1、酰胺的合成酰胺的合成吴红伟吴红伟2010.11.272010.11.27 常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法其他缩合方法酯交换为酰胺酯交换为酰胺氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸和胺的直接缩合反应羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: : 这一反应是一这一反应是一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生
2、成的水，均有利于平衡向产物方向转移。的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通除去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-a-羟基乙酸及苄胺于羟基乙酸及苄胺于9090共热，并蒸出生成的水及过量的共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成苄胺，则生成a-a-羟基乙酰基苄胺羟基乙酰基苄胺: :HOCH2COOH+PhCH2NH290oCHOCH2CNHCH2PhO混合酸酐法混合酸酐法 ( (一一) ) 氯甲酸酯氯甲酸酯法法: :主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐生成混合酸酐,
3、,而后再与胺反应得到相应的酰胺。而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一这一反应如果酸的反应如果酸的a-a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会位位阻大或者连有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于无取代酰胺的合成反应也可用于无取代酰胺的合成。COOHPhClCOOEt, NEt3CHCl3, -205oC, 1.5hNH3(gas)rt, 30minPhNH2O91%OOBnOCH3COOHOOBnOCH3CONH2ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3(g)-20C to rt.65%混合酸
4、酐法混合酸酐法 ( (二二) ) 羰基二咪唑羰基二咪唑: :应用羰基二咪唑应用羰基二咪唑(CDI)(CDI)与羧酸反应得与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)(CBMIT)的缩合性能更的缩合性能更好。该类反应由于好。该类反应
5、由于CDICDI或或CBMITCBMIT会和过量的胺反应会和过量的胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 1当量。当量。NNONNMeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oCNNONN-OTf2CBMIT混合混合酸酐法酸酐法 ( (二二) )NNONNCDICH2Cl2, 0oC, 30minOORCOOHRONNNH2ONHrt, overnightOOR=TBSOHOOOHTBSOHOON(OMe)Me1. CDI, CH2Cl22. HN(OMe)Me. HCl93%23OC, 3 hr混合酸酐法混合酸酐法 ( (三三) )磺酰
6、氯：磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸- -磺酸的磺酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（磺酰氯（MsClMsCl），对甲苯磺酰氯（），对甲苯磺酰氯（TsClTsCl）和对硝基苯磺酰氯）和对硝基苯磺酰氯（NsClNsCl）, , 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。胺都能顺利反应。CO2HN
7、OPhSO2ClO2NNsClEt3N, DMAP, CH3CNOOSOONO2PhNHMert, 40 minCOOHOHMsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-CH3CN, 50oC, 15 minOOSOOOHH2NNreflux, 10 minNHOOHNSynthesis 1989, 745混合酸酐法混合酸酐法 ( (四四) )BocBoc酸酐酸酐: :通过酸与通过酸与BocBoc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺。得到相应的伯酰胺。CbzHNCOOHBoc2OCbzHNOOOONH3CbzHNNH2ORCOOH. Py+(Boc)2
8、OROOOONH4HCO3RONH2+BuOH+CO2碳二亚胺类缩合剂法（一）碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂缩合剂: :利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺二亚胺(DCC)(DCC)、二异丙基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺(DIC)(DIC)和和1-(3-1-(3-二甲胺基丙二甲胺基丙基基)-3-)-3-乙基碳二亚胺乙基碳二亚胺(EDCI)(EDCI)。DCCNCNNNCN.HClEDCIDICNCN使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂
9、或活化剂，使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如如4-N,N-4-N,N-二甲基吡啶（二甲基吡啶（DMAPDMAP）、）、1-1-羟基苯并三氮唑羟基苯并三氮唑(HOBt(HOBt) )等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物相应的稳定的脲的副产物 (Path b).(Path b).HNCNR2R1OROXRXORNOR3NCNHR2R1O
10、ROR1NRONHOR2X = ActivatorOHNCORR2NR1NHCNR1R2OROR3R4NHR4Path aPath bPath aPath bbyproduct缩合活化剂缩合活化剂: :常用的缩合活化剂有以下几种，目前常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-4-N,N-二甲二甲基吡啶（基吡啶（DMAPDMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用用DMAPDMAP催化效果不好时，可采用催化效果不好时，可采用4-PPY4-PPY，据相关文献报道其催，据相关文献报道其催化能力要比化能力要比DMAPDMAP高千倍左右。高千倍左右。NNN
11、NNNNOHNNNNOHNOOOHNOOOHNOOOHFFFFOHFDMAP4-PPYHOSuHOBtHOAtNHPINHNIPFPOH三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中，在三个常用的缩合剂中，DCCDCC和和DICDIC的价格较为便宜。的价格较为便宜。一般一般DCCDCC和和DMAPDMAP合用，使用合用，使用DCCDCC有一个最大的缺点就是反应有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结
12、晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小，的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基脲后再进一步处理。进一步处理。DICDIC由于其产生的二异丙基脲在有一般的有由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。用的较多。 目前在药物化学中用的最多的是目前在药物化学中用的最多的是EDCIEDC
13、I，其一个主要的，其一个主要的特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，特点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般一般EDCIEDCI与与HOBtHOBt合用（注意合用（注意: : 这一反应这一反应HOBtHOBt一般是缺不了一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a a- -位位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MSMS或或LC-MSLC-MS检测检测到）。到）。由于由于H
14、OBtHOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加缩合，常用的是加2-32-3当量的当量的N-N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺甲基吗啡啉或二异丙基乙胺（DIEADIEA）, , 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好，可用可用DMFDMF作反应溶剂，再使用该方法进行。作反应溶剂，再使用该方法进行。ROHONHCNR1R2ORONNNHOROONNNRNOR3R3R4NH
15、R4在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下下20203030下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂：鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类： 一类是一类是碳鎓盐碳鎓盐，目前常用的为，目前常用的为O-(7-O-(7-氮杂苯并三氮唑氮杂苯并
16、三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATUHATU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTUHBTU）、）、O-(5-O-(5-氯苯并三氮唑氯苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（二甲胺基）二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（碳鎓六氟磷酸盐（HCTUHCTU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTUTBTU）、）、O-(N-O-(N-丁二酰丁二酰亚胺基亚胺基)-)-二（二甲胺基
17、）碳鎓四氟硼酸盐（二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TSTUTSTU）、）、O-O-(N-endo-5-(N-endo-5-降莰烯降莰烯-2,3-2,3-二碳二酰亚胺二碳二酰亚胺)-)-二（二甲胺基）二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（碳鎓四氟硼酸盐（TNTUTNTU）等。）等。鎓盐类的缩合剂法（一）鎓盐类的缩合剂法（一）ClNNNNONOOONN-BF4ONN-BF4TSTUTNTUNNHATU-PF6NNNONNHBTU-PF6NNNONNHCTU-PF6NNNONNTBTU-BF4NNNNONNHAPyU-PF6NNNONNHBPyU-PF6NOO 这些试剂性能及应用有一些区别：这些试剂性能及应用
18、有一些区别：HATU HATU 是活性最高的碳是活性最高的碳鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU HBTU 相相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTUHCTU活活性较高，可以代替性较高，可以代替HATUHATU用于工业化生产，其高活性要归功用于工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的
19、于有更好活性的Cl-HOBtCl-HOBt 中间体。中间体。 TSTU TSTU 和和 TNTU TNTU 可以用可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATUHATU和和HBTUHBTU的二甲胺基变的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的为四氢吡咯基可以得到活性比它们更高的O-(7-O-(7-氮杂苯并氮杂苯并三氮唑三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HAPyUHAPyU）、）、O-O-（苯并三氮唑（苯并三氮唑-1-1-基基)-)-二（四氢吡咯基）碳二（四氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（鎓六氟磷酸盐（HBPyUHB
20、PyU）, ,但这些试剂的价格极其昂贵。但这些试剂的价格极其昂贵。使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATUHATU的的缩合反应为例，说明其反应机理。缩合反应为例，说明其反应机理。NNNNOHORORNHOR1+HOAtNNNNONH2R1intramolecular general basecatalysis enhances reactivityNNNNORO+NNONNNNORO鎓盐类的缩合剂法（二）鎓盐类的缩合剂法（二）另一类为另一类为鏻鏻鎓盐鎓盐，最早的为
21、苯并三氮唑，最早的为苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三（二甲胺三（二甲胺基）基）鏻鏻鎓六氟磷酸盐鎓六氟磷酸盐 （BOPBOP）试剂，该试剂由于产生致癌的）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺（六甲基磷酰胺（HMPAHMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-1-基氧基氧- -三（四氢吡咯基）三（四氢吡咯基）鏻鎓六氟磷酸盐鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOPPyBOP）所代替。在鏻鎓盐类的缩合剂中）所代替。在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOPPyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好的是一个较为
22、强的缩合剂，一般其他缩合剂缩合不好时常常用时常常用PyBOPPyBOP可以得到更好的结果。可以得到更好的结果。NNNOPNNBOP-PF6NNNNOPNN-PF6NPyBOP有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-ClDPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯）、氰代磷酸二乙酯（DECPDECP）、叠氮化磷酸二苯酯（）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPADPPA、硫代二甲基磷、硫代二甲基磷酰基叠氮（酰基叠氮（MPTAMPTA）、）、 二（二（2-2-氧氧-3-3-唑烷基）磷酰氯唑烷
23、基）磷酰氯（BOP-ClBOP-Cl）等）等。DPPAPN3SMPTACrystalline, stableEtOPCNOEtODECPNPONClOOOOPhPClOPhPhOPN3OPhOSynth. Commmun. 1993,23, 349DPP-ClBOP-Cl有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECPDECP常用于小量的多肽常用于小量的多肽的合成，的合成，BOP-ClBOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到酰化都较好。但其缺点是，
24、当胺的反应活性低时，常常得到酰化的唑烷。的唑烷。NPONClOOOOBOP-ClROHO+BaseROOPNONOOOORNOOO另外，另外，BOP-ClBOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用时会长达四五天，常用DMFDMF做反应溶剂。做反应溶剂。应用应用DPP-ClDPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCCDCC只有只有15%15%的收率的收率, , 但用但用DPP-ClDPP-Cl可以得到可以得到94%94%收率收率: :用用BOP-ClBOP-Cl为缩合剂合成酰胺：为缩合剂合成酰胺：ONHOH
25、OOHNONH2+O NHOONHOHNiPr2NEt, BOP-Cl, DCMrt., overnightCOOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oCOOPOPhPhPhNH2Et3N, rt, 12 hONHPhSynthesis 1980, 385O其它缩合剂其它缩合剂三苯基磷三苯基磷- -多卤代甲烷、三苯基磷多卤代甲烷、三苯基磷- -六氯丙酮、三苯基磷六氯丙酮、三苯基磷-NBS-NBS等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（时，有文献报道使用三（2 2，6-6-二甲氧基苯
26、基）铋作缩合剂可二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。仲碳和叔碳上的羧基则不反应。用三苯基磷用三苯基磷- -多卤代甲烷合成酰胺多卤代甲烷合成酰胺PPh3+ROPPh3.CX3ORCO2H, Base-HXR1NHR2RNOR2R1+ Ph3P=O+ HCX3CO2H+ NH2PPh3, CBr4, NEt3r.t., 15 minONH CX4Ph3PX . CX3373839有报道用DMTMMDMTMM为缩合剂为缩合剂, , 反应可以在醇或水中反应反应可以在醇或水中反应:
27、:NNNClMeOMeOONrt, 30 minNNNNMeOMeOOCl-DMTMM, rt 12 hO2NCOOHPhNH2O2NCONHPh92%MeOH or waterTetrahedron 2001, 1551-1558用三苯基磷用三苯基磷- -六氯丙酮合成酰胺六氯丙酮合成酰胺OHO+H2NONHCCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to r. t.95%用三苯基磷用三苯基磷-NBS-NBS合成酰胺合成酰胺Ph3PNBSNOOPh3POROBrRCOOH-NHSNH2HOpyridine, -25CHOHNOPh3PBr98%氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反
28、应 酰卤酰卤( (酰氯、酰溴和酰氟酰氯、酰溴和酰氟) )与氨或胺作用是合成酰胺的最简与氨或胺作用是合成酰胺的最简便的方法。便的方法。 通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅通过酰氯、酰溴与脂肪族、芳香族胺均可迅速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核速酰化，以较高的产率生成酰胺。但酰氟对水和其他亲核试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时试剂较为稳定。一般酰氯、酰溴与胺反应是放热的，有时甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用甚至极为激烈，因此通常在冰冷却下进行反应，亦可使用一定量的溶剂以减缓反应速度。一定量的溶剂以减缓反应速度。 常用溶剂为二氯乙烷、常用溶剂为二
29、氯乙烷、乙醚、四氯化碳、甲苯等。乙醚、四氯化碳、甲苯等。 由于反应中生成的卤化氢，由于反应中生成的卤化氢，因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和因此需要用碱除去卤化氢，以防止其与胺成盐。有机碱和无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶无机碱均可用于此类反应，常用的有机碱有三乙胺、吡啶等，常用的无机碱有等，常用的无机碱有Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOHNa2CO3, NaHCO3, K2CO3, NaOH, , KOHKOH等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干等。在研究中我们发现，许多反应用无机碱反应更干净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低
30、的芳胺，往往净且容易处理。对于一些位阻较大活性很低的芳胺，往往即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化即使用酰氯也有可能不发生反应，此时我们需要加入催化剂如剂如DMAPDMAP等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回等，有时也可不加任何碱直接由胺和酰氯高温回流反应得到酰胺。流反应得到酰胺。 酰卤的制备酰卤的制备 酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸酰氯主要通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备，高沸点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般点的底物来说，二氯亚砜是最合适的试剂；一般的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚的酸在二氯亚砜回流数小时后，蒸掉过量二氯亚砜及溶剂后，再用些甲苯
31、带一下残余的二氯亚砜砜及溶剂后，再用些甲苯带一下残余的二氯亚砜即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使即可用于下步反应。对低沸点的底物来说，则使用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸用三氯氧磷较为方便，主要由于低沸点很容易蒸馏出来。对于馏出来。对于a a- -氨基酸，由于相应的酰氯在加热氨基酸，由于相应的酰氯在加热会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的会分解，因而一般不通过二氯亚砜和三氯氧磷的制备。制备。当分子中有对酸敏感的官能团存在时，当分子中有对酸敏感的官能团存在时，无无法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱法使用二氯亚砜，一般采用等当量的草酰氯和碱( (少量的少量的DMFD
32、MF有较好的催化作用有较好的催化作用), ), 一锅发生酰氯再一锅发生酰氯再直接用于下步反应直接用于下步反应. .酰卤的酰化制备酰胺酰卤的酰化制备酰胺NH2NOPhPhCOEtOCl+NHNOPhPhCOEtOPhPyridine/DCM25OC, 2hr80%ClO+H2NHOOONHOHONa2CO3aq.THFrt., 1 hr用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（有机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱）用酰氯合成酰胺（无机碱）对于活性最弱的杂环胺对于活性最弱的杂环胺: :ClO+TolueneNSNH2heatingNSNHO氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应 酸酐与酰卤类似，亦能
33、作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相酸酐与酰卤类似，亦能作胺的酰化剂，但酸酐的活性比相应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。应的酰卤弱，因此它的胺的反应速度比酰卤慢。 反应可被反应可被酸催化，酸催化， 常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。常用的催化剂为硫酸、过氧酸等。 NNH2NFNOOHNOOOONNHNFNOOHNOONEt3, CH2Cl2rt., 2 hr80%氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应酸酐一般不易制备，常用的为乙酸酐和环二酸酐如：环戊二酸酐、邻苯二甲酸酐等等。当邻苯二甲酸酐的5，6位有强推电子或吸电子的基团时，两个酸酐的反应活性并不一样。MeOOOORNH2MeOOHOOM
34、eOOHOO+NHRNHRmajorminorO2NOOORNH2O2NOHOOO2NOHOO+NHRNHRminormajor其它缩合方法其它缩合方法- -硫噻唑啉硫噻唑啉OCOOHONOSSDECI, HOBt, DCM86%3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂硫噻唑啉是一个较为温和的酰化试剂, , 其对各类胺其对各类胺的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一的反应选择性较好，同时反应可以用乙醇作溶剂。该反应的一个特点是一般个特点是一般3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉是黄色的，但反应完硫噻唑啉是黄色的，但反应完2-2-硫噻硫噻唑啉为无色，因此可以通过黄
35、色是否消失来跟踪反应。唑啉为无色，因此可以通过黄色是否消失来跟踪反应。3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉硫噻唑啉3-3-酰基酰基-2-2-硫噻唑啉合成酰胺硫噻唑啉合成酰胺ONOSSMe3SiOOHNOMe3SiOONH2O+DCMrt., overnightquantitative yield酯交换为酰胺酯交换为酰胺酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。酯和氨水反应可以很方便地得到酰胺。N-N-取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，取代酰胺一般可以利用相应的胺与酯直接反应得到，在有些条件下，需要有在有些条件下，需要有n-BuLin-BuLi等强碱或等强碱或AlMeAlMe3 3存在反应存在
36、反应才能够顺利进行。才能够顺利进行。酯与氨交换酯与氨交换1. 1. 一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行：一般酯的氨解通过氨的醇溶液或氨水来进行： a). a). 氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氨的醇溶剂氨解反应可通过加入适量的甲醇钠和氰化钠来催化。氰化钠来催化。b). b). 用氨水直接氨解一般需要加热（当该用氨水直接氨解一般需要加热（当该反应温度到反应温度到100100度时，一定要用高压釜做这一反应），这度时，一定要用高压釜做这一反应），这类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择类反应一般可以通过硫酸铜来进行催化。反应的条件选择主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换
37、要比芳香羧酸主要看酯的活性程度，一般脂肪酸酯的交换要比芳香羧酸酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，酯来得容易，甲酯要比乙酯来得快。对脂肪酸酯，位的位的位阻大小也决定了反应的快慢。位阻大小也决定了反应的快慢。 2. 2. 酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酯通过甲酰胺在乙醇钠的存在下，高温也可得到相应的酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离酰胺。这一方法对各类的酯都比较有效，只是产品的分离比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。比直接氨解稍微麻烦一些，但反应较快。 3. 3. 另外近年来，另外近年来，AlMeAlMe3 3-NH-NH4 4ClCl或或MeMe2 2
38、AlNHAlNH2 2在多官能团及复杂在多官能团及复杂化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能化合物的合成中用的较多，该方法条件较强，各类酯都能很快的氨解。其缺点是很快的氨解。其缺点是AlMeAlMe3 3易自燃，操作不是太方便。易自燃，操作不是太方便。酯与氨交换酯与氨交换NOOOOONOH2NOOONH4OH conc. aq.EtOH, rt, 14 h92%氨水用于脂肪羧酸酯氨解氨水用于脂肪羧酸酯氨解 氨甲醇氨解脂肪羧酸酯氨甲醇氨解脂肪羧酸酯 NHOOCOOEtNHOOCONH2NH3/ MeOHrt., 3 days酯与氨交换酯与氨交换NCOOEtBocNaOEt, HCON
39、H2DMF, 100oC, 2 hNCONH2Boc70%HCONH2-NaOEt 体系用于酯氨解体系用于酯氨解NH4Cl-AlMe3 体系用于酯氨解体系用于酯氨解 SNHCOOEtNH4Cl, AlMe3toluene, 5-50oCSNHCONH2100%酯与脂肪伯胺的交换酯与脂肪伯胺的交换1. 1. 酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，酯与脂肪伯胺的交换一般直接用无溶剂的方法加热进行，对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。对于低沸点的伯按胺直接用其作溶剂回流即可。 2. 2. 有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶解有时两个反应底物物都是固体无法混溶时，将两者溶
40、解到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加热到某一溶剂后再浓缩干即可混合均匀，一般的无溶剂加热反应最好一边抽真空一边反应。反应最好一边抽真空一边反应。3. 3. 有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换有时胺的位阻较大时，也不好交换，一般也可仲胺交换反应条件来进行。反应条件来进行。酯与脂肪仲胺的交换酯与脂肪仲胺的交换 酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通过酯与脂肪仲胺的交换一般直接交换是不行的，但其可通过相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基锂作碱，同样三相应的氨的负离子来反应，如通过正丁基锂作碱，同样三甲基铝可用于这类交换反应。甲基铝可用于这类交换反应。酯与芳胺的交
41、换酯与芳胺的交换1. 1. 由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太由于芳香胺的亲核性不是太强，因而与酯直接交换不太容易，一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为容易，一般需要高温才能交换。如果通过强碱将芳胺变为相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以发生相应的酯相应的负离子，其亲核能力大大加强，可以发生相应的酯交换反应。目前常用的碱为交换反应。目前常用的碱为NaHMDS, NaOEt, BuLi, NaHMDS, NaOEt, BuLi, EtMgBrEtMgBr等。等。2. 2. 有文献报道在微波下，用有文献报道在微波下，用KOtBuKOtBu作碱在没溶剂的情况下可作碱在没溶剂的
42、情况下可一分钟内完成胺交换反应。通过一分钟内完成胺交换反应。通过AlMeAlMe3 3也可顺利地将芳胺也可顺利地将芳胺和酯进行交换。和酯进行交换。氰基水解氰基水解 腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸，腈加水可以分解为伯酰胺。由于伯酰胺会继续水解为羧酸，一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需要一般要控制水解的条件。目前有许多方法报道，有时需要根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为根据底物的特性选择酸性，碱性或中性的水解条件。作为中性的条件，也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。中性的条件，也有文献报道使用镍或钯催化剂的方法。氰基水解（一）氰基水解（一）酸性酸性
43、水解水解: :在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸在酸性条件下与饱和碳相连的氰基，可以在酸中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容中很方便的水解转化为酰胺，并在条件较为剧烈时，很容易进一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求易进一步水解成酸。但乙烯基或芳基腈的水解条件则要求剧烈得多，一般需要强酸条件，而且一般不会进一步水解。剧烈得多，一般需要强酸条件，而且一般不会进一步水解。CNCONH235%HCl, H2O82-86%40-50OCCNCONH21. 84 %H2SO495OC2. NH3氰基水解（二）氰基水解（二）碱性水解碱性水解: :在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的
44、方法可在在碱性条件下，利用过氧化氢氧化的方法可在室温下短时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方室温下短时间内水解腈为伯酰胺，这是一个较为可靠的方法。利用法。利用NaOH(NaOH(aq.aq.)-CH2Cl2)-CH2Cl2相转移催化体系，相转移催化体系，DMSO-K2CO3DMSO-K2CO3体系可以用于各种腈水解为伯酰胺。体系可以用于各种腈水解为伯酰胺。ClCN30% H2O2, K2CO3DMSO, rt, 5 minClONH285%CN(n-C4H9)N+HSO4-30 % H2O2, CH2Cl220% NaOH, 20-25 NH2O97%Ritter反应反应叔碳正离子加成到
45、腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得叔碳正离子加成到腈基的氮原子上生成的腈盐加水分解得到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。一般能产生碳正离子到相应的酰胺加水可以分解为酰胺。一般能产生碳正离子化合物都可以发生这类反应。由于醇或烯烃在浓硫酸或其化合物都可以发生这类反应。由于醇或烯烃在浓硫酸或其他强酸加热条件下反应，一般在此条件下稳定的腈都可用他强酸加热条件下反应，一般在此条件下稳定的腈都可用于该类反应。于该类反应。 这类反应通过腈和酸在溶剂中反应，但对这类反应通过腈和酸在溶剂中反应，但对于乙腈来说，直接用乙腈中反应即可，对于其他较为复杂，于乙腈来说，直接用乙腈中反应即可，对于其他较为复杂，沸点较高的底物
46、，一般用冰醋酸稀释沸点较高的底物，一般用冰醋酸稀释. .CH3CN,H2SO4AcOH, 20oC, overnightCH3CNNCH3CH2OONH85%Ritter反应反应通过卤素或有机硒等对烯烃加成，得到的碳正性的中通过卤素或有机硒等对烯烃加成，得到的碳正性的中间体也可用于对乙腈的加成。如果所用的是环状烯烃，间体也可用于对乙腈的加成。如果所用的是环状烯烃，则为反式加成则为反式加成。PhSeCl, TfOH, H2OCH3CN, reflux, 1 hSePhNHAcOH+CNH2SO4, AcOH 40oC, 1 hHNO80%PhHOOCOHPhrt, 18 hTMSCN, H2SO4PhCOOHNHCHOPh小结小结 主要介绍了合成酰胺的几种方法：羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应酯交换为酰胺酯交换为酰胺氰基转化为酰胺氰基转化为酰胺
