1、 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学 第四节药物消除动力学第四节药物消除动力学一、一级消除动力学一、一级消除动力学 (first-order kinetics) 特点：特点： 1、属一级速率消除的药物，每、属一级速率消除的药物，每单位时间内消除的百分比不变，单位时间内消除的百分比不变， t1/2不变不变 2、血浆衰减规律的微分方程：、血浆衰减规律的微分方程： dC/dt = -keC 3、多数药物都按此规律消除、多数药物都按此规律消除 4、C的指数是的指数是1故又称一级动力故又称一级动力消除消除dC/dt = -keC 将上式积分得将上式积分得 Ct = C0e-ket
2、上式以常用对数表示：上式以常用对数表示： logCt = ket/2.303+logC0 根据根据 斜率斜率 ke/2.303求出求出ke，根据回归方程求出该直线的截距根据回归方程求出该直线的截距 即为即为 logC0 二零级动力学二零级动力学(zero order kinetics) 零级速率消除的特点：零级速率消除的特点： 1、属零级速率消除的药物、每单位、属零级速率消除的药物、每单位时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的时间内（不论血浆浓度高低）消除恒定的量量 t1/2随血药浓度增加而延长随血药浓度增加而延长 2、零级动力学其微分方程式为：零级动力学其微分方程式为： dC/dtdC/dt=
3、 -k= -k0 0 积分方程式：积分方程式： C Ct t= k= k0 0t+Ct+C0 0 先以零级消除，再以一级消除 例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量例如饮酒（苯妥英、水杨酸）过量时，一般常人只能以每小时时，一般常人只能以每小时10ml10ml乙醇恒速乙醇恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。下时，则按一级动力学消除。 三、混合消除三、混合消除按按MichaelisMenten方程式表述：方程式表述： 式中式中C为药物浓度，为药物浓度，Vmax为最大消除速率为最大消除速率，Km为米氏常数。为米氏常数。当当KmC 时，时，C
4、可略去不计可略去不计此时此时 dc/dt= -VmaxC/Km， 即即 Vmax/Km ke 当当CKm时，时， Km可略去不计可略去不计 此时此时 dc/dt=-Vmax CKmCVmax dtdC 第五节第五节 体内药物的药量时间关系体内药物的药量时间关系 一、单次给药的药时曲线下面积一、单次给药的药时曲线下面积 1 1、药时曲线下面积（、药时曲线下面积（AUCAUC） AUCAUC0-0-则是药物从零时至原形药则是药物从零时至原形药物全部消除时的药时曲线下总面积物全部消除时的药时曲线下总面积 按下式推算按下式推算 AUCAUC00A/A/B/ B/ 梯形面积法梯形面积法 求求AUC0t
5、2、 药药-时曲线意义时曲线意义 药药-时曲线上升段的斜率：吸收快时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小时，斜率大；吸收慢时，斜率小 降段的坡度：消除快的药物，下降降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦坡度大；消除慢的药物，则较平坦 Cmax的高低和的高低和Tmax的长短，反映的长短，反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 给药剂量可影响药给药剂量可影响药-时曲线的形态时曲线的形态二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度 按一级动力学消除的药物，按一级动力学消除的药物，临床采用临床采用多次给药时，体内药物总量随
6、给药次数逐多次给药时，体内药物总量随给药次数逐渐增加，药物经渐增加，药物经4-5个个t1/2可分别达到稳态可分别达到稳态浓度的浓度的94%和和97% 。 体内消除药量和进入体内药量相等、体内消除药量和进入体内药量相等、体内药量不再增加体内药量不再增加 Css 药物达药物达Css的时间仅决定于药物的的时间仅决定于药物的 t1/2 口服间歇给药，根据口服间歇给药，根据D F （给药间（给药间隔时间）可计算隔时间）可计算Css 计算公式：计算公式：CssFD/CL 达到稳态的时间达到稳态的时间fss是稳态浓度的分数是稳态浓度的分数)f-log(1-3.32tNss1/2剩余剩余率率按速率消除药物消除
7、量及累积量与按速率消除药物消除量及累积量与t1/2间的关系间的关系 第六节第六节 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数 一、消除半衰期一、消除半衰期（half life，t1/2） t1/2 ：是血浆药物浓度下降一半所需：是血浆药物浓度下降一半所需的时间。的时间。 按一级动力学消除的药物按一级动力学消除的药物t1/2是恒定是恒定值。与值。与C高低无关。高低无关。t1/2长短仅取决于长短仅取决于ke 值值的大小。的大小。 血药浓血药浓度的对度的对数值与数值与时间作时间作图，可图，可得一条得一条下行直下行直线（指线（指数衰减）数衰减） 计算公式：计算公式：logCt = logC0 ke/
8、2.303 t t = logC0 / Ct 2.303/ke 因因t1/2 时的时的 Ct = 1/2 C0 （ t 是半衰期，是半衰期，t1/2） t1/2 = log22.303/ke = 0.3012.303/ke = 0.693/ke t1/2 = 0.693/Ke Ke = 0.693/t1/2临床意义临床意义： 根据根据t1/2确定给药时间，一般等于或确定给药时间，一般等于或接近该药的接近该药的t1/2 。 若毒性小可加大剂量、给药间隔可长若毒性小可加大剂量、给药间隔可长于于t1/2 。 毒性大、治疗指数小的可采用静脉毒性大、治疗指数小的可采用静脉滴注。滴注。 估算达估算达Css
9、时间时间和停药后药物从体和停药后药物从体内基本消除时间。内基本消除时间。 零级动力学消除的药物半衰期的计算：零级动力学消除的药物半衰期的计算： Ct0tC0 当当Ct/C0 1/2时，此时时，此时t为消除半衰期，为消除半衰期， t1/2 0.5C0/0 零级动力学的血浆消除零级动力学的血浆消除t1/2和血浆初始浓度和血浆初始浓度成正比，即给药剂量大时成正比，即给药剂量大时t1/2延长。延长。 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量，调整给药剂量给药速度消除速度给药速度消除速度体内药物蓄积体内药物蓄积 二、清除率（二、清除率（CL） 指单位时间内，从体
10、内清除表观分布指单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血浆中容积的部分，即每分钟有多少毫升血浆中所含药量被机体清除所含药量被机体清除， CL是一个恒定值是一个恒定值（单位用（单位用L Lh h-1-1） CL是肝脏、肾和其它器官清除药物的是肝脏、肾和其它器官清除药物的总和。总和。 故也称血浆清除故也称血浆清除 （单位（单位mlminkg-1或或Lkg-1h-1 ）。）。 计算公式：计算公式：CLA /AUC0- （ 或或CLVdKe 或或0.693Vdt1/2 或或 CLFD/AUC） 如计算出的是某一器官在每单位时间内能如计算出的是某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆
11、中的药物清除，则称为该器官将多少容积血浆中的药物清除，则称为该器官清楚率，清楚率， 如肝清除率（如肝清除率（CLH）、肾清除率（）、肾清除率（CLR） 临床意义：临床意义： 医生可跟据肝或肾功能适当调医生可跟据肝或肾功能适当调整剂量。整剂量。 三、表观分布容积三、表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd） （Vd）Vd是指静脉注射一定量是指静脉注射一定量(A)药物，药物，待分布平衡后，按此时的血浆浓度在体内待分布平衡后，按此时的血浆浓度在体内分布时所需体液容积。分布时所需体液容积。 计算公式：计算公式：Vd=A/C0 影响因素影响因素： 1 1、年龄、
12、性别、疾病、年龄、性别、疾病 如如正常正常人给人给地高辛地高辛0.5mg0.5mg时其血浆浓度时其血浆浓度为为0.78ng/ml0.78ng/ml，VdVd为为64L64L。 心衰病人如同样的心衰病人如同样的0.50.5m mg g地高辛在地高辛在70kg70kg中年中年 体内产生体内产生1ng1ngm1m1的血浆浓度和的血浆浓度和500L500L的分布容积。的分布容积。 2 2、血浆蛋白结合率、血浆蛋白结合率 3 3、组织蛋白的结合量、组织蛋白的结合量临床意义临床意义： 根据药物根据药物Vd，计算产生期望的血浆浓度，计算产生期望的血浆浓度所需的给药量。所需的给药量。 根据根据Vd估计药物的分
13、布范围。血药估计药物的分布范围。血药浓度越高，浓度越高，Vd越小；反之，越小；反之，Vd越大越大 Vd5L时药物主要分布在血浆；时药物主要分布在血浆； Vd10-20L药物分布在全身体液；药物分布在全身体液； Vd40L药物分布在全身组织器官；药物分布在全身组织器官； Vd100L药物集中分布在特定组织、药物集中分布在特定组织、器官或大范围（骨、脂肪）；器官或大范围（骨、脂肪）； 分析体内药物排泄、蓄积情况。分析体内药物排泄、蓄积情况。 四、四、 生物利用度生物利用度(bioavailability F) 经任何途径给予一定量药物后到达全经任何途径给予一定量药物后到达全身血液循环内的药物的百分
14、率称生物利用身血液循环内的药物的百分率称生物利用度。度。 F=A/D100% 用药量（用药量（D）、体循环的药物总量（）、体循环的药物总量（A） 静脉注射的静脉注射的F可达可达100%， 口服则小于口服则小于100%。 绝对生物利用度绝对生物利用度F=口服等量药物口服等量药物AUC 100%静注等量药物静注等量药物AUCF=受试药受试药AUC 100%标准药标准药AUC相对生物利用度相对生物利用度不同厂不同厂家、批家、批号、剂号、剂型、溶型、溶解度解度生物利生物利用度也用度也不同）不同） 生生物物等等效效性性三种制剂三种制剂的生物利的生物利用度比较用度比较F F（AUCAUC）相等，但相等，但
15、T Tpeakpeak及及 C Cmaxmax不等不等 第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 一、维持量一、维持量 (maintenance dose, Dm) 能使稳态血浆药物浓度维持在一个治能使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围的药物剂量。疗浓度范围的药物剂量。 计算公式：给药速度计算公式：给药速度CLCss/F 或给药速度或给药速度CL靶浓度靶浓度/F 维持量（维持量（ Dm ） Dm（MTC-MEC）Vd 紧急情况可采用负荷量紧急情况可采用负荷量(loading dose,D1),即首次剂量加大，然后再给予维持量。即首次剂量加大，然后再给予维持量。 二、负荷量：二
16、、负荷量：(loading dose, Dl) 立即达到有效血药浓度所需要的剂量立即达到有效血药浓度所需要的剂量称负荷量（称负荷量（DL），负荷量等于），负荷量等于2倍的维持倍的维持量。量。当当 为为 t t1/21/2 D Dl l = D = Dm m/1-e/1-e-0.693-0.693 = D/0.5 = 2Dm = D/0.5 = 2Dm静脉给药负荷量计算公式：静脉给药负荷量计算公式： Dl = Css x Vd = RA/Ke = 1.44t1/2RA使用负荷量时缺点：使用负荷量时缺点： 对特别敏感病人可能会突然产生毒对特别敏感病人可能会突然产生毒性浓度性浓度 如是如是t1/2,较长的药物，在药物浓度较长的药物，在药物浓度过高时需较长时间才能降到合适浓度。过高时需较长时间才能降到合适浓度。 负荷量常是血管快速给药，易在和负荷量常是血管快速给药，易在和血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性血浆浓度迅速达到平衡的部位产生毒性作用。作用。 1试述药效学与药动学的规律对试述药效学与药动学的规律对合理用药的意义。合理用药的意义。 2试述肝药酶对药物的转化和药试述肝药酶对药物的转化和药物相互作用的关系。物相互作用的关系。 3简述溶液的简述溶液的pH值对酸性药物被值对酸性药物被动转运的影响。动转运的影响。
