1、第十六章第十六章生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性 第一节第一节 生物利用度生物利用度n生物利用度生物利用度(bioavailability,F) 是指药物吸收进入体循环的是指药物吸收进入体循环的速度速度与与程度程度。n包括包括生物利用程度生物利用程度：用：用AUCAUC来表示来表示 生物利用速度生物利用速度：用：用C Cmaxmax、t tmaxmax来表示来表示 一、生物利用度的概念生物利用度的概念n临床应用中发现，临床应用中发现，不同厂家不同厂家生产的生产的同种药物同种药物（药物相同、剂型相同、给药途径相同），却（药物相同、剂型相同、给药途径相同），却可能产生不同的生物利用度？
2、可能产生不同的生物利用度？n如：地高辛片剂如：地高辛片剂二、研究生物利用度的意义二、研究生物利用度的意义n包括剂型因素和生物因素包括剂型因素和生物因素n剂型因素：药物的理化性质、辅料和制剂型因素：药物的理化性质、辅料和制 备工艺等。备工艺等。三、影响生物利用度的因素三、影响生物利用度的因素n血药浓度法血药浓度法n尿药浓度法尿药浓度法n药理效应法药理效应法四、生物利用度的研究方法四、生物利用度的研究方法一、血药浓度法一、血药浓度法n单剂量给药（常用）单剂量给药（常用） 受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血受试者分别给予受试制剂和参比制剂，测定血中药物浓度，计算中药物浓度，计算AUC、Tmax
3、、Cmax等参数，等参数，估算生物利用度。估算生物利用度。n多剂量给药多剂量给药 达稳态后采集一个时间间隔的血样进行达稳态后采集一个时间间隔的血样进行测定，计算该时间间隔内的测定，计算该时间间隔内的AUC值。并值。并进行比较。进行比较。二、尿药浓度法二、尿药浓度法n当原型药物及其代谢产物大部分（当原型药物及其代谢产物大部分（70%）以上）以上经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则经尿排泄，且排泄量与吸收量比值恒定时，则药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。药物的吸收程度可用尿中排泄量进行计算。n优点优点：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。：取样无伤害、样品量大、无蛋白影响。n缺点缺点：影响因
4、素多，误差大，：影响因素多，误差大，应用少应用少。l 生物利用度可分生物利用度可分绝对生物利用度绝对生物利用度与与相对生物利用度相对生物利用度。l 绝对生物利用度绝对生物利用度是药物吸收进入体循环的量与给药剂量是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值。的比值。l 是以是以静脉注射静脉注射(iv)(iv)制剂制剂为参比标准为参比标准, ,在同一受试者不同时在同一受试者不同时期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计期进行静脉注射和血管外途径给药，测定血药浓度，计算算AUCAUC。 绝对生物利用度绝对生物利用度（absolute bioavailability，Fabs）100%tivAUC
5、FAUC（给药剂量相同）（给药剂量相同）（给药剂量不同）（给药剂量不同）100%tivivtAUCXFAUCXn为减少个体自身差异的影响，需要对生为减少个体自身差异的影响，需要对生物利用度进行校正。物利用度进行校正。1/21/2100%tivtAUC tFAUCiv tn利用尿液中药物总排泄量计算。利用尿液中药物总排泄量计算。()100%()uuXFX受试参比尿药法尿药法计算生物利用度计算生物利用度也可用也可用剂量剂量和和半衰期半衰期进行校正。进行校正。相对生物利用度相对生物利用度%100rtAUCAUCF 相对生物利用度是以相对生物利用度是以非静脉非静脉途径给药的制剂为途径给药的制剂为参比制
6、剂获得的药物吸收进入体内的相对量。参比制剂获得的药物吸收进入体内的相对量。 是同一受试者不同时期服用受试制剂是同一受试者不同时期服用受试制剂(T)(T)与与标准标准参比制剂参比制剂(R)(R)后，受试制剂的后，受试制剂的AUCAUC与标准参比制剂的与标准参比制剂的AUCAUC比值，即：比值，即： （relative bioavailability，Frel）也可用也可用剂量剂量和和半衰期半衰期进行校正。进行校正。nAUC与药物吸收总量成正比与药物吸收总量成正比,它代表药物吸收的它代表药物吸收的程度程度。nTmax表示吸收的速度。表示吸收的速度。n峰浓度峰浓度Cmax是与是与治疗效果及毒性水平治
7、疗效果及毒性水平有关参数。有关参数。 因此，制剂间生物等效性评价时，应因此，制剂间生物等效性评价时，应该用该用Tmax、Cmax和和AUC来全面评价。来全面评价。生物等效性生物等效性(Bioequivalence，BE)l指同一药物的不同制剂在相同实验条件下，指同一药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同剂量，反映其吸收速度和程度的主给以相同剂量，反映其吸收速度和程度的主要药动学参数无统计学差异要药动学参数无统计学差异。l生物等效性已经成为国内外药物仿制重要评生物等效性已经成为国内外药物仿制重要评价内容价内容。*生物利用度生物利用度( (生物等效性生物等效性) )的实验设计的实验设计 n研究对
8、象研究对象n受试制剂与参比制剂受试制剂与参比制剂n试验设计试验设计n结果处理结果处理n新药生物利用度评价属于新药临床试验新药生物利用度评价属于新药临床试验一部分，需满足临床试验管理规范一部分，需满足临床试验管理规范（GCP）要求。要求。一、一、受试对象的要求受试对象的要求l 受试者受试者自愿自愿，一般选择，一般选择健康男性健康男性。l 受试者选择条件受试者选择条件: : 年龄一般年龄一般1840岁。岁。 体重为标准体重。体重为标准体重。 身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项身体状况：受试者应经过肝、肾功能及心电图等项检查。试验期间检查。试验期间, ,禁忌烟酒。禁忌烟酒。 试验前两周内未
9、服用其他一切药物试验前两周内未服用其他一切药物, , 同意签署知情同意书。同意签署知情同意书。儿童用药以健康成人，儿童用药以健康成人，妇产科用药以健康妇女妇产科用药以健康妇女作受试者作受试者受试例数与准备受试例数与准备l受试者人数一般考虑受试者人数一般考虑18182424例例, ,可满足大可满足大多数药物对样本量的要求。多数药物对样本量的要求。l实验前准备：要求同新药临床药动学研实验前准备：要求同新药临床药动学研究的究的2.供试制剂与参比制剂供试制剂与参比制剂l受试制剂受试制剂：临床前研究工作已经完成，并获得临床前研究工作已经完成，并获得SFDASFDA的临床试验批文。供试品的规格、剂型、生的
10、临床试验批文。供试品的规格、剂型、生产厂家、批号均应齐全产厂家、批号均应齐全l参比制剂参比制剂：绝对生物利用度研究：绝对生物利用度研究, ,需选择已上市静需选择已上市静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度选用已批准上市的相同药物准上市的相同药物相同剂型相同剂型的的主导产品主导产品为参比制剂为参比制剂。参比制剂经长期临床试验证明其安全有效。参比制剂经长期临床试验证明其安全有效。3.服药剂量服药剂量l进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量进行生物利用度与生物等效性研究时，药物剂量一般应一般应与临床用药剂量一致与临床用药剂量一致。l受试制剂和参比制剂最
11、好应用受试制剂和参比制剂最好应用等剂量等剂量。如需使用。如需使用不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时不相等剂量时，应说明原因，计算生物利用度时应以剂量校正。应以剂量校正。l对于剂量特别低，血药浓度太低以至于无法检测对于剂量特别低，血药浓度太低以至于无法检测的，可适当增加剂量。的，可适当增加剂量。1.试验设计试验设计n生物利用度影响因素多，实验设计应合生物利用度影响因素多，实验设计应合理，避免理，避免个体差异个体差异和和试验误差试验误差的影响。的影响。三、三、试验方法的要求试验方法的要求 随机交叉试验设计随机交叉试验设计 l是目前是目前应用最多最广应用最多最广的方法。的方法。l随机随机：即
12、受试者的来源、分组和服药顺序：即受试者的来源、分组和服药顺序等均随机。等均随机。l交叉试验交叉试验：即同一受试者在不同时间分别：即同一受试者在不同时间分别服用供试品和参比制剂。服用供试品和参比制剂。l 根据试验制剂数量不同一般采用根据试验制剂数量不同一般采用两制剂双周期两制剂双周期交叉（交叉（ 22）、三制剂三周期二重、三制剂三周期二重33拉丁方拉丁方交叉实验设计。交叉实验设计。 组别组别 试验周期试验周期 1 2 1 2 A A T RT R B B R TR T两制剂双周期交叉试验设计两制剂双周期交叉试验设计三周期二重三周期二重33拉丁方交叉实验设计拉丁方交叉实验设计 组别组别 A B C
13、 D E FA B C D E F 周期周期 1 1 T1 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 2 2 T2 R T1 R T2 T1 T2 R T1 R T2 T1 3 3 R T1 T2 T2 R T1 T2 T2 T1 R T1 R3.取样点的确定取样点的确定n服药前取空白血样。服药前取空白血样。n一个完整的血药浓度一个完整的血药浓度-时间曲线应包括吸收相、时间曲线应包括吸收相、分布相和消除相。一般在吸收相取分布相和消除相。一般在吸收相取3个点，峰个点，峰浓度附近浓度附近3个点，消除相个点，消除相35个点。取样持续到个点。取样持续到3-5个半衰期或血药浓度为个半衰期
14、或血药浓度为Cmax的的1/101/20。 4.检测方法的选择检测方法的选择n可参考临床前药物动力学和临床药物动力可参考临床前药物动力学和临床药物动力学的检测方法。学的检测方法。n检测方法应检测方法应专属性强、灵敏度高、精密度专属性强、灵敏度高、精密度好好、及、及准确性好准确性好。n方法学考察包含：方法学考察包含：线性范围、选择性、最线性范围、选择性、最低定量限、精密度、准确度、样品稳定性低定量限、精密度、准确度、样品稳定性等。等。洗净期洗净期l洗净期是指两次实验周期之间的间隔时洗净期是指两次实验周期之间的间隔时间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。间或交叉试验时，各次用药间隔的时间。l目的是为
15、了避免前一次用药对后一次实目的是为了避免前一次用药对后一次实验的影响。验的影响。l一般不小于一般不小于7个药物的半衰期，通常为个药物的半衰期，通常为1至至2周。周。等效检验标准等效检验标准n通过生物利用度试验，可获得通过生物利用度试验，可获得tmax、Cmax和和AUC等参数。等参数。n用统计学方法对其进行检验：用统计学方法对其进行检验： 方差分析、双单侧方差分析、双单侧t检验和检验和90%置信区间置信区间等。等。第三节第三节 中药制剂的生物利用度中药制剂的生物利用度和生物等效性和生物等效性研究存在的问题研究存在的问题n组分复杂组分复杂n药理效应复杂药理效应复杂n质量控制中，缺乏明确的定量指标质量控制中，缺乏明确的定量指标n以中医理论为指导，不宜用化药的方法以中医理论为指导，不宜用化药的方法研究。研究。评价方法n化学测定法n生物效应法：如药理效应法等
