1、第十一章非线性药物动力学第十一章非线性药物动力学Nonlinear Pharmacokinetics第一节第一节 非线性药物动力学简介非线性药物动力学简介( (掌握）掌握） 一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线一般来说，大部分药物在体内的动力学过程属于线性过程性过程。t12、k、Cl与剂量无关。与剂量无关。血药浓度与剂量成正比。血药浓度与剂量成正比。AUC与剂量成正比与剂量成正比。/CX V1/20.693/tk0/AUCXKV 线性药物动力学药动学参数的特点线性药物动力学药动学参数的特点 1.线性药物动力学中的三个基本假设：线性药物动力学中的三个基本假设：吸收速度为一级或零级速率过程
2、。吸收速度为一级或零级速率过程。药物分布速度较快。药物分布速度较快。药物消除为一级速率过程。药物消除为一级速率过程。aaadXk Xdt dXkXdt 三、产生非线性药物动力学的原因三、产生非线性药物动力学的原因n有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任有些药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄任一过程涉及一过程涉及酶和载体的饱和性酶和载体的饱和性，出现，出现非线性药非线性药物动力学。物动力学。n又称为又称为容量限制动力学。容量限制动力学。n主要表现为主要表现为药物动力学参数随剂量不同而改变。药物动力学参数随剂量不同而改变。引起非线性药物动力学的原因引起非线性药物动力学的原因n非线性药物动力学也称
3、为非线性药物动力学也称为容量限制过程容量限制过程，原因，原因来自于来自于代谢酶和载体系统的饱和性代谢酶和载体系统的饱和性，主要表现：，主要表现：药物代谢过程中药物代谢过程中酶代谢达饱和酶代谢达饱和。药物吸收、排泄中药物吸收、排泄中载体转运达饱和载体转运达饱和。药物分布时药物分布时与血浆组织蛋白结合达饱和与血浆组织蛋白结合达饱和。酶诱导及代谢产物抑制酶诱导及代谢产物抑制另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。另外，代谢产物抑制也会产生非线性现象。 如：如：双香豆素剂量增加后，半衰期延长。双香豆素剂量增加后，半衰期延长。引起非线性药物动力学的原因引起非线性药物动力学的原因X0150mg286mg60
4、0mgt1/210h18h32h另外，酶诱导也会产生非线性现象。另外，酶诱导也会产生非线性现象。 如：如：青蒿素多剂量给药后，清除率提高了青蒿素多剂量给药后，清除率提高了5倍。倍。 非线性药物动力学的特点非线性药物动力学的特点v动力学方程服从动力学方程服从米氏方程米氏方程。vAUCAUC、血药浓度血药浓度与剂量不成正比。与剂量不成正比。v消除半衰期消除半衰期随剂量增加而延长。随剂量增加而延长。v其它药物可能与其其它药物可能与其竞争竞争酶或载体系统，影响其酶或载体系统，影响其 动力学过程。动力学过程。v药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。 非线
5、性药物动力学的识别非线性药物动力学的识别l静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂静脉注射高、中、低三个剂量，得到不同剂量在各个取样点的血药浓度时间（量在各个取样点的血药浓度时间（ti、Ci）数据组。数据组。1、根据药动学参数（、根据药动学参数（t1/2 、k、CL）判断判断: 高、中、低三种剂量的高、中、低三种剂量的t1/2基本相等属线基本相等属线性，性， 不等属非线性。不等属非线性。 2、AUC/剂量剂量 判断判断: 高、中、低三种剂量的高、中、低三种剂量的AUC/剂量的比值基本剂量的比值基本相等属线性相等属线性,不等属非线性不等属非线性,随剂量增加比值显随剂量增加比值显著增大。著增大。0X
6、AUCKV一、米氏方程一、米氏方程（Michaelis-Menten Equation）mmV CdcdtKCVm：为药物消除的理论最大速度。为药物消除的理论最大速度。Km：米氏常数，为药物消除速度为米氏常数，为药物消除速度为Vm一半时的血药浓度。一半时的血药浓度。第二节第二节 非线性药物动力学方程（熟悉）非线性药物动力学方程（熟悉）n该方程适用于该方程适用于ADME四个过程中的可饱和过程。四个过程中的可饱和过程。n非线性药物动力学参数非线性药物动力学参数Km和和Vm在一定条件在一定条件下是下是常数常数，但体内过程受到各种因素影响而变，但体内过程受到各种因素影响而变化时，化时，会发生变化会发生
7、变化。1、当、当KmC时，米氏方程可简化为：时，米氏方程可简化为：mmVCdcdtKC（线性动力学）（线性动力学）2、当、当KmC，则，则mmV VClK 这与线性动力学药物总清除率相同，即这与线性动力学药物总清除率相同，即与血药浓度无关。与血药浓度无关。mmV VClKC（2）当血药浓度较高时，）当血药浓度较高时， C Km ，则，则mV VClC 药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度药物总清除率与血药浓度成反比，血药浓度增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。增大一倍，总体清除率减少至原来的一半。（3）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时）当一种药物既有线性消除，也有非线性消除时 可见
8、，可见，当一种药物既有线性消除也有非线性消除当一种药物既有线性消除也有非线性消除时，总清除率为两种清除率之和。时，总清除率为两种清除率之和。mmV CdXVkXdtKC/mmV VdXdtkVCKCmmV VClkVKC3、t1/2将米氏方程积分重排得：将米氏方程积分重排得：00lnmmCCCKCtV（P271，116式）式）012CC当时01210.6932mmCKtV01.3862mmCKV(ln20.693)l可见，随血药浓度增大，半衰期延长。可见，随血药浓度增大，半衰期延长。121.386t2mmCKV 讨论：讨论：（1）当血药浓度较低时，）当血药浓度较低时，KmC，则，则m12mKt
9、0.693V为线性动力学特征。为线性动力学特征。（2）当血药浓度较高时，）当血药浓度较高时， C Km ，则，则12mCt2V此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。此时，药物的半衰期随血药浓度的增加而延长。如阿斯匹林：如阿斯匹林： 剂量剂量 0.25g 1.0g 1.5g t1/2 3.1h 7h 8h可见可见剂量增加，半衰期延长剂量增加，半衰期延长，但不管剂量如何，但不管剂量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级当体内药物浓度充分降低后，消除总是符合一级动力学过程。动力学过程。4、血药时曲线下面积、血药时曲线下面积0000CAUCCdttdC00001lnCmCCCKmdCVC
10、00()2mmCCKV可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。可见，血药浓度时间曲线下面积不成正比关系。当剂量低到当剂量低到KmC0/2时，时，0mmKAUCCV00()2mmCCAUCKV0()CK曲线下面积与剂量成正比。曲线下面积与剂量成正比。当当KmC0/2时，时，202mCAUCV00()2mmCCAUCKV2022mXV V曲线下面积与剂量平方成正比。曲线下面积与剂量平方成正比。5、稳态血药浓度、稳态血药浓度 可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加可见，增加剂量时，平均稳态血药浓度高于剂量增加的幅度。的幅度。l具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态具有非线性药物动力学特征的药物当多次给药达到稳态 时，给药速率等于药物消除的速度。时，给药速率等于药物消除的速度。给药速率给药速率R0XR达稳态时药物达稳态时药物消除速度消除速度ssmssmV CdCdtKC0ssmssmXV CKC00mssmK XCVX
