1、依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性依折麦布独特的药物作用机理依折麦布独特的药物作用机理依折麦布分布在小肠刷状缘并在此通过NPC1L1抑制胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除原药和葡萄糖醛酸代谢物都能抑制胆固醇吸收代谢物比原药能更有效抑制胆固醇吸收 照片提供者 Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘胆固醇肠内腔刷状缘肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理大鼠口服大鼠口服同位素标记同位
2、素标记依折麦布后依折麦布后全身放射自显影影像全身放射自显影影像0.5 h胃和部分胃和部分小肠小肠4 h小肠和小肠和肝脏肝脏8 h小肠和小肠和肝肝24 h小肠小肠胃肝脏小肠胃小肠肝脏食管胃肝脏小肠食管肝脏小肠精囊腺膀胱小肠小肠肝脏肾脏胃肝脏小肠小肠胃粪便（结肠中）依折麦布阻断胆固醇吸收依折麦布阻断胆固醇吸收*和肝外组织1 摘自 Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Glew RH. In Textbook of Biochemistry with Clinical
3、Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:728777; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrisons Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:21382149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed.
4、 New York: Wiley-Liss, 2002:10821150; Bays H Expert Opin Investig Drugs 2002;11:15871604.粪胆汁酸和中性固醇类 (700 mg/天)吸收(700 mg/天)肠肝外组织他汀依折麦布Niemann-Pick C1 Like 1(NPC1L1) NPC1L1发现于2000年, 是一种与Niemann-Pick C1 蛋白有关的基因，其功能尚不清楚DNA序列分析预示其参与胆固醇转运的特性细胞表面表达的膜蛋白与 Niemann-Pick C1（已知参与胆固醇转运的蛋白质）具同源性 表达受体内胆固醇水平调节对固醇类物质
5、敏感性高蛋白表达局限于空肠的肠上皮细胞内SSD细胞外细胞内2 Adapted from Altmann SW et al Science 2004;303:12011204; 3 Davis JP et al Genomics 2000;65:137145.依折麦布抑制约依折麦布抑制约50%50%肠道胆固醇的吸收肠道胆固醇的吸收F r a c t i o n a l C h o l e s t e r o l A b s o r p t i o n ( % )020406080020406080Mean = -54%Range: 0 to -94%LDL-C = - 20.4%4 Sudhop
6、 et al. Circ. 106:1943, 2002轻度高胆固醇血症轻度高胆固醇血症完全素食者完全素食者5 Clarenbach JJ et al. J Lipid Res. 47:2820,2006Mean = -58%LDL-C = -17.3%依折麦布及他汀类药物协同的作用位点依折麦布及他汀类药物协同的作用位点膳食胆固醇 胆汁胆固醇分泌肠道粪胆固醇排泄VLDLLDL胆固醇吸收*合成IDL依折麦布内源性外源性他汀*连续同位素饲养6 Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 97698
7、2依折麦布的药理作用依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性7 van Heek M et al Br J Pharmacol 2000;129:17481754; 8 Patrick JE et al Drug Metab Dispos 2002;30:430437.葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸代谢物依折麦布OHOGlucOFNFOHOHOFNF依折麦布的独特代谢特点依折麦布的独特代谢特点 口服后迅速吸收并代谢为活性葡萄糖醛酸代谢物 反复肝肠循环导致作用时间较长（半衰期长达22小时） 不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收 无全身蓄积作用 不通过CYP
8、450酶系代谢，较少药物相互作用 依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物依折麦布与葡萄糖醛酸化后的代谢产物 (SCH 60663)葡萄糖醛酸化SCH 60663 (Glucuronide)依折麦布NOOHOFFOCO2HOHHOOHNOOHOHFFUGT1A1, UGT1A3, UGT2B15依折麦布与其葡萄糖醛酸化后的代谢产物为膳食与胆源性胆固醇吸收的强效抑制剂对象：健康成年男性20例方法：服用益适纯 10mg后，单次口服给药以探讨药物动力学。给药后时间在服用后，单次口服给药的血浆药物浓度变化依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物总依折麦布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr
9、/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr/mL)2.10(92)6.03(56)55.6(30)1.48（28）72.3（38）333（40）1.48（28）78.1（36）389（34）0612243648血浆中浓度1001010.1(ng or Eq/mL)MeanS.D.(n=20)依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物(小时)对象：健康成人男性9例方法：益适纯 20mg，每天一次空腹反复口服给药14天，探讨药代动力学。 反复空腹给药14天后的血浆药物浓度变化给药后时间10100110000.10
10、 1 2 3 468120000000 023571 2 3 468122436486072依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物总依折麦布tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr/mL)tmax(hr)Cmax(ng/mL)AUCo-t(nghr/mL)1天0.944(56)8.62(47)60.7(63)0.889（38）108（28）446（45）0.889（38）116（28）507（43）14天0.778(34)14.9（52）153（47）0.883（30）116（26）737（57）0.778（3
11、4）130（24）874（54）给药时间(小时)给药后时间（天）MeanS.D.(n=9)依折麦布依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物血浆中浓度(ng or Eq/mL)依折麦布的选择性吸收抑制依折麦布的选择性吸收抑制 *P 0.0019 van Heek et al. Br J Pharmacol. 2001;134:409.依折麦布(10 mg/kg)依折麦布(0.3 mg/kg)对照组吸收率 (% of control)胆固醇Vit AVit D牛磺胆酸 孕酮乙炔基雌二醇*依折麦布依折麦布主主要要分布分布于于小肠小肠肠肠腔腔及及胆汁胆汁方法：A：放置胆管套管的SD雄性大鼠，将含有3Hezetimi
12、be 0.18mg Eq/kg的胆汁投喂十二指肠内，以探讨给药2.5 小时后的小肠道腔、小肠壁、肝脏、胆汁及血浆中的放射能分布。 B：向大鼠十二指肠投喂3Hezetimibe0.18mg Eq/kg，然后再从其体内取出胆汁投到其他大鼠的十二指肠中。依折麦布及依折麦布代谢产物的体内分布（大鼠十二指肠内给药）依折麦布依折麦布代谢产物II相代谢确保良好的安全性相代谢确保良好的安全性依折麦布葡萄糖醛酸结合反应依折麦布葡萄糖醛酸结合反应非葡萄糖醛酸代谢产物经粪便排泄口服胆囊原药依折麦布葡萄糖苷酸代谢产物因不能通过小肠粘膜细胞，故于小肠肠腔中经脱葡萄糖醛酸化而被吸收。葡萄糖醛酸代谢产物依折麦布无依折麦布无
13、 CYP 450 药物相互作用药物相互作用降脂类药物常用心血管药物常用其他药物阿托伐他汀 (立普妥)洛伐他汀 (美降脂)辛伐他汀 (舒降之)普伐他汀瑞舒伐他汀（可定）非诺贝特胺碘酮、地高辛、 华发林、氯吡格雷（波利维）、氨氯地平（洛活喜）、地尔硫卓、 硝苯地平 、异搏定、非洛地平、氯沙坦（科素亚）、安博维、依那普利等ACEI格列吡嗪、甲苯磺丁脲、米达唑仑、西咪替丁、抗酸药、口服避孕药和右美沙芬等临床前研究表明，依折麦布无诱导细胞色素P450代谢酶的作用未发现依折麦布与已知的可被细胞色素P450 1A2、2D6、2C8、2C9、3A4或转N-乙酰酶代谢的药物之间有临床意义的药代动力学作用Pres
14、cription brief依折麦布的排泄依折麦布的排泄尿液排泄：约10%粪便排泄：将近 90%90%10%Prescription brief依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展吸收影响动脉粥样硬化的发展依折麦布单药治疗的有效性和安全性Modified from M. Huff通过减少致粥样硬化性脂蛋白中胆固醇含量通过减少致粥样硬化性脂蛋白中胆固醇含量NPC1L1NPC1L1敲除或依折麦布治疗能预防敲除或依折麦布治疗能预防apo E-/-apo E-/-小鼠发生动脉粥样硬化小鼠发生动脉粥样硬化 依折麦布明显
15、减少小鼠动脉粥样硬化依折麦布明显减少小鼠动脉粥样硬化 对照依折麦布 10 Davis H et al. ATVB 2001; 21:2032-2038动脉粥样硬化的乳糜微粒残余模型 6 个月0.15% 胆固醇喂养或无胆固醇饮食的apo E 敲除小鼠 依折麦布在小鼠中可减少动脉粥样硬化依折麦布在小鼠中可减少动脉粥样硬化的定量研究的定量研究11 Davis H et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001; 21:2032-38.对照组依折麦布Western Low Fat Chol-FreeCarotid Artery Intimal Area (sq m
16、m)0.160.120.080.040.00*依折麦布的药理作用依折麦布的代谢特点依折麦布通过选择性抑制胆固醇的吸收影响动脉粥样硬化的发展12 Bays et al. Clin.Ther. 2001;23:1209-1230.第12周时相对基线水平LDL下降百分比的平均值安慰剂(n=52)-30-20-100+10依折麦布0.25 mg(n=47)依折麦布1 mg(n=49)依折麦布5 mg(n=49)依折麦布10 mg(n=46)-9.9 *-12.6 *-16.4 *-18.7 *+4.3* p.01 vs 安慰剂依折麦布依折麦布10mg治疗治疗12周周LDL-C降低降低18.7%13 K
17、nopp et al. European Atherosclerosis Society Meeting, Glasgow, Scotland, 2001.病人LDL-C 降低15%LDL-C 降低25%依折麦布显著提高依折麦布显著提高 LDL-C降幅降幅依折麦布降低依折麦布降低TC及及TG ，并升高，并升高HDL-CHDL-C=high-density lipoprotein cholesterol*Median values; *p0.0012周时与基线相比平均变化%安慰剂依折麦布LDL-CHDL-CTG*Totalcholesterol252015105051.915.1*1.95.22
18、.70.57.920.4*14 Adapted from Sudhop T et al Circulation 2002;106:19431948.难治性或不能耐受他汀治疗难治性或不能耐受他汀治疗FH患者患者依折麦布显著降低依折麦布显著降低LDL-C水平水平15 Wierzbicki AS et al. Curr Med Res Opin 2005,21:333-338. 平均降幅 (%)依折麦布单药治疗的安全性依折麦布单药治疗的安全性本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434例，女性458例，年龄18-85岁其基线LDL-C水平为130-250 mg/dL，甘油三酯350 m
19、g/dL受试者按照3:1比例随机分组，分别接受依折麦布（10 mg/dL）与安慰剂治疗，共观察12周16 Dujovne CA et al.Am J Cardiol. 2002 Nov 15;90(10):1092-7.第三部分第三部分 依折麦布依折麦布-选择性胆固醇吸收选择性胆固醇吸收抑制剂抑制剂 依折麦布是一种新型、选择性的胆固醇吸收抑制剂依折麦布是一种新型、选择性的胆固醇吸收抑制剂 片剂，一日一次片剂，一日一次 (10 mg/日日) 依折麦布单药治疗的有效性依折麦布单药治疗的有效性:降低降低18%的血浆的血浆LDL-C水平水平在纯合子在纯合子FH患者中出现显著的患者中出现显著的LDL-C
20、水平下降水平下降对对HDL-C与甘油三酯均有益与甘油三酯均有益 依折麦布的安全性与耐受性良好，与安慰剂相似依折麦布的安全性与耐受性良好，与安慰剂相似依折麦布主要分布于小肠肠腔和胆汁，不经过细胞色素依折麦布主要分布于小肠肠腔和胆汁，不经过细胞色素P450代谢，临床应代谢，临床应用中药物用中药物-药物间相互作用极为少见。药物间相互作用极为少见。依折麦布全身暴露量极低依折麦布全身暴露量极低选择性抑制肠道胆固醇吸收不影响胆汁酸选择性抑制肠道胆固醇吸收不影响胆汁酸、脂溶性维生素和脂溶性激素的脂溶性维生素和脂溶性激素的吸收吸收谢谢！化学化学名名药物药物分类分类适应症适应症作用机制作用机制调脂作用调脂作用依
21、折依折麦布麦布选择性小肠胆固醇吸收抑制剂原发性高胆固醇血症纯合子家族性高胆固醇血症纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症） 通过抑制小肠刷状缘的NPC1L1，从而减少胆固醇的肠腔吸收LDL -15-25%HDL - 1-3%TG - 5-8%考来考来烯胺烯胺小肠胆酸螯合剂a型高脂血症高胆固醇血症 （对单纯甘油三酯升高者无效）通过与小肠内的胆汁酸结合，形成不溶性化合物，阻止其重吸收，同时肝内胆汁酸合成亦增加（胆汁酸的合成以胆固醇为底物）。LDL -15-30%HDL - 3-5%TG - 无变化或增加奥利奥利司他司他长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂 肥胖或体重超重患者（体重指数24）的治疗与胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性部位结合，使酶失活，失活的酶不能将食物中的脂肪分解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油LDL - 无变化HDL - 无变化TG -
