1、新药药代新药药代动力学动力学l 药理学药理学(Pharmacology)l药效学(Pharmacodynamics) (药理作用、作用机制和毒、副作用)l药代动力学(Pharmacokinetics) (药物吸收、分布、代谢和排泄, ADME).新药药代动力学研究 非血管途径给药非血管途径给药-吸收过程吸收过程 | 血管给药血管给药- 进入血液循环进入血液循环-分布和消除分布和消除 | (代谢代谢,排泄排泄) 进入药物作用部位及其他组织进入药物作用部位及其他组织 | 临床药理效应或毒性反应临床药理效应或毒性反应 新药研究、开发及上市的药代动力学研究1. 非临床非临床(动物动物) 的药代研究的药
2、代研究: *先导化合物药代研究.(筛选) *入选化合物的药代研究.2.临床药代动力学研究临床药代动力学研究 *I期临床药代动力学研究.(以正常受试者 为试验对象) *II、III及IV临床药代动力学研究(包括特殊 人群、病人为试验对象)新药药代动力学研究 1. 化学药物临床前药代动力学研究技术指导化学药物临床前药代动力学研究技术指导 原则原则(试行试行). 2. 速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则速释、缓释、控释制剂临床前药代动力学研究指导原则(试行试行). 3. 新生物制品临床前药代动力学技术指导原则新生物制品临床前药代动力学技术指导原则(试行试行). 4. 化学药物临床药代动
3、力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则(试行试行). 5. 化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(试行试行). 6. 新生物制品临床药代动力学研究指导原则新生物制品临床药代动力学研究指导原则(试行试行).新药早期新药早期(先导化物先导化物)研究研究: 1.有效性：选择作用。有效性：选择作用。2.安全性安全性: *肝毒性。肝毒性。 *三致试验。三致试验。 *Q-Tc不利影响不利影响-心脏毒性。心脏毒性。3.药代研究药代研究: * 吸收试验吸收试验- Coca-2细胞通透性试验或整体动物试验。细胞通透性试验
4、或整体动物试验。 * P-糖蛋白转运糖蛋白转运- 药物吸收、分布和排泄相关。药物吸收、分布和排泄相关。 * 药物代谢药物代谢:新药早期药代研究新药早期药代研究 1. 采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶采用肝微粒体、肝细胞或肝灌流法研究药物代谢途径和药酶. 2. P450酶系统及及亚型分析酶系统及及亚型分析. 3. 整体动物试验整体动物试验. 4. 计算机模拟代谢物分析计算机模拟代谢物分析. 临床前（动物）药代动力学研究临床前（动物）药代动力学研究 目的：目的： 1.探讨新药在动物体内的规律和特点。探讨新药在动物体内的规律和特点。2为新药研制和开发前景提供信息。为新药研制和开发
5、前景提供信息。3为临床试验设计提供依据。为临床试验设计提供依据。进行临床前药代动力学的基本要求进行临床前药代动力学的基本要求 1.试验目的明确试验目的明确. 2.分析方法可靠分析方法可靠. 3.试验设计合理试验设计合理. 4.试验数据科学、全面、能满足新药评价要求试验数据科学、全面、能满足新药评价要求. 5.实事求是总结分析试验结果实事求是总结分析试验结果,作出客观作出客观 的评价的评价.1. 建立分析方法。建立分析方法。2. 血药浓度经时变化血药浓度经时变化: *单剂量给药试验。单剂量给药试验。*多剂多剂量给药试验等。量给药试验等。3.药物吸收药物吸收。4. 蛋白结合率蛋白结合率: 求结合型
6、求结合型/非结合型药物比值。非结合型药物比值。 5.组织分布。组织分布。6. 排泄试验排泄试验: 药物从尿、粪便和胆汁排泄。药物从尿、粪便和胆汁排泄。 研究内容研究内容:7. 药物生物转化（代谢）药物生物转化（代谢）: * 代谢部位。代谢部位。 * 代谢方式代谢方式(途径途径)。 * 药物代谢酶。药物代谢酶。 * 代谢产物。代谢产物。8. 细胞色素细胞色素P450酶酶(CYP)抑制和诱导作用抑制和诱导作用。 9. 可能发生的药物相互作用。可能发生的药物相互作用。 研究内容研究内容:药品注册中临床前药代研究的技术要求药品注册中临床前药代研究的技术要求: 常用的药物含量分析方法常用的药物含量分析方
7、法1. 色谱法色谱法: 1) 高压液相色谱法高压液相色谱法(HPLC) HPLC-UV HPLC-F HPLC-ECD HPLC-MSn (LC-MSn) 2) 气相色谱法气相色谱法(GC) GC-FID GC-NPD GC-ECD GC-MS 2. 免疫法免疫法: 放射免疫法放射免疫法(RIA) 酶免疫法酶免疫法(EMIT, ELISA等等) 萤光免疫法萤光免疫法(FIA) 萤光偏振免疫法萤光偏振免疫法(FPIA)3. 生物测定法生物测定法: * 微生物测定法微生物测定法 * 靶酶或靶细胞测定法靶酶或靶细胞测定法4. 放射性同位素示踪法放射性同位素示踪法: 3H-, 14C-, 125I-,
8、 131I-5. 稳定同位素示踪法稳定同位素示踪法: 2H-, 13C-, 15N-, 18O- 等。等。 常用的药物含量分析方法常用的药物含量分析方法 分析方法学研究的考察分析方法学研究的考察1. 特异性特异性: 证明测定的物质为原形药物或其活性代谢证明测定的物质为原形药物或其活性代谢, 能排能排 除内源性及其他外源性物质的干扰。除内源性及其他外源性物质的干扰。 2. 灵敏度灵敏度: 用最低检测浓度用最低检测浓度(LLOQ)表示。通常为标准曲线表示。通常为标准曲线的最小浓度的最小浓度, 要求能测出要求能测出3-5个消除个消除t1/2或或Cmax 的的1/10或或1/20的血药浓度。的血药浓度
9、。 3. 标准曲线制备标准曲线制备: 至少包括至少包括5个药物浓度点个药物浓度点, 应能覆盖生物应能覆盖生物样品的浓度范围样品的浓度范围, 不得外推。提供标准曲线性方程式和相关不得外推。提供标准曲线性方程式和相关系数系数(r 0.99)。测定不同生物样品时应提供不同生物样品测定不同生物样品时应提供不同生物样品的药物标淮曲线。的药物标淮曲线。4. 精确度精确度: 方法回收率表示。选择高、中、低方法回收率表示。选择高、中、低三个浓度。回收率在三个浓度。回收率在80-120%范围内。范围内。 5. 精密度精密度: 用相对标准误差用相对标准误差(RSD)表示。选择表示。选择高、中、低三个浓度高、中、低
10、三个浓度, 求日内和日间精密度求日内和日间精密度, 应应最大耐受量最大耐受量(MTD)。 2. 给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药给药途径应与药效学、毒理学及以后临床给药途径一致。途径一致。 1. 采样点应能反映药物吸收、平衡采样点应能反映药物吸收、平衡/分布和消除分布和消除三个时相的动力学规律。三个时相的动力学规律。2. 吸收相至少吸收相至少2个采血点个采血点.3. 平衡相至少平衡相至少3个点个点.4. 消除相为消除相为4-6个点个点. 应能反映应能反映35个消除半衰个消除半衰 期或期或1/10或或1/20的的Cmax。5. 求得一条完整的药求得一条完整的药 时曲线。时曲线。 A199
11、8低、中、高三种剂量药时曲线比较0246801234567891011时间(hr)浓度(g/ml)10mg/kg20mg/kg30mg/kg图1. 大耳白家兔单次静脉注射三种剂量（10mgkg-1，20mgkg-1，30mgkg-1）A1998脂肪乳后平均药-时曲线比较。 药代参数的估算药代参数的估算 * 国内多选用国内多选用3P97软件或其他公认的药代动力学软件或其他公认的药代动力学程序软件来估算药代动力学参数。程序软件来估算药代动力学参数。* 可采用房室模型或非房室模型程序。可采用房室模型或非房室模型程序。* 主要药代动力学参数有：主要药代动力学参数有： 血管给药血管给药: 提供提供 t1
12、/2, Vd, CL和和AUC等参数。等参数。 血管外给药血管外给药: 除上述参数外除上述参数外, 尚应提供尚应提供MRT,Cmax, Tmax, 和和F值。值。 家兔静注三种剂量家兔静注三种剂量A1998后的药代动力学参数后的药代动力学参数(n=5)参数参数 10 20 30(mg) T1/2(h) 0.360.06 2.670.58 2.362.87 V(c)(L/kg) 4.400.57 6.111.36 5.392.40 AUC(ugml/h)1.130.24 4.460.96 6.141.19 CL(mgml.h-1) 11.02.56 5.170.82 5.582.79提供资料提供
13、资料1.各组各组(各个各个)的药的药-时数据和曲线图及其平均值时数据和曲线图及其平均值.2.各组各组(各个各个)的药代参数及其平均值的药代参数及其平均值.3.试验结果分析和讨论试验结果分析和讨论: * 吸收的规律和特点吸收的规律和特点. * 血药浓度和剂量相关性血药浓度和剂量相关性. * 药物消除动力学的特点药物消除动力学的特点. * 药物体内分布特点药物体内分布特点.多次给药试验多次给药试验药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时药品在临床需长期给药及呈蓄积倾向时,应应进行多次给药试验进行多次给药试验.1.选用一种有效剂量选用一种有效剂量.2.确定给药间隔时间和给药次数确定给药间隔时间和给药次数.
14、3.测定测定3次次Cmin,求稳态药求稳态药-时数据和曲线时数据和曲线.4.求算求算t1/2,AUCss,Cmin,Cav和和DF值等值等.5.比较单、多次给药试验结果比较单、多次给药试验结果:药代规律的差别和蓄积性药代规律的差别和蓄积性.单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数单剂量和多剂量口服加替沙星的药代参数 药代参数 单剂量 多剂量(10d) _ Cmax(mg.L-1) 3.390.56 3.510.93 Cmin(mg.L-1) 0.230.10 0.290.16 Tmax(h) 0.90.29 1.150.41 AUC(mg.h.L-1) 20.264.24* 26.164.53 t
15、1/2(h) 7.251.50 7.690.81 Vd(L) 102.2732.12 97.2419.23 CL(L.h-1) 19.144.24* 16.722.93_ 血管外给药的药物吸收试验血管外给药的药物吸收试验 1. 体外体外Coca-2细胞模型试验细胞模型试验. 2. 在体肠道试验在体肠道试验. 3. 整体生物利用度试验整体生物利用度试验: * 绝对生物利用度试验绝对生物利用度试验. * 相对生物利用度试验相对生物利用度试验.药物的组织分布药物的组织分布 目的：探讨药物在组织分布规律目的：探讨药物在组织分布规律, 亲和力及与药效和毒性亲和力及与药效和毒性的相关性。的相关性。 1.
16、通常选用大鼠或小鼠。通常选用大鼠或小鼠。2. 一种有效剂量。一种有效剂量。3. 13种组织种组织, 根据药品特点相应增加。根据药品特点相应增加。(肺肺, 脾脾, 肝肝, 心心, 肾肾, 脑脑, 肌肌, 平滑肌平滑肌, 脂肪脂肪, 生殖器生殖器, 骨髓等骨髓等)4. 至少三个采样时间点至少三个采样时间点, 反映其动力学规律。反映其动力学规律。 组织分布组织分布5. 除提供试验数据外除提供试验数据外, 应分析组织应分析组织/血中药物浓度血中药物浓度的比值。的比值。6. 特别注意药物浓度高、蓄积时间长及在靶器官特别注意药物浓度高、蓄积时间长及在靶器官的组织分布的组织分布.7. 采用同位素示踪法时采用
17、同位素示踪法时, 尽可能提供给药后不同尽可能提供给药后不同时相的整体放射自显影图像时相的整体放射自显影图像.药物的血浆蛋白结合率试验药物的血浆蛋白结合率试验 采用透析法采用透析法, 超滤法等。超滤法等。 高高, 中中, 低三种药物浓度低三种药物浓度, 应接近体内浓度。应接近体内浓度。 两种动物和人血浆。两种动物和人血浆。 A1998的蛋白结合率的蛋白结合率 浓度浓度(ug/ml) 大鼠大鼠 人人 6 66.049.8 97.541.78 8 75.832.8 93.158.32 10 77.943.73 97.931.94 药物排泄试验药物排泄试验 目的：目的： 探讨药物排泄途径探讨药物排泄途
18、径, 排泄总量排泄总量, 排泄高峰排泄高峰, 排泄排泄终点的规律和特点。终点的规律和特点。 1. 大鼠大鼠, 一种有效剂量一种有效剂量2. 内容内容: 粪便粪便, 尿和胆汁排泄试验尿和胆汁排泄试验3. 主要排泄途径、排泄速率和排泄量主要排泄途径、排泄速率和排泄量(至药物排泄结束至药物排泄结束为止为止)。4. 注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比注意原形药排泄累积总量占剂量的百分比, 物料平衡物料平衡问题。问题。5. 是否存在肝肠循环是否存在肝肠循环, 胃肠循环等现象。胃肠循环等现象。 药物生物转化药物生物转化(代谢代谢) 如原形药在体内生成大量具有药理活性代谢物如原形药在体内生成大量具有药理活
19、性代谢物, 并其并其排泄总量排泄总量6只只), 大鼠等。大鼠等。3. 药物制剂药物制剂: 受试制剂受试制剂-研究的制剂。研究的制剂。4. 参比制剂参比制剂-巳批准上市的主导药物剂型。巳批准上市的主导药物剂型。5. 试验设计试验设计: 通常采用两制剂双周期交叉试验通常采用两制剂双周期交叉试验(二二种制剂种制剂)或或33拉丁方试验设计拉丁方试验设计(三种制剂三种制剂)。 1. 剂量剂量: 一般应用有效剂量一般应用有效剂量.2. 不同剂型不同剂型(制剂制剂)和研究目的和研究目的, 试验内容要求不同试验内容要求不同: *普通制剂普通制剂: 单剂量给药交叉试验。单剂量给药交叉试验。 *特殊剂型特殊剂型,
20、 缓缓, 控释制剂控释制剂: 单剂量或多剂量给药交叉试单剂量或多剂量给药交叉试 验。验。 第第1周期周期第第2周期周期A组组 testreferenceB 组组 referencetest其间清洗期约其间清洗期约1-2周周 药代参数估算药代参数估算 单剂量试验主要药代参数单剂量试验主要药代参数: 用房室模型或非房室模型求用房室模型或非房室模型求药代参数药代参数, 但其中但其中 a) AUCo-t 以梯形法计算。以梯形法计算。 b) AUCo- 按下式计算按下式计算: AUCo-=AUCo-t+Ct/z2. t为最后一次采血时间为最后一次采血时间; Ct为末次的药物浓度为末次的药物浓度, z为药
21、为药-时曲线末端部份求得的消除速率常数时曲线末端部份求得的消除速率常数.3. Cmax和和Tmax 以实测值表示。以实测值表示。4. 生物利用度生物利用度: F%=AUCT/AUCR100%多剂量生物利用度试验主要药代参数多剂量生物利用度试验主要药代参数 * 三次谷浓度三次谷浓度(Cmin) 、Tmax 、t1/2、 AUCss和和F值值. * Cav= AUCss/ (用药间隔时间用药间隔时间) * DF=Cmax-Cmin/Cav100% 生物等效性评价生物等效性评价 1. 主要对主要对Cmax, Tmax及及AUC三个参数进行统计学处理三个参数进行统计学处理, 评评价生物等效性价生物等效
22、性. 2. Cmax和和AUC对数转换对数转换, 以校正其对称性以校正其对称性.3. 用多因素方差分析用多因素方差分析(ANOVA)进行显著性检验进行显著性检验.4. 用双单侧用双单侧t检验和计算检验和计算90%可信区间可信区间. 5. 试验制剂试验制剂Cmax的的90%可信限在可信限在70-143%范围内范围内. AUC的的90%可信限在可信限在80-125%范围内范围内. Tmax经非参数法检验经非参数法检验. 生物等效性分析和评价生物等效性分析和评价1. 与研究的目的相关与研究的目的相关: *仿制药仿制药:则两制剂应生物等效。则两制剂应生物等效。 *剂型改革剂型改革: 一般要求一般要求A
23、UC生物等效生物等效, 而而Cmax和和Tmax不不 等效等效. 如速如速, 缓缓, 控释制剂。控释制剂。 2. 如生物不等效如生物不等效, 出现超生物利用度时出现超生物利用度时, 则考虑则考虑: * 参比制剂质量参比制剂质量. *按新制剂进行研究。按新制剂进行研究。3.对存在内源性物质干扰的药物对存在内源性物质干扰的药物, 如钙剂、铁剂、如钙剂、铁剂、激素维生素等激素维生素等, 应重点解决分析方法问题应重点解决分析方法问题.4. 有些药物需同时进行药效学有些药物需同时进行药效学BA/BE试验试验, 如口如口服或局服或局 部用药的胰岛素剂型研究。部用药的胰岛素剂型研究。5. 复方制剂复方制剂B
24、E研究研究, 原则上应证实每个主要有效原则上应证实每个主要有效成份成份.结束语结束语 非临床药代动力学研究技术指导原则是供研究非临床药代动力学研究技术指导原则是供研究时参考。时参考。 研究者应根据研究者应根据: *药品注册分类药品注册分类. *不同药品的特点不同药品的特点. *参考指导原则参考指导原则. 科学、合理地确定研究目的、内容、设计试验、科学、合理地确定研究目的、内容、设计试验、并对试验结果进行综合评价。并对试验结果进行综合评价。根据注册分类: 1类:1-5品种进行系统药代试验. 4-5品种尚需进行复方和单药比较. 2类:与原药进行药代比较(BA)后决定. 3类:进行一种剂量药代,参考文献. 4类:进行与原药比较药代试验(BA). 5类:BA/BE试验. 6类:().
