1、1主要研究信息汇总表要求解读主要研究信息汇总表要求解读主讲人：主讲人： 张玉琥张玉琥讲习组成员：张讲习组成员：张 宁宁 张哲峰张哲峰 黄晓龙黄晓龙 马玉楠马玉楠药品审评中心药品审评中心 2011.062011.06 2u 前言前言u 基本填写要求基本填写要求u 总体结构总体结构u 具体内容具体内容u 总结及说明总结及说明3前前 言言背景介绍背景介绍 ICH CTD ：Module 2 Quality Overall Summary FDA ： QbR EMEA ：Expert Report WHO：Pharmaceutical Quality Information Form4前前 言言设计目
2、标设计目标 以简明、结构化的方式对原料药以简明、结构化的方式对原料药/ /制剂的制剂的 研究信息进行全面总结和说明研究信息进行全面总结和说明 规范药品注册和药品审评规范药品注册和药品审评 提高药品注册和审评的质量及效率提高药品注册和审评的质量及效率 5Dissolution, Assay/Potency, Content Uniformity, Appearance, Stability, etc.EnvironmentTempHumidityRaw MaterialsAPIPSShapeSurface AreaPurityLactosePSMoistureMorphologyCroscarm
3、ellose CellulosePSMoistureMorphologyMCCPSMoistureMorphologyMagnesium StearatePSMoistureMorphologySurface AreaCompressionMaterial Addition MethodDrop HeightDust CollectionPre- and Compression ForcesMachine SpeedVariability in Fill Weight & ForcesFeed Frame SettingsFeed Hopper SettingsCam SelectionToo
4、ling CoatingHopper and Press DesignsMeasurement Systems CapabilityMaterial TransferMethod of DischargeMethod ofTransportStorageContainerBlendingSurface FinishSpeedTimeOrder of AdditionDischarge RateBlender DesignFill VolumePeopleTrainingExperienceSOPSMan-MachineInterfaceErgonomicsAnalytical Methods
5、Accuracy RepeatabilityDetectionLimitQuantiation Limit Precision Range LinearityMoistureBased on TPQP6基本填写要求基本填写要求 信息的一致性信息的一致性 本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与本表中的信息基于申报资料抽提，各项内容和数据应与申报资料保持一致。申报资料保持一致。 信息的关键性信息的关键性 在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性在保证全面呈现信息的基础上，重点突出关键质量特性 信息的索引性信息的索引性 同申报资料及相关附件标明索引、保持对应同申报资料及相关附件标明
6、索引、保持对应 格式的固定性格式的固定性 本表的格式、目录及项目编号不能改变本表的格式、目录及项目编号不能改变7基本填写要求基本填写要求特别说明：特别说明： 主要研究信息汇总表主要研究信息汇总表 ICH CTD ：module 2 围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了部分项目的提交力度：化了填写要求，增加了部分项目的提交力度： - - 研发过程中的工艺变更历史研发过程中的工艺变更历史 - - 工艺研究数据汇总信息工艺研究数据汇总信息 - - 大生产的拟定批量大生产的拟定批量 - - .8总体结构总体结构物料控制/包装材料控制终
7、产品控制工艺参数环境控制过程检测生产过程控制中间体控制和检测原料药质量控制体系9总体结构总体结构10总体结构总体结构11总体结构总体结构12具体内容具体内容原料药原料药2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息基本信息2.3.S.1.1 2.3.S.1.1 药品名称药品名称 中文通用名中文通用名 英文通用名英文通用名 化学名化学名2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构 结构式结构式 分子式分子式 分子量分子量2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质132.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化性质 - - 性状性状( (如外观，颜色，物理状态如外观，颜色，物理
8、状态) ) - - 熔点或沸点熔点或沸点 - - 比旋度比旋度 - - 溶解性溶解性 - - 溶液溶液pHpH - - 分配系数分配系数 - - 解离常数解离常数 - - 将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物）或水合物） - - 粒度粒度 - - 生物学活性生物学活性142.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息2.3.S.2.1 2.3.S.2.1 生产商生产商2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制2.3.S.2.3 2.3.S.2.3 物料控制物料控制2.3.S.2.4 2.3.S.
9、2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 2.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发152.3.S.2.1 2.3.S.2.1 生产商生产商 - - 生产商的名称（全称）生产商的名称（全称） - - 生产商的地址生产商的地址 - - 生产场所的地址生产场所的地址 - - GMP声明声明162.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1 1）工艺流程图）工艺流程图 直接引入申报资料直接引入申报资料3.2.S.2.23.2.S.2.2项下的流程图项下的流程图（
10、2 2）工艺描述）工艺描述 按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还按反应路线简述各步反应的反应类型（氧化、还原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原、取代、缩合、烃化、酰化等），各步反应的原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制原料、试剂、溶剂和产物的名称，终产物的精制方法等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷方法等；特殊的反应条件（如高温、高压、深冷等）应说明。等）应说明。（3 3）生产设备：主要生产设备的型号和规格）生产设备：主要生产设备的型号和规格（4 4）大生产的拟定批量：）大生产的拟定批量：kgkg（g g）/ /批。批。 172.3.S.2.3 2.3.S.2.3 物料控
11、制物料控制 物料名称物料名称质量标准质量标准生产商生产商使用步骤使用步骤A A企业标准企业标准* * * * * * * *步骤步骤1 1B B企业标准企业标准* * * * * * * *步骤步骤1 1E E* * * * * * * *步骤步骤2 2G步骤步骤3 3182.3.S.2.4 2.3.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 关键步骤确定依据参见申报资料关键步骤确定依据参见申报资料3.2.S.2.43.2.S.2.4或或3.2.S.2.63.2.S.2.6（注明页码）。（注明页码）。 中间
12、体的质量控制中间体的质量控制19举例：举例：XxXx的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反应、结的合成中有三个关键步骤，分别为缩合反应、结晶步骤和干燥步骤，具体如下表所示：晶步骤和干燥步骤，具体如下表所示：关键步骤关键步骤关键工艺参数及控制范围关键工艺参数及控制范围对质量的影响对质量的影响缩合反应缩合反应严格控制叔丁醇钠加入的温严格控制叔丁醇钠加入的温度度2020影响收率影响收率结晶步骤结晶步骤加水时的温度加水时的温度 6060加水完成和晶种加入之间的加水完成和晶种加入之间的时间间隔时间间隔 0.5 0.5小时小时确保产生正确的确保产生正确的晶型晶型干燥步骤干燥步骤控制干燥的温度控制干燥的温度8
13、080影响产品纯度影响产品纯度20 合成中间体合成中间体A2A2的质量标准的质量标准 合成中间体合成中间体A3A3的质量标准的质量标准项目项目方法方法要求要求鉴定鉴定IRIR符合参照品符合参照品纯度纯度HPLCHPLC法法过氧化物过氧化物 不得超过不得超过1.01.0总杂质总杂质 不得超过不得超过2.02.0含量测定含量测定滴定滴定不得少于不得少于97.097.0项目项目方法方法要求要求外观外观目测目测棕色或赤褐色结晶状粉末棕色或赤褐色结晶状粉末鉴定鉴定IRIR符合参照品符合参照品水分水分干燥失重干燥失重不得过不得过0.5%0.5%含量测定含量测定滴定滴定不得少于不得少于97.097.021
14、2.3.S.2.5 2.3.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌原料药：无菌原料药： - - 工艺验证方案（编号：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 验证报告（编号：验证报告（编号：-，版本号：，版本号：-） 其他原料药：同上其他原料药：同上 或或 - - 工艺验证方案（编号：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 空白批生产记录（编号：空白批生产记录（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 验证承诺书验证承诺书详细信息参见申报资料3.2.S.2.5（注明页码）222.3.S.2.6 2.3.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发 简要说明工艺
15、路线的选择依据（例如参考文献或简要说明工艺路线的选择依据（例如参考文献或自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺自行设计），简要描述工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）。艺路线等的变化）。详细信息参见申报资料3.2.S.2.6（注明页码）23举例：举例： XX XX 的合成路线系根据反应原理自行设计，通的合成路线系根据反应原理自行设计，通过三步反应后结晶得到终产品。随着工艺放大过三步反应后结晶得到终产品。随着工艺放大研究，对工艺进行了优化，具体如下：研究，对工艺进行了优化，具体如下：工艺步骤工艺步骤小试工艺
16、小试工艺A A（批量（批量510g510g）中试工艺中试工艺B B（批量（批量4500g4500g）变化理由变化理由支持依据支持依据缩合反应缩合反应采用采用NaHNaH做为碱做为碱换用叔丁醇钠换用叔丁醇钠提高安全性提高安全性收率和纯度收率和纯度未改变未改变粗品清洗粗品清洗溶剂溶剂正丁醇正丁醇工业酒精工业酒精降低生产成降低生产成本本纯度未改变纯度未改变结晶溶剂结晶溶剂无水乙醇和水无水乙醇和水工业酒精和水工业酒精和水降低生产成降低生产成本本纯度未改变纯度未改变24工艺研究数据汇总表工艺研究数据汇总表批批号号工艺工艺试制日试制日期期批量批量收率收率试制目的试制目的/ /样品用途样品用途样品质量样品质
17、量含量含量杂质杂质性状性状等等252.3.S.3 2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和结构和理化性质理化性质2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质262.3.S.3 2.3.S.3 特性鉴定特性鉴定2.3.S.3.1 2.3.S.3.1 结构和理化性质结构和理化性质（1 1）结构确证）结构确证 说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品说明结构确证用样品的精制方法、纯度，对照品的来源及纯度。的来源及纯度。 列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、列出结构确证研究的主要方法（例如元素分析、IRIR、UVUV、NMRNMR、MSMS等）和结果。
18、等）和结果。详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）27（2 2）理化性质）理化性质 常规理化性质不再赘述常规理化性质不再赘述 对于可能影响到制剂性能的关键性质的测对于可能影响到制剂性能的关键性质的测定方法和结果进行描述。定方法和结果进行描述。 - - 多晶型的研究方法和结果多晶型的研究方法和结果 - - 溶剂化物溶剂化物/ /或水合物的研究方法和结果或水合物的研究方法和结果 - - 粒度检查方法和控制要求粒度检查方法和控制要求详细信息参见申报资料3.2.S.3.1（注明页码）282.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质杂质情况分析杂质情况分析详细信息参见申报资料3.2.S.
19、3.2（注明页码）杂质名称杂质结构杂质来源产品中的检出情况292.3.S.4 2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制2.3.S.4.1 2.3.S.4.1 质量标准质量标准2.3.S.4.2 2.3.S.4.2 分析方法分析方法2.3.S.4.3 2.3.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证2.3.S.4.4 2.3.S.4.4 批检验报告批检验报告2.3.S.4.5 2.3.S.4.5 质量标准制定依据质量标准制定依据302.3.S.4.1 2.3.S.4.1 质量标准质量标准 检查项目检查项目方法及编号方法及编号放行标准限度放行标准限度货架期标准限度货架期标准限度外观外观溶液的颜色与
20、溶液的颜色与澄清度澄清度溶液的溶液的pHpH鉴别鉴别有关物质有关物质残留溶剂残留溶剂水分水分含量含量31 2.3.S.4.2 2.3.S.4.2 分析方法分析方法 列明各色谱方法的具体条件列明各色谱方法的具体条件详细信息参见申报资料3.2.S.4.2（注明页码）项目分析方法含量测定HPLC法固定相：流动相：检测波长：流速：柱温：采集时间：系统适用性试验要求：有关物质残留溶剂322.3.S.4.3 2.3.S.4.3 分析方法的验证分析方法的验证 - - 按检查方法逐项提供按检查方法逐项提供 - - 以表格形式整理验证结果以表格形式整理验证结果详细信息参见申报资料3.2.S.4.3（注明页码）3
21、3项目项目验证结果及结论验证结果及结论专属性专属性（1)1)稀释液或流动相与主成份之间达到良好分离；（稀释液或流动相与主成份之间达到良好分离；（2 2）强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰强制破坏性（热、光照、氧化、酸、碱）试验下主峰峰纯度纯度98.0%98.0%，降解产物和主成分达到良好分离，降解产物和主成分达到良好分离线性和范围线性和范围在在0.03-32mg/ml0.03-32mg/ml范围内线性良好，范围内线性良好，r r2 2=0.9997=0.9997定量限定量限3ug/ml3ug/ml，符合检测需要，符合检测需要准确度准确度在在80%-120%80%-120%浓度范围
22、内，平均回收率为浓度范围内，平均回收率为98.7-101.3%98.7-101.3%，RSDRSD为为0.53-1.21%0.53-1.21%，符合，符合98%-102%98%-102%、RSD2%RSD10min10min 主药主药 30min 30min药液温度：药液温度：2-82-8药液含量药液含量: :方法及限度有关物质：有关物质：方法及限度药液微生物负荷药液微生物负荷过滤除菌过滤除菌过滤压力：过滤压力：过滤速度：过滤速度：过滤前后进行起泡过滤前后进行起泡点试验点试验无菌灌装无菌灌装定期进行灌装量测定期进行灌装量测定定冻干冻干溶液放置时间：从配液至冻溶液放置时间：从配液至冻干不超过干不
23、超过6 6小时小时初步干燥温度和时间初步干燥温度和时间杂质测定：杂质测定：方法及限度水分测定：水分测定：方法及限度702.3.P.3.5 2.3.P.3.5 工艺验证和评价工艺验证和评价 无菌制剂和采用特殊工艺的制剂：无菌制剂和采用特殊工艺的制剂： - - 工艺验证方案（编号：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 验证报告（编号：验证报告（编号：-，版本号：，版本号：-） 其他制剂：其他制剂：同上同上 或或 - - 工艺验证方案（编号：工艺验证方案（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 空白批生产记录（编号：空白批生产记录（编号：-，版本号：，版本号：-） - - 验证承
24、诺书验证承诺书详细信息参见申报资料3.2.P.3.5（注明页码）712.3.P.4 2.3.P.4 原辅料的控制原辅料的控制成分成分生产商生产商批准文号批准文号执行标准执行标准工艺过程中溶剂的使用与去除工艺过程中溶剂的使用与去除722.3.P.5 2.3.P.5 制剂的质量控制制剂的质量控制2.3.P.5.1 2.3.P.5.1 质量标准质量标准检查项目检查项目方法及编号方法及编号放行标准限度放行标准限度货架期标准限度货架期标准限度性状性状鉴别鉴别降解产物降解产物溶出度溶出度含量均匀度含量均匀度/ /装量差异装量差异残留溶剂残留溶剂水分水分粒度分布粒度分布其他其他含量含量732.3.P.5.2
25、 2.3.P.5.2 分析方法分析方法2.3.P.5.3 2.3.P.5.3 分析方法的验证分析方法的验证2.3.P.5.4 2.3.P.5.4 批检验报告批检验报告2.3.P.5.5 2.3.P.5.5 杂质分析杂质分析2.3.P.5.6 2.3.P.5.6 质量标准制定依据质量标准制定依据2.3.P.6 2.3.P.6 对照品对照品 742.3.P.5.5 2.3.P.5.5 杂质分析杂质分析杂质名称杂质结构杂质来源杂质控制限度是否定入质量标准752.3.P.7 2.3.P.7 稳定性稳定性2.3.P.7.1 2.3.P.7.1 稳定性总结稳定性总结2.3.P.7.2 2.3.P.7.2
26、上市后的稳定性承诺稳定性方案上市后的稳定性承诺稳定性方案2.3.P.7.3 2.3.P.7.3 稳定性数据稳定性数据762.3.P.7.1 2.3.P.7.1 稳定性总结稳定性总结（1 1）试验样品）试验样品批批 号号规格规格原料药来源原料药来源及批号及批号生产日期生产日期生产地点生产地点批量批量内包装材料内包装材料77（2 2）研究内容）研究内容 常规稳定性研究常规稳定性研究类型放置条件考察项目已完成的考察时间（计划考察时间）影响因素试验高温高湿光照其它加速试验中间条件试验长期试验其它试验78项目放置条件考察时间考察项目分析方法及其验证研究结果配伍稳定性多剂量包装产品开启后稳定性制剂与用药器
27、具的相容性试验其它试验 使用中产品稳定性研究使用中产品稳定性研究79（3 3）稳定性结论）稳定性结论 对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的包装、对各项稳定性考察结果进行总结，并提出拟定的包装、贮存条件和有效期。贮存条件和有效期。拟定内包材拟定内包材拟定贮藏条件拟定贮藏条件拟定有效期拟定有效期对说明书中相关内容的提示对说明书中相关内容的提示80总结及说明总结及说明 主要研究信息汇总表是对于产品整个质量控制体主要研究信息汇总表是对于产品整个质量控制体系的一种体现，主要填写关键的研究结果、结论系的一种体现，主要填写关键的研究结果、结论及必要的分析。及必要的分析。 表达方式要清晰、可读性强，建议多使用总结性表达方式要清晰、可读性强，建议多使用总结性图表和曲线图。图表和曲线图。 可结合品种特点对某些信息的填写位置进行适当可结合品种特点对某些信息的填写位置进行适当调整。调整。81谢谢 谢谢
