1、渗透泵控释制剂的研究进展 治疗指数小的药物通常需控速给药，而为此设计的各种输液治疗指数小的药物通常需控速给药，而为此设计的各种输液装置具有费用高、使用不便等缺点，因此控释制剂的研制成为药装置具有费用高、使用不便等缺点，因此控释制剂的研制成为药剂学的重要课题。控释制剂需在特定的时间内按特定的速率释放剂学的重要课题。控释制剂需在特定的时间内按特定的速率释放一定量的药物。通过扩散控释屏障一定量的药物。通过扩散控释屏障(如骨架释药系统如骨架释药系统)给药，虽灵给药，虽灵活可靠，但最大释药速度为每小时活可靠，但最大释药速度为每小时0.2ug/cm，故应用受到了限故应用受到了限制。而以渗透压为释药动力的渗
2、透泵，速率可比扩散释药高几个制。而以渗透压为释药动力的渗透泵，速率可比扩散释药高几个数量级，较骨架系统的恒释特征更明显，是最理想的控释制剂。数量级，较骨架系统的恒释特征更明显，是最理想的控释制剂。渗透泵控释制剂的研究进展渗透泵控释制剂的研究进展渗透泵控释制剂的研究进展渗透泵控释制剂的研究进展含义：含义：利用渗透泵技术制成的控释制剂，它是利用体系与环境渗透利用渗透泵技术制成的控释制剂，它是利用体系与环境渗透 压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂。压差产生恒速释药原理而设计的一类制剂。应用渗透原理设计的体系：应用渗透原理设计的体系： （1）口服：）口服：大多为渗透泵片大多为渗透泵片 （2）非口服：
3、）非口服：渗透泵栓、微型泵、电渗透控制阀渗透泵、渗渗透泵栓、微型泵、电渗透控制阀渗透泵、渗 透泵膜、眼用渗透泵透泵膜、眼用渗透泵n渗透泵控释片：渗透泵控释片：以渗透压作为释药能源的控释片。以渗透压作为释药能源的控释片。将水溶性药物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣将水溶性药物制成片芯，外包水可透性的多聚物的衣层，用激光钻孔机在片剂衣层穿插一适宜大小的释药层，用激光钻孔机在片剂衣层穿插一适宜大小的释药孔，在消化液中透过衣膜渗入的水溶解固体药物而形孔，在消化液中透过衣膜渗入的水溶解固体药物而形成膜内外的渗透压差，药物至释放孔中流出。成膜内外的渗透压差，药物至释放孔中流出。渗透泵控释制剂的研究进展渗
4、透泵控释制剂的研究进展特点特点：（1）渗透压为释放动力渗透压为释放动力 （2）零级释放动力学特征）零级释放动力学特征 （3）释药行为不受介质环境）释药行为不受介质环境pH值、值、 胃肠蠕动和食物等因素的影响胃肠蠕动和食物等因素的影响 （4）体内外释药相关性较好等）体内外释药相关性较好等目前已成为国内外研究开发的热点。目前已成为国内外研究开发的热点。既使胃肠道内容物及黏液包裹了体系表面，药物仍能同样释放通过体外溶出度实验可预测体内释药速率控释制剂渗透泵控释制剂的发展过程渗透泵控释制剂的发展过程最早出现：最早出现：Rose- Nelson型渗透泵型渗透泵奠定基础：奠定基础：Higuchi-Thee
5、uwes型渗透泵片型渗透泵片走向工业化生产和临床实际应用：初级单室渗透泵走向工业化生产和临床实际应用：初级单室渗透泵水室水室药室药室盐室盐室（渗透活性物质）（渗透活性物质）释药孔释药孔弹性隔膜弹性隔膜不透性刚性膜不透性刚性膜半透性刚性膜半透性刚性膜Rose-Nelson 型渗透泵模式图型渗透泵模式图Rose-nelson osmotic pump 半透性刚性膜半透性刚性膜释药孔释药孔渗透活性物质渗透活性物质（盐室）（盐室）药室药室不透性弹性隔膜不透性弹性隔膜Higuchi-Theeuwes型渗透泵片模式图型渗透泵片模式图Higuchi-theeuwes osmotic pump 渗透活性物质（
6、药室）渗透活性物质（药室）半透膜半透膜释药孔释药孔初级单室渗透泵片模式图初级单室渗透泵片模式图Elementary osmotic pump 影响渗透泵释放药物的因素影响渗透泵释放药物的因素q半透膜材料的性质q渗透活性物质q释药孔q半透膜的厚度q渗透泵的表面积WVTR（膜对水蒸气的透过速率）大，渗透泵吸水速率大，释药快用量多少决定零级释放时间的长短，要求系统内渗透压比胃肠道体液的渗透压大67倍孔径大小是产品成功的关键。孔径太小，药液排不出去，孔径太大，则无法控释，通常为100 300um与体系零级释药速率成正比过薄，影响膜的坚固度，过厚，释药速率达不到要求渗透泵控释制剂的制备工艺渗透泵控释制剂
7、的制备工艺 成膜材料的选择成膜材料的选择 渗透活性物质的选择渗透活性物质的选择 释药孔径的设计释药孔径的设计渗透泵控释制剂的制备工艺渗透泵控释制剂的制备工艺成膜材料成膜材料成膜材料增塑剂致孔剂主要是多元醇类及其衍生物或水溶性高分子材料，形成海绵状的膜结构，药物溶液和水分子均可以通过膜孔上的微孔。在一定程度上增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化。调节衣膜的柔韧性，使包衣膜能够耐受膜内片芯中促渗透剂所产生的较大的渗透压，保证用药的安全性。最常用的是醋酸纤维素，醋酸纤维素的乙酰化率决定其对水的渗透性成膜材料的选择成膜材料的选择成膜材料：成膜材料：醋酸纤维素（最常用）、乙基纤维素、醋酸纤维素
8、（最常用）、乙基纤维素、 聚氯乙烯、聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯、乙烯乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物等丙烯聚合物等增塑剂：增塑剂：邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯邻苯二甲酸酯、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯 磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等磷酸酯、已二酸酯、酒石酸酯等致孔剂：致孔剂：多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料 如如PEG400、PEG600 、PEG1000、PEG1500 、羟丙基甲羟丙基甲 基纤维素、聚乙烯醇、尿素等基纤维素、聚乙烯醇、尿素等渗透活性物质的选择渗透活性物质的选择渗透活性物质：渗透活性物质： 又称渗透促进
9、剂，是指能够产生渗透压的物质。促渗透剂促渗透聚合物适用于初级渗透泵适用于多室渗透泵渗透活性物质的选择渗透活性物质的选择主要用于初级渗透泵控释制剂：主要用于初级渗透泵控释制剂： 氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钾、氯化钠、氯化镁、硫酸镁、硫酸钠、硫酸钾、 甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等甘露醇、尿素、琥珀酸镁、酒石酸等主要用于多室渗透泵控释活性物质：主要用于多室渗透泵控释活性物质： 分子量为分子量为30005000000的聚羟基甲基丙烯酸烷烃酯，的聚羟基甲基丙烯酸烷烃酯， 分子量为分子量为10000 360000的聚乙烯吡咯烷酮的聚乙烯吡咯烷酮 分子量为分子量为80000 200000的的G
10、oodrite聚丙烯酸聚丙烯酸 分子量为分子量为100000 5000000以上的以上的Polyox聚环氧乙烷聚合物聚环氧乙烷聚合物 释药孔径的设计释药孔径的设计小得可以控制药物的释放小得可以控制药物的释放大得足以防止药片内的压力增加大得足以防止药片内的压力增加释药孔径的要求释药孔径的要求机械钻孔机械钻孔激光打孔激光打孔采用改进的冲头采用改进的冲头包衣膜内加入致孔剂包衣膜内加入致孔剂释药孔的形成释药孔的形成口服渗透泵制剂的制备工艺口服渗透泵制剂的制备工艺渗透泵渗透泵单室渗透泵双室渗透泵拟渗透泵制备工艺：制备工艺： 用一种生物相容性的聚合物（醋酸纤维素）将渗透活性药物（氯化钾）或非渗透性活性药物
11、（吲哚美辛）与渗透活性物质（氯化钠）的混合物核心贮库加以包衣，形成一半透性膜，在膜上钻一适宜的孔即成。水溶性较好的药物难溶于水的药物口服渗透泵制剂的制备工艺口服渗透泵制剂的制备工艺初级单室渗透泵制剂初级单室渗透泵制剂普通薄膜包衣片普通薄膜包衣片制备工艺类似制备工艺类似制备工艺：制备工艺： 将药物与粘合剂、填充剂、渗透活性物质等混合均匀后，制粒，干燥，压成片芯，用醋酸纤维素或醋酸纤维素水分散体进行包衣，最后用激光或其它方法在包衣膜打成释药孔。单室渗透泵制剂的制备工艺单室渗透泵制剂的制备工艺举例：（硫酸沙丁胺醇渗透泵片）硫酸沙丁胺醇、NaCl、PVP、CMC-Na混合、制粒，压片片芯包衣（醋酸纤维
12、素与不同量PEG1500溶解于丙酮-乙醇（95：5）的混合溶媒）包衣片打孔硫酸沙丁胺醇渗透泵片双室渗透泵制剂的制备工艺双室渗透泵制剂的制备工艺双室渗透泵系统隔膜式内外室式双药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺双药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺释药孔间隔膜释药孔半透膜药库1药库2特点：特点：隔膜将泵体分为两室，每室均含有药物和渗透活性质，每个 室均有一个释药孔，适用于两配伍有禁忌的难溶性药物。The two compartment osmotic pump with two drug chambers双药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺双药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺举例：（盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透
13、泵片）药库1：盐酸肼苯达嗪、甘露醇、HPMC混合、制粒，压片片芯1将固体醋酸纤维素压在片芯上作为隔膜片芯1加隔膜盐酸肼苯达嗪-富马酸美多洛尔渗透泵片药库2：富马酸美多洛尔、PVP混合、制粒颗粒2将颗粒2压在隔膜上渗透核心包衣，打孔单药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺单药库隔膜式渗透泵制剂的制备工艺半透膜含药层渗透活性聚合物（助推层）释药孔可推动的隔膜特点：当此泵进入消化道，渗透活性室的渗透压升高推动隔膜，减少药库的体积，使药物经释药孔流出Two-chamber osmotic tablets with expanding osmotic compartment半透膜半透膜含药层含药层渗透活性聚合物
14、渗透活性聚合物（助推层）（助推层）释药孔释药孔实例分析实例分析硝苯地平控释片（德国拜耳公司）硝苯地平控释片（德国拜耳公司）硝苯地平、羟丙甲基纤维素硝苯地平、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、氯化钠聚氧乙烯、氯化钠聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素聚氧乙烯、羟丙甲基纤维素（目前国外上市属于本类型的产品有：伊拉地平、格列吡嗪、维拉帕米）（目前国外上市属于本类型的产品有：伊拉地平、格列吡嗪、维拉帕米）内外两室渗透泵制剂的制备工艺内外两室渗透泵制剂的制备工艺内外两室渗透泵片： 将药物与渗透活性物质分别置于内外室中，药室内释出的高浓度药物饱和溶液，先进入稀释室，被其中的液体稀释后再释出本装置。特点： 由于从渗透泵释出的药物
15、溶液为饱和溶液，所以，对于一些有强烈刺激性的药物来说，可能会在释药孔部位（因局部药物浓度过高）引起一定的刺激。如早期的吲哚美辛渗透泵片。而内外两室渗透泵片可以克服此缺点。拟渗透泵拟渗透泵-流体压控释制剂的制备工艺流体压控释制剂的制备工艺释药孔不透性外壳可压缩药物室亲水胶聚合物环形开口 特点：在体内通过环行空隙吸收消化液，引起亲水层膨胀产生流体压力，压缩药库将药液从释药孔输送出去。调节环形孔隙和亲水隔层膨胀剂可控制释药速率。针对药物溶解度针对药物溶解度 难溶性药物在水中的溶解度很低，难以在渗透泵片心的微环境中形成适宜浓度的均匀溶液，因而无法获得稳定完全的释药效果。但是，通过一定的增溶方式可以使许多难溶性药物的溶解度提高，从而为将其制成初级渗透泵型控释片提供可能。针对药物溶解度针对药物溶解度增溶方式增溶方式环糊精或其衍生物作为增溶剂环糊精或其衍生物作为增溶剂加入酸碱性助溶剂加入酸碱性助溶剂 将药物制成盐类将药物制成盐类
