1、1药品生产管理系统药品生产管理系统主讲人：李宏业北京宏汇莱科技有限公司总经理欧美及新版GMP认证高级咨询师天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师 2022-6-2李宏业GMP咨询2内容1.GMP的法规要求2.生产管理系统的总体要求3.生产工艺规程的编制4.生产批次的划分5.批生产记录6.防止生产过程中的污染和交叉污染7.生产操作8.包装操作2022-6-2李宏业GMP咨询3内容9. 工艺用水的质量10. 无菌药品的生产管理11. 原料药的生产管理12. 原料药及中间体的批混合13. 生产过程控制14. 返工和重加工15. 母液/溶剂的回收16. 生产
2、过程的检查17. 工艺验证18. 现场检查中容易发现的问题2022-6-2李宏业GMP咨询41. GMP的法规要求 GMP生产管理系统的目的： 药品生产是产品的实现过程，为贯彻药品设计的安全、有效和质量可控，必须严格执行药品注册批准的要求和质量标准。 为药品质量的持续稳定，并最大限度减少生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。2022-6-2李宏业GMP咨询1. GMP的法规要求 对药品生产全过程控制，能够实现药品制造过程的有效和适宜的确认、执行和控制。 在药品执行和监控过程中应制定关键的控制参数和可接受的控制范围，实现生产条件受控和状态可重现。52022-6-2李宏业GMP咨询1. G
3、MP的法规要求 2010版GMP中生产管理共33条，从第184条到216条。 将生产工艺规程、标准操作规程、批记录填写和记录保存的条款调整到第八章文件管理第一节和第三节相关内容中。 单独增加了相应附录的生产管理内容，如无菌产品，原料药，生物制品，血液制品，中药等产品的生产管理要求。62022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 所有药品的生产和包装均应当按照批准的所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。符合
4、药品生产许可和注册批准的要求。72022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 应当建立划分产品生产批次的操作规程，应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。品质量和特性的均一性。82022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 应当建立编制药品批号和确定生产日期的应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的于
5、产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。生产日期。92022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。 不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。102022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 在生产的每一阶段，应当保护产品和物料在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。免受微生物和其他污染。 增加
6、对生产过程中控制微生物污染或其它增加对生产过程中控制微生物污染或其它污染的原则，强调控制污染的理念。污染的原则，强调控制污染的理念。 控制生产中污染的手段可有环境控制、采控制生产中污染的手段可有环境控制、采用密闭设备生产、规范人员操作等。用密闭设备生产、规范人员操作等。112022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。散。122022-6-2李宏业GMP咨询2.
7、 生产管理系统的总体要求 生产期间使用的所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。132022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。142022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。 每次生产结束后应当进行清
8、场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。152022-6-2李宏业GMP咨询2. 生产管理系统的总体要求 应当尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。 生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。162022-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制 每种药品的每个生产批量均应当有经企业每种药品的每个生产批量均应当有经企业批准的工艺规程，不同药品规格的每种包批准的工艺规程，不同药品规格的每种包装形式均应当有各自的包装操作要求。工装形式均应当有各自的包装操作要求。工艺规程的制定应
9、当以注册批准的工艺为依艺规程的制定应当以注册批准的工艺为依据。据。 工艺规程不得任意更改。如需更改，应当工艺规程不得任意更改。如需更改，应当按照相关的操作规程修订、审核、批准。按照相关的操作规程修订、审核、批准。172022-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制 制剂的工艺规程的内容至少应当包括：制剂的工艺规程的内容至少应当包括： （一）生产处方：（一）生产处方：1.产品名称和产品代码；产品名称和产品代码； 2.产品剂型、规格和批量；产品剂型、规格和批量；3.所用原辅料清单（包括生产过程中使用，所用原辅料清单（包括生产过程中使用，但不在成品中出现的物料），阐明每一物料但不在成品中出现
10、的物料），阐明每一物料的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量的指定名称、代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应当说明计算方法。需要折算时，还应当说明计算方法。182022-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制 （二）生产操作要求：（二）生产操作要求： 1.对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁对生产场所和所用设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；2.关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的关键设备的准备（如清洗、组装、校准、灭菌等）所采用的方法或相应操作规程编号
11、；方法或相应操作规程编号；3.详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、详细的生产步骤和工艺参数说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；加入物料的顺序、混合时间、温度等）；4.所有中间控制方法及标准；所有中间控制方法及标准；5.预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量预期的最终产量限度，必要时，还应当说明中间产品的产量限度，以及物料平衡的计算方法和限度；限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6.待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7.需要说明的注意事项。需要说明的注意事项。19202
12、2-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制（三）包装操作要求：（三）包装操作要求：1.以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装以最终包装容器中产品的数量、重量或体积表示的包装形式；形式；2.所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、所需全部包装材料的完整清单，包括包装材料的名称、数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的数量、规格、类型以及与质量标准有关的每一包装材料的代码；代码；3.印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效印刷包装材料的实样或复制品，并标明产品批号、有效期打印位置；期打印位置；4.需要说明的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，需要说明
13、的注意事项，包括对生产区和设备进行的检查，在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；在包装操作开始前，确认包装生产线的清场已经完成等；5.包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设包装操作步骤的说明，包括重要的辅助性操作和所用设备的注意事项、包装材料使用前的核对；备的注意事项、包装材料使用前的核对；6.中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；中间控制的详细操作，包括取样方法及标准；7.待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。待包装产品、印刷包装材料的物料平衡计算方法和限度。202022-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制原料药的生产工艺规程应当包括： （一）
14、所生产的中间产品或原料药名称。（二）标有名称和代码的原料和中间产品的完整清单。（三）准确陈述每种原料或中间产品的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不固定，应当注明每种批量或产率的计算方法。如有正当理由，可制定投料量合理变动的范围。（四）生产地点、主要设备（型号及材质等）。212022-6-2李宏业GMP咨询3. 生产工艺规程的编制（五）生产操作的详细说明，包括：1.操作顺序；2.所用工艺参数的范围；3.取样方法说明，所用原料、中间产品及成品的质量标准；4.完成单个步骤或整个工艺过程的时限（如适用）；5.按生产阶段或时限计算的预期收率范围；6.必要时，需遵循的特殊预防措施、注意事项或有关参
15、照内容；7.可保证中间产品或原料药适用性的贮存要求，包括标签、包装材料和特殊贮存条件以及期限。222022-6-2李宏业GMP咨询4. 生产批次的划分批的定义：批的定义：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。为完成某些生产操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并操作步骤，可能有必要将一批产品分成若干亚批，最终合并成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具成为一个均一的批。在连续生产情况下，批必须与生产中具有预期均一特性的确定数
16、量的产品相对应，批量可以是固定有预期均一特性的确定数量的产品相对应，批量可以是固定数量或固定时间段内生产的产品量。数量或固定时间段内生产的产品量。例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前例如：口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批；口服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生服或外用的液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。产的均质产品为一批。 232022-6-2李宏业GMP咨询4. 生产批次的划分 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则： （一）大（
17、小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯； （二）粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均 质产品为一批； （三）冻干产品以同一批配制的药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批； （四）眼用制剂、软膏剂、乳剂和混悬剂等以同一配制罐最终一次配制所生产的均质产品为一批。242022-6-2李宏业GMP咨询4. 生产批次的划分原料药生产批次的划分原则：（一）连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批。（二）间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所
18、得的在规定限度内的均质产品为一批。252022-6-2李宏业GMP咨询4. 生产批次的划分批号的定义：批号的定义：用于识别一个特定批的具有唯一性的数用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。字和（或）字母的组合。批号需要具有可追溯性。批号需要具有可追溯性。262022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录批记录的定义：批记录的定义：用于记述每批药品生产、质量检验和放用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。品质量有关的历史信息。 包括批生产记录，批包装记录，批检验记录包括批生产记录，批包装记录
19、，批检验记录和批放行审核记录。和批放行审核记录。272022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批生产记录 每批产品均应当有相应的批生产记录，可每批产品均应当有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产历史以及与质量有关追溯该批产品的生产历史以及与质量有关的情况。的情况。 批生产记录应当依据现行批准的工艺规程批生产记录应当依据现行批准的工艺规程的相关内容制定。记录的设计应当避免填的相关内容制定。记录的设计应当避免填写差错。批生产记录的每一页应当标注产写差错。批生产记录的每一页应当标注产品的名称、规格和批号。品的名称、规格和批号。282022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批生产记录 原版空
20、白的批生产记录应当经生产管理负责原版空白的批生产记录应当经生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录的复制和发放均应当按照操作规程进记录的复制和发放均应当按照操作规程进行控制并有记录，每批产品的生产只能发行控制并有记录，每批产品的生产只能发放一份原版空白批生产记录的复制件。放一份原版空白批生产记录的复制件。 在生产过程中，进行每项操作时应当及时记在生产过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由生产操作人员确录，操作结束后，应当由生产操作人员确认并签注姓名和日期。认并签注姓名和日期。292022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批生产
21、记录批生产记录的内容应当包括：批生产记录的内容应当包括：（一）产品名称、规格、批号；（一）产品名称、规格、批号；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（二）生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；（三）每一生产工序的负责人签名；（三）每一生产工序的负责人签名；（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有（四）生产步骤操作人员的签名；必要时，还应当有操作（如称量）复核人员的签名；操作（如称量）复核人员的签名；（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括（五）每一原辅料的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；（六）相
22、关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，（六）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所用主要生产设备的编号；以及所用主要生产设备的编号；302022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批生产记录 （七）中间控制结果的记录以及操作人员（七）中间控制结果的记录以及操作人员的签名；的签名；（八）不同生产工序所得产量及必要时的（八）不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；物料平衡计算；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。或调查报告，并经签字批准。312022-
23、6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批包装记录 每批产品或每批中部分产品的包装，都应当每批产品或每批中部分产品的包装，都应当有批包装记录，以便追溯该批产品包装操有批包装记录，以便追溯该批产品包装操作以及与质量有关的情况。作以及与质量有关的情况。 批包装记录应当依据工艺规程中与包装相批包装记录应当依据工艺规程中与包装相关的内容制定。记录的设计应当注意避免关的内容制定。记录的设计应当注意避免填写差错。批包装记录的每一页均应当标填写差错。批包装记录的每一页均应当标注所包装产品的名称、规格、包装形式和注所包装产品的名称、规格、包装形式和批号。批号。322022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批包
24、装记录 批包装记录应当有待包装产品的批号、数量批包装记录应当有待包装产品的批号、数量以及成品的批号和计划数量。原版空白的以及成品的批号和计划数量。原版空白的批包装记录的审核、批准、复制和发放的批包装记录的审核、批准、复制和发放的要求与原版空白的批生产记录相同。要求与原版空白的批生产记录相同。 在包装过程中，进行每项操作时应当及时记在包装过程中，进行每项操作时应当及时记录，操作结束后，应当由包装操作人员确录，操作结束后，应当由包装操作人员确认并签注姓名和日期。认并签注姓名和日期。332022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批包装记录批包装记录的内容包括：批包装记录的内容包括：（一）产品名称
25、、规格、包装形式、批号、（一）产品名称、规格、包装形式、批号、生产日期和有效期；生产日期和有效期；（二）包装操作日期和时间；（二）包装操作日期和时间；（三）包装操作负责人签名；（三）包装操作负责人签名；（四）包装工序的操作人员签名；（四）包装工序的操作人员签名；（五）每一包装材料的名称、批号和实际使（五）每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；用的数量；（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包（六）根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；括中间控制结果；342022-6-2李宏业GMP咨询5. 批记录-批包装记录 （七）包装操作的详细情况，包括所用设备（七）包装操作的详细情况，包括所用
26、设备及包装生产线的编号；及包装生产线的编号；（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批（八）所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录号、有效期及其他打印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；品；（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括（九）对特殊问题或异常事件的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准；告，并经签字批准；（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名（十）所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或
27、退库的数量、称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。实际产量以及物料平衡检查。352022-6-2李宏业GMP咨询365. 批记录 日期 时间，必要时 主要设备的身份（名称或编号） 对于使用的每种物料的特殊信息 重量或数量重量或数量 批号或标识号批号或标识号每一完成的重大步骤的记录应包括每一完成的重大步骤的记录应包括注意：对于连续生产的产品，也应该有批注意：对于连续生产的产品，也应该有批号、可追溯生产日期和时间的可识别的系号、可追溯生产日期和时间的可识别的系统。统。2022-6-2李宏业GMP咨询375. 批记录 关键工艺参数的实际结果 取样 人员的签字 在操作中
28、每一关键步骤的执行在操作中每一关键步骤的执行 对关键步骤的直接监督或检查对关键步骤的直接监督或检查每一完成的重大步骤的记录应包括每一完成的重大步骤的记录应包括2022-6-2李宏业GMP咨询385. 批记录 任何偏差记录 过程或实验检测结果 实际收率 包装和帖签的描述 标签样张每一完成的重大步骤的记录应包括每一完成的重大步骤的记录应包括2022-6-2李宏业GMP咨询395. 批记录 调查 (如果必要) 关键偏差应被调查关键偏差应被调查 调查应扩展到可能关联的其它批调查应扩展到可能关联的其它批 放行检测的结果每一完成的重大步骤的记录应包括每一完成的重大步骤的记录应包括2022-6-2李宏业GM
29、P咨询405. 批记录 最终的生产部门和质量部门的审核放行。最终的生产部门和质量部门的审核放行。 批生产记录的归档和保存批生产记录的归档和保存2022-6-2李宏业GMP咨询2022-6-2416.防止生产过程中的污染和交叉污染生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；品；（二）采用阶段性生产方式；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；净度级别不同的区域应当有压
30、差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；作人员应当穿戴该区域专用的防护服；李宏业GMP咨询2022-6-2426.防止生产过程中的污染和交叉污染（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；物料直接接触的设备表面的残留物进行检测
31、；（七）采用密闭系统生产；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制（十一）软膏剂、乳膏剂、凝
32、胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。条件。李宏业GMP咨询2022-6-2436.防止生产过程中的污染和交叉污染应当定期检查防止污染和交叉污染应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。的措施并评估其适用性和有效性。李宏业GMP咨询7. 生产操作 生产开始前应当进行检查，确保设备和工生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。及待用状态。检查结果应当
33、有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。用物料或中间产品正确且符合要求。442022-6-2李宏业GMP咨询7. 生产操作 应当进行中间控制和必要的环境监测，并应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。予以记录。 每批药品的每一生产阶段完成后必须由生每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日
34、期、检查项目及批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。录应当纳入批生产记录。452022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。 包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。462022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 有数条包装线同时进行包装时，应当采取有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混
35、隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。淆的措施。 待用分装容器在分装前应当保持清洁，避待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。472022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆或贴错标签等差错。 单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。482022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 使用切割式标签或在包装线以外单独打印使用切割式标签或在包
36、装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。标签，应当采取专门措施，防止混淆。 应当对电子读码机、标签计数器或其他类应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。检查应当有记录。492022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。 包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染
37、。502022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。 在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。512022-6-2李宏业GMP咨询8. 包装操作 包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。522022-6-2李宏业GMP咨询539. 工艺用水的质量Drug Products 制剂的生产不接受饮用水。 纯化水通常被用于非无菌制剂的
38、生产。APIs原料药的生产接受饮用水。 纯化水常常被用于后面的分离和纯化步骤。2022-6-2李宏业GMP咨询549. 工艺用水的质量 用于原料药生产中的水应该表明其适宜于它的使用目的。 除非其他的论证，否则工艺用水应至少达到世界卫生组织对于应用水的指导原则。2022-6-2李宏业GMP咨询559. 工艺用水的质量 如果有必要，应该建立严格的化学和/或微生物的质量标准。2022-6-2李宏业GMP咨询569. 工艺用水的质量用于生产无菌药物制剂所用的非无菌原料药的最终分离和纯化步骤的工艺用水应该监控： 总微生物数致病微生物内毒素2022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 生产的
39、每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。 应当根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性选择培养基。应当尽可能模拟常规的无菌生产工艺，包括所有对无菌结果有影响的关键操作，及生产中可能出现的各种干预和最差条件。572022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应当连续进行3次合格试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更后，应当重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。 培养基灌装容器的数量应当足以保证评价的
40、有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：582022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 （一）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在5000至10000支时： 1.有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。592022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 应当采取措施保证验证不能对生产造成
41、不良影响。 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。602022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度、细菌内毒素或热原检查项目。612022-6-2李
42、宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 洁净区内应当避免使用易脱落纤维的容器和物料；在无菌生产的过程中，不得使用此类容器和物料。 应当采取各种措施减少最终产品的微粒污染。 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应当避免被再次污染。 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。622022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的
43、监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。632022-6-2李宏业GMP咨询10. 无菌药品的生产管理 无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。642022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理生产操作：（一）原料应当在适宜的条件下称量，以免影响其适用性。称量的装置应当具有与使用目的相适应的精度。（二）如将物料分装后用于生产的，应当使用适当的分装容器。分装容器应当有标识并标明以下内容：1.物料的名称或代码；2.接收批号或流水号；3.分装容器中物料的重量或数量；4.必要
44、时，标明复验或重新评估日期。652022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理（三）关键的称量或分装操作应当有复核或有类似的控制手段。使用前，生产人员应当核实所用物料正确无误。（四）应当将生产过程中指定步骤的实际收率与预期收率比较。预期收率的范围应当根据以前的实验室、中试或生产的数据来确定。应当对关键工艺步骤收率的偏差进行调查，确定偏差对相关批次产品质量的影响或潜在影响。662022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理（五）应当遵循工艺规程中有关时限控制的规定。发生偏差时，应当作记录并进行评价。反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定的，则不适用时限控制。
45、（六）需进一步加工的中间产品应当在适宜的条件下存放，确保其适用性。672022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理生产的中间控制和取样：（一）应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。682022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理（二）有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。（三）应当制定操作规程，详细规定中间产
46、品和原料药的取样方法。（四）应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染692022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理病毒的去除或灭活：（一）应当按照经验证的操作规程进行病毒去除和灭活。（二）应当采取必要的措施，防止病毒去除和灭活操作后可能的病毒污染。敞口操作区应当与其它操作区分开，并设独立的空调净化系统。（三）同一设备通常不得用于不同产品或同一产品不同阶段的纯化操作。如果使用同一设备，应当采取适当的清洁和消毒措施，防止病毒通过设备或环境由前次纯化操作带入后续纯化操作。702022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理污染的控制：（
47、一）同一中间产品或原料药的残留物带入后续数个批次中的，应当严格控制。带入的残留物不得引入降解物或微生物污染，也不得对原料药的杂质分布产生不利影响。（二）生产操作应当能够防止中间产品或原料药被其它物料污染。（三）原料药精制后的操作，应当特别注意防止污染。712022-6-2李宏业GMP咨询11. 原料药的生产管理原料药或中间产品的包装：（一）容器应当能够保护中间产品和原料药，使其在运输和规定的贮存条件下不变质、不受污染。容器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而影响中间产品或原料药的质量。（二）应当对容器进行清洁，如中间产品或原料药的性质有要求时，还应当进行消毒，确保其适用性。（三）应当按照
48、操作规程对可以重复使用的容器进行清洁，并去除或涂毁容器上原有的标签。（四）应当对需外运的中间产品或原料药的容器采取适当的封装措施，便于发现封装状态的变化。722022-6-2李宏业GMP咨询12.原料药及中间体的批混合原料药或中间产品的混合：（一）本条中的混合指将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。（二）不得将不合格批次与其它合格批次混合。（三）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并符
49、合相应质量标准。732022-6-2李宏业GMP咨询12.原料药及中间体的批混合（四）混合操作可包括：1.将数个小批次混合以增加批量；2.将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。（五）混合过程应当加以控制并有完整记录，混合后的批次应当进行检验，确认其符合质量标准。（六）混合的批记录应当能够追溯到参与混合的每个单独批次。742022-6-2李宏业GMP咨询12.原料药及中间体的批混合（七）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。（八）混合可能对产品的稳定性产生不利
50、影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。（九）混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。752022-6-2李宏业GMP咨询7612.原料药及中间体的批混合混合的均一性进行混合的各物料的质量APIsDrug products2022-6-2李宏业GMP咨询7712.原料药及中间体的批混合 批混合的定义就是符合质量标准的同一种物质的混合过程，生产出质量均一的中间体或原料药2022-6-2李宏业GMP咨询7812.原料药及中间体的批混合 不包括：同一批次的、生产过程中不同的小的部分的混合来自几批用于进一步加工的不同部分的混合。 2022-6-2李宏业GMP咨询7912.原料
