要求完成对中药材的拣选、整理、剪切、洗涤、浸润或其他炮制操作。n 拣选过程是否选择正确的药用部位投料使用。n 浸润过程是否做到药透水尽。n 是否有验证数据证明中药材洗涤、浸润过程对药材成分损失在控制范围内。n 第二十七条 中药注射剂所需的原药材应当由企业采购并自行加工处理。n 第二十八条 鲜用中药材采收后应当在规定的期限内投料，可存放的鲜用中药材应当采取适当的措施贮存，贮存的条件和期限应当有规定并经验证，不得对产品质量和预定用途有不利影响。n 企业是否对处方中需要鲜用中药材的贮存条件和期限进行考察，并建立相应规程予以规定。n 第二十九条 在生产过程
20、中应当采取以下措施防止微生物污染：n （一）处理后的中药材不得直接接触地面，不得露天干燥；n （二）应当使用流动的工艺用水洗涤拣选后的中药材，用过的水不得用于洗涤其它药材，不同的中药材不得同时在同一容器中洗涤。n 是否具有足够的容器具存放处理后的药材、饮片；是否建立容器具清洁规程。n 是否建立药材洗涤规程，是否规定不同中药材不得同时在同一容器中洗涤，是否明确洗涤用水，洗涤时间，洗涤后药材的存放条件、存放时间，避免滋生微生物。n 第三十条 毒性中药材和中药饮片的操作应当有防止污染和交叉污染的措施。n 第三十一条 中药材洗涤、浸润、提取用水的质量标准不得低于饮用水标准，无菌制剂的提取用水应当采用纯
21、化水。n 第三十二条 中药提取用溶剂需回收使用的，应当制定回收操作规程。回收后溶剂的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。n 是否建立提取溶剂回收操作堆积及质量标准（不得低于原标准），对回收溶剂进行质量控制；通过验证确定回收使用次数，包括新鲜溶剂与回收溶剂混合使用情况；提取毒性饮片的溶剂原则上不允许使用在其他品种提取中，不允许用于容器、设备的消毒。n 是否对溶剂及回收溶剂实施批号管理，回收溶剂的使用是否具有追溯性。n （七）质量管理n 第三十三条 中药材和中药饮片的质量应当符合国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范，并在现有技术条件下，根据对中药
22、制剂质量的影响程度，在相关的质量标准中增加必要的质量控制项目。n 中药材应符合现行中国药典或地方药材标准。n 中药饮片炮制应符合现行中国药典、地方中药炮制规范、地方中药材标准。n 第三十四条 中药材和中药饮片的质量控制项目应当至少包括：n （一）鉴别；n （二）中药材和中药饮片中所含有关成分的定性或定量指标；n （三）已粉碎生药的粒度检查；n （四）直接入药的中药粉末入药前的微生物限度检查；n （五）外购的中药饮片可增加相应原药材的检验项目； n （六）国家药品标准及省（自治区、直辖市）中药材标准和中药炮制规范中包含的其它检验项目。n 是否制定中药材、中药饮片质量控制标准。n 是否对直接入药的
23、药粉控制微生物限度。n 用于提取的生药粗粉是否控制粉碎粒度。n 第三十五条 中药提取、精制过程中使用有机溶剂的，如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时，应当在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。n 第三十六条 应当对回收溶剂制定与其预定用途相适应的质量标准。n 企业是否根据提取所使用溶剂的类别，残留量对健康的影响程度，确定是否需要在中药提取和中药制剂质量标准中增加溶剂残留限度检测项目。n 残留溶剂检测方法是否经过验证。n 企业是否针对回收溶剂建立质量标准；质量标准不得低于溶剂法定标准。n 第三十七条 应当建立生产所用中药材和中药饮片的标本，如原植（动、矿）物、中药材使用部位、经批准
24、的替代品、伪品等标本。n 企业收集标本是否涵盖所有生产品种涉及的中药材和中药饮片；是否包含一定数量的伪品；中药材、中药饮片验收入库操作规程中是否要求对照标本对药材、饮片性状进行核对。n 是否建立标本管理规程。n 第三十八条 对使用的每种中药材和中药饮片应当根据其特性和贮存条件，规定贮存期限和复验期。n 药品的有效期：是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。n 药品的复验期：原辅料、包装材料贮存一定时间后，为确保其仍适用于预定用途，有企业确定的需要重新检验的日期。n 有效期、复验期通常通过稳定性考察数据确定；复验期主要从原料药的过程中引入，对于普通药ICHQ7a规定建立复验期，不强
25、调有效期，但是对于生化制品或部分抗生素类产品，由于其通常不稳定，应使用有效期。超出有效期不能再使用。因为我国原料药均设有有效期，所以对于开封易发生变化或暂无有效期的物料应设立复验期，如中药材、中药饮片。n 是否拟定药材、饮片有效期，并在相应存储条件下进行考察；n 是否易挥发物料在效期内建立复验期。n 第三十九条 应当根据中药材、中药饮片、中药提取物、中间产品的特性和包装方式以及稳定性考察结果，确定其贮存条件和贮存期限。n 是否按现行中国药典要求条件贮存。n 是否依据长期考察结果确定贮存条件、贮存期限。n 第四十条 每批中药材或中药饮片应当留样，留样量至少能满足鉴别的需要，留样时间应当有规定；用
26、于中药注射剂的中药材或中药饮片的留样，应当保存至使用该批中药材或中药饮片生产的最后一批制剂产品放行后一年。n 留样环境是否满足要求。n 留样是否满足鉴别需要；是否建立留样观察管理规程及留样记录。n 是否对留样时限做出规定，其他产品使用的药材可参照中药注射剂执行。n 第四十一条 中药材和中药饮片贮存期间各种养护操作应当有记录。n 中药材、中药饮片养护技术包括干燥养护技术常用的干燥方法如摊晾法、高温烘燥法、石灰干燥法、翻垛通风法、密封吸湿法等；一些贵重的中药可采用冷藏法；化学药剂养护法，采用的化学药剂应对人体无害、效力高、价格低廉的方法如：氨水薰蒸法、醋酸钠喷洒法等，对抗养护技术，如泽泻、山药与丹
27、皮同贮防虫保色，藏红花防冬虫夏草生虫等。n 是否建立中药材和中药饮片养护操作规程及养护记录。n 是否制定养护计划并遵照执行。n 现场是否发现中药材、中药饮片养护不到位的情况，如药材发生虫蛀、药材发霉等情况。n （八）委托生产n n 第四十二条 中药材前处理和中药提取的委托生产应当至少符合以下要求： n （一）委托生产使用的中药材和中药饮片来源和质量应当由委托方负责；n （二）委托方应当制定委托生产产品质量交接的检验标准。每批产品应当经检验合格后，方可接收；n （三）委托生产的产品放行时，应当查阅中药材和中药饮片检测报告书，确认中药材和中药饮片的质量。n 委托方是否建立委托生产使用中药材、中药饮
28、片取样、检验等规程。n 委托方是否建立委托生产产品质量标准，并依据标准逐批检验接收。n 产品放行审核，是否包含中药材、中药饮片检测报告、委托生产批生产记录等内容。n 第四十三条 中药提取的委托生产还应当注意以下事项，并在委托生产合同中确认： n （一）所使用中药饮片的质量标准。n （二）中药提取物的质量标准，该标准应当至少包括提取物的含量测定或指纹图谱以及允许波动范围。n （三）中药提取物的收率范围。n （四）中药提取物的包装容器、贮存条件、贮存期限。n （五）中药提取物的运输条件：n 1.中药提取物运输包装容器的材质、规格；n 2.防止运输中质量改变的措施。n （六）中药提取物交接的确认事项：n 1.每批提取物的交接记录；n 2.受托人应当向委托人提供每批中药提取物的生产记录。n （七）中药提取物的收率范围、包装容器、贮存条件、贮存期限、运输条件以及运输包装容器的材质、规格应当进行确认或验证。n 中间产品包装形式、贮存条件是否由稳定性考察结果确定。n 委托方、受托方是否签订委托生产合同，内容是否全面，是否各自履行其责任，保证委托生产产品的质量。n 第四十四条 n 下列术语含义是：n 原药材：指未经前处理加工或未经炮制的中药材。谢谢大家！
