1、第十六章第十六章 制剂新技术制剂新技术 第四节第四节 微囊与微球的制备技微囊与微球的制备技术术 一、概述微型包囊技术微型包囊技术(microencapsulation) 简称简称微囊化，系利用微囊化，系利用天然的或合成的高分子天然的或合成的高分子材料材料作为囊膜，将作为囊膜，将固态药物或液态药物固态药物或液态药物包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊 (microcapsule)。3 若使药物溶解和若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形或分散在高分子材料基质中，形成骨架型成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称的微小球状实体则称微球微球(micros
2、phere)。 微囊和微球的粒径属微米级微囊和微球的粒径属微米级(1250 m)，而粒径，而粒径在纳米级的分别称纳米囊在纳米级的分别称纳米囊(nanocapsule)和纳米球和纳米球(nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为。它们都可以是药物的载体，作为给药系统应用于临床。给药系统应用于临床。4 (一一) 药物微囊化的应用特点药物微囊化的应用特点 药物微囊化的应用日益繁多，至今已有药物微囊化的应用日益繁多，至今已有30多类药物的报道。多类药物的报道。 *药物微囊化后有以下特点药物微囊化后有以下特点（8点）点） (1) 掩盖药物的不良气味及口味：如鱼肝油、掩盖药物的不良气味及口味：如
3、鱼肝油、氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。氯贝丁酯、生物碱类及磺胺类等。 (2) 提高药物的稳定性：如易氧化的提高药物的稳定性：如易氧化的胡萝胡萝卜素、易水解的阿司匹林、易挥发的挥发卜素、易水解的阿司匹林、易挥发的挥发油类等药物。油类等药物。5(3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性：前者如尿激酶、红霉素、胰岛素等，后者前者如尿激酶、红霉素、胰岛素等，后者如氯化钾、吲哚美辛等。如氯化钾、吲哚美辛等。(4) 使液态药物固态化便于应用与贮存：如油使液态药物固态化便于应用与贮存：如油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。类、香料、液晶、脂溶性维生素等。 (5) 减少复
4、方药物的配伍变化：如防止阿司匹减少复方药物的配伍变化：如防止阿司匹林与氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，林与氯苯那敏配伍后加速阿司匹林的水解，而将二者分别包囊。而将二者分别包囊。6(6) 控制药物释放速率：如左炔诺孕酮控释控制药物释放速率：如左炔诺孕酮控释微囊及促肝细胞生长素肠溶微囊等。微囊及促肝细胞生长素肠溶微囊等。 (7) 使药物浓集于靶区：如治疗指数低的药使药物浓集于靶区：如治疗指数低的药物或细胞毒素药物微囊化后，可以将药物或细胞毒素药物微囊化后，可以将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用，如肺靶向低毒副作用，如肺靶向汉防己甲素汉防己甲素缓释缓
5、释微囊等。微囊等。(8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起活性损失或变性：如破伤风类毒素引起活性损失或变性：如破伤风类毒素微囊等。微囊等。 7 如果药物口服的活性低、注射的半衰如果药物口服的活性低、注射的半衰期短或全身毒性大，经采用微囊化这一新期短或全身毒性大，经采用微囊化这一新技术后，可以提高口服的技术后，可以提高口服的活性和生物利用活性和生物利用度度，或通过非胃肠道给药显著延长药效，或通过非胃肠道给药显著延长药效，或浓集于或浓集于靶器官、靶组织靶器官、靶组织，降低全身毒副，降低全身毒副作用，降低全身毒副作用，从而制成满意作用，降低全身毒副作用，从而制
6、成满意的缓释制剂或靶向制剂。这对新药研制开的缓释制剂或靶向制剂。这对新药研制开发具有特别重要的意义。发具有特别重要的意义。 8(二二) 药物微囊化的进展药物微囊化的进展 目前，药物微囊化的商品还不多，微囊化目前，药物微囊化的商品还不多，微囊化研究的进展较快。其研究和应用经历研究的进展较快。其研究和应用经历3个阶个阶段。段。 第一阶段（第一阶段（1980年前）：开始主要应用于年前）：开始主要应用于掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性掩盖药物的不良气味，提高药物的稳定性等方面，微囊粒径一般为等方面，微囊粒径一般为52000 m。 第二阶段微囊粒径减小到第二阶段微囊粒径减小到0.0110 m，主，主
7、要应用于控制药物释放。要应用于控制药物释放。 第三阶段主要是靶向给药的纳米粒，粒径第三阶段主要是靶向给药的纳米粒，粒径为为1 1000nm。9 近年来临床上应用微囊化近年来临床上应用微囊化抗癌药抗癌药治疗癌症，治疗癌症，如抗癌药微囊经人工化学如抗癌药微囊经人工化学栓塞栓塞提高治疗效果。提高治疗效果。 有研究报道的品种有有研究报道的品种有氯霉素微囊片氯霉素微囊片，提高稳，提高稳定性的定性的复方维生素微囊片复方维生素微囊片、牡荆油微囊片牡荆油微囊片，降低，降低刺激性的吲哚美辛微囊片，延长药效的复方刺激性的吲哚美辛微囊片，延长药效的复方甲地甲地孕酮微囊注射液孕酮微囊注射液、亮丙瑞林亮丙瑞林微囊注射液
8、、微囊注射液、慢西律慢西律微囊骨架片，增加吸收的微囊骨架片，增加吸收的促肝细胞生长素促肝细胞生长素微囊、微囊、药物浓集于肺的汉防己甲素微囊等。药物浓集于肺的汉防己甲素微囊等。 10 除蛋白质、酶、激素、肽类的微囊化外，除蛋白质、酶、激素、肽类的微囊化外，还有胰岛活细胞的微囊化，它不仅能保持还有胰岛活细胞的微囊化，它不仅能保持胰岛活力，并能在有糖尿病的胰岛活力，并能在有糖尿病的动物动物体内长体内长时期不断分泌胰岛素。时期不断分泌胰岛素。 此外，应用影细胞此外，应用影细胞(ghost cell)或重组细胞或重组细胞(如红细胞如红细胞)作载体，可使药物的生物相容作载体，可使药物的生物相容性得以改善；
9、将抗原微囊化可使抗体性得以改善；将抗原微囊化可使抗体滴度滴度提高。提高。 11 近近10年报道较多的是多肽蛋白类、酶年报道较多的是多肽蛋白类、酶类（疫苗）、激素类药物的微囊化。类（疫苗）、激素类药物的微囊化。 在英国还出版了在英国还出版了 Journal of Microencapsulation (季刊季刊)，这，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用。用。 12 (一一) 囊心物囊心物 囊心物囊心物(core material)即是被包囊的特定物质，即是被包囊的特定物质，可以是可以是固体、液体固体、液体（溶液、乳状液或混悬液）（溶液、乳状液或混悬液）
10、。 除除主药主药外可以加入的外可以加入的附加剂附加剂，如，如稳定剂稳定剂、稀稀释剂释剂以及控制释放速率的以及控制释放速率的阻滞剂阻滞剂、促进剂促进剂和改善和改善囊膜可塑性的囊膜可塑性的增塑剂增塑剂等，通常将主药与附加剂混等，通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。附加剂。 二、微囊与微球的载体材料二、微囊与微球的载体材料13 若有多种主药，可将其若有多种主药，可将其混匀再微囊化混匀再微囊化，或分别或分别微囊化后再混合微囊化后再混合，这取决于设计要求、，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。药物、囊材和附加
11、剂的性质及工艺条件等。 另外要注意囊心物与囊材的比例适当，另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。心物也可形成单核或多核的微囊。 14*囊材（载体材料）的一般要求是：囊材（载体材料）的一般要求是： 性质稳定；性质稳定； 有适宜的释药速率；有适宜的释药速率； 无毒、无刺激性；无毒、无刺激性； 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；测定； 有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊有一定的强度、弹性及可塑性，能完全包封囊心物；心物； 具有符合要求的粘度、
12、渗透性、亲水性、溶解具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。性等特性。 ( (二二) ) 囊材囊材(coating material)15 常用的载体材料可分为天然的、半合成或常用的载体材料可分为天然的、半合成或合成的高分子材料：合成的高分子材料：1.天然高分子材料天然高分子材料 最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。最常用的囊材，稳定、无毒、成膜性好。(1) 明胶明胶：明胶是由：明胶是由18种氨基酸与肽交联形种氨基酸与肽交联形成的直链聚合物，通常是成的直链聚合物，通常是Mav（平均分（平均分子量）在子量）在15 00025 000之间的之间的混合物混合物。因制备时水解方法不同，明胶分
13、因制备时水解方法不同，明胶分酸法明酸法明胶胶(A型型)和碱法明胶和碱法明胶(B型型)。 16 A型明胶等电点为型明胶等电点为79，pH为为3.86.0，B型型明胶稳定而不易长菌明胶稳定而不易长菌，等电点为，等电点为4.75.0，pH为为5.07.4。两者的成囊性无明显差别，。两者的成囊性无明显差别，溶液粘度均在溶液粘度均在0.20.75 cPa s之间，之间，可生物可生物降解，几乎无抗原性降解，几乎无抗原性，通常可根据药物对，通常可根据药物对酸碱性的要求选用酸碱性的要求选用A型或型或B型。型。 用明胶为囊材，加入用明胶为囊材，加入10%20甘油或丙二甘油或丙二醇醇可改善明胶囊材可改善明胶囊材弹
14、性弹性。加入低粘度。加入低粘度乙基乙基纤维素纤维素可减少膜壁细孔。可减少膜壁细孔。 17 (2) 阿拉伯胶阿拉伯胶： 系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐所组成。盐所组成。 一般常与一般常与明胶明胶等量配合使用，作囊材等量配合使用，作囊材的用量为的用量为20100g/L，亦可与，亦可与白蛋白白蛋白配合配合作复合材料。作复合材料。 18(3) 海藻酸盐海藻酸盐： 系多糖类化合物，常用稀碱从系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于褐藻中提取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的不同温度的水水中，不溶于乙醇、乙中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂；不同醚及其它有机
15、溶剂；不同Mav产品产品的粘度有差异。可与的粘度有差异。可与甲壳素或聚赖甲壳素或聚赖氨酸氨酸合用作复合材料。合用作复合材料。 因海藻酸钙不溶于水，故海藻因海藻酸钙不溶于水，故海藻酸钠可用酸钠可用CaCl2固化成囊。固化成囊。 19 研究各种灭菌方法对海藻酸盐的影响研究各种灭菌方法对海藻酸盐的影响，发现高温灭菌发现高温灭菌(120、20min)使其使其10g/L溶液的粘度降低溶液的粘度降低64；低温加热；低温加热(80、30min)几个循环时灭菌效果较差，反而几个循环时灭菌效果较差，反而促使海藻酸盐逐步断键；用促使海藻酸盐逐步断键；用环氧乙烷环氧乙烷灭灭菌也降低粘度和断键；菌也降低粘度和断键；膜
16、过滤除菌的产膜过滤除菌的产物粘度和物粘度和Mav都不变都不变。 20 壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然一种天然聚阳离子型聚阳离子型多糖，可溶于酸或酸多糖，可溶于酸或酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被溶菌酶等酶解，具有优良的溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解性和生物降解性和成膜性成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。，在体内可溶胀成水凝胶。 (4) 壳聚糖：壳聚糖：21 人或牛的血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、人或牛的血清白蛋白、玉米蛋白、鸡蛋白、酪蛋白等蛋白，无明显抗原性、可酪蛋白等蛋白，无明显抗原性、可生物降解，可生物降解，
17、可加热交联固化或加化学交联剂固化。加热交联固化或加化学交联剂固化。 其他的天然高分子载体材料：羟乙基淀粉、其他的天然高分子载体材料：羟乙基淀粉、羧甲基淀粉、葡聚糖及其衍生物。羧甲基淀粉、葡聚糖及其衍生物。 (5) 蛋白类及其他：蛋白类及其他：22 半合成高分子材料多系半合成高分子材料多系纤维素衍生物纤维素衍生物，其特，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。 (1) 羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与常与明胶明胶配合作复合囊材，在酸性液中不溶。水配合作复合囊材，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的
18、热稳定性，不溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐会发酵，也可以制成铝盐CMC-A1单独作囊材。单独作囊材。2. 2. 半合成高分子材料半合成高分子材料23(2) 醋酸纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，醋酸纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，部分乙酰化部分乙酰化的醋酸纤维与苯二甲酸酐缩合制得的醋酸纤维与苯二甲酸酐缩合制得（cellacefate, CAP，Cellulose acetate phthalate ) 略有醋酸味，在二氧六环、丙酮中溶解，水、乙略有醋酸味，在二氧六环、丙酮中溶解，水、乙醇中不溶，可溶于醇中不溶，可溶于pH6的水溶液。用作囊材时的水溶液。用作囊材时可单独使用，
19、也可与明胶配合使用。可单独使用，也可与明胶配合使用。(3) 乙基纤维素乙基纤维素：EC的化学稳定性高，适用于多种的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶药物的微囊化，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚，于乙醇，易溶于乙醚，遇强酸易水解，故对强酸遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜性药物不适宜。24 (4) 甲基纤维素甲基纤维素：MC在水中溶胀成澄清或微浑浊在水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或乙醚中不溶。用作囊材的用量为用作囊材的用量为1030g/L，亦可与，亦可与明胶、明胶、CMC-Na、聚维酮、
20、聚维酮(PVP)等配合作复合囊材。等配合作复合囊材。(5) 羟丙甲纤维素：羟丙甲纤维素：HPMC于冷水中能溶胀成澄清于冷水中能溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液，或微浑浊的胶体溶液，pH值值4.08.0，无水乙醇、，无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。乙醚或丙酮中几乎不溶。 有表面活性有表面活性。25 有生物有生物不降解不降解的和生物的和生物降解降解的两类。的两类。生物不降解、且不受生物不降解、且不受pH影响的囊材有影响的囊材有聚酰聚酰胺胺等。生物不降解、但可在一定等。生物不降解、但可在一定pH条件下条件下溶解的囊材有溶解的囊材有聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂类等。近年来，类等。近年来，生物降解的材料得到广泛
21、的应用生物降解的材料得到广泛的应用，如聚碳，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、共聚物、-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰己内酯与丙交酯共聚物、聚氰基丙烯酸烷酯类等。基丙烯酸烷酯类等。 3. 3. 合成高分子材料合成高分子材料26 聚酯类聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物是迄今研究最多、应用最广的生物降解的合成高分子，它们基本上都是降解的合成高分子，它们基本上都是羟基羟基酸或其内酯酸或其内酯的聚合物。的聚合物。 常用的羟基酸是乳酸常用的羟基酸是乳酸(1actic acid)和羟基乙和羟基乙酸酸(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚酯称。乳
22、酸缩合得到的聚酯称聚乳酸聚乳酸，用，用PLA表示，由羟基乙酸缩合得表示，由羟基乙酸缩合得的聚酯称的聚酯称聚羟基乙酸聚羟基乙酸，用，用PGA表示；由乳表示；由乳酸与羟基乙酸缩合而成的，用酸与羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，表示，亦可用亦可用PLG表示。表示。27 PLA和和PLGA经美国经美国FDA批准，也作批准，也作注射用微球、微囊以及注射用微球、微囊以及组织埋植剂组织埋植剂的的载体材料。载体材料。 聚酯的特性常用热分析法测定，包括聚酯的特性常用热分析法测定，包括DTA及及DSC，测定的主要参数是玻璃，测定的主要参数是玻璃化温度化温度Tg和晶体的熔点和晶体的熔点Tm。 这些聚合物都表现出一
23、定的这些聚合物都表现出一定的溶蚀降解溶蚀降解的特性。的特性。28 根据药物和囊材的性质、微囊要求的根据药物和囊材的性质、微囊要求的粒径、释放性能以及靶向特点，可选择不粒径、释放性能以及靶向特点，可选择不同的微囊化方法。目前可归纳为同的微囊化方法。目前可归纳为物理化物理化学法、物理机械法和化学法三大类学法、物理机械法和化学法三大类。 三、三、 微囊的制备微囊的制备29( (一一) ) 物理化学法物理化学法 本法微囊化在本法微囊化在液相中液相中进行，囊心进行，囊心物与囊材在一定条件下形成物与囊材在一定条件下形成新相新相析出，析出，故又称故又称相分离法相分离法(phase separation)。其
24、微囊化步骤大体可分为其微囊化步骤大体可分为囊心物的分囊心物的分散散、囊材的加入囊材的加入、囊材的沉积囊材的沉积和和囊材囊材的固化的固化四步。四步。 见课本见课本 p39930 * *相分离法又分为相分离法又分为单凝聚法、复凝单凝聚法、复凝聚法、溶剂聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。液中干燥法。相分离工艺已成为药物相分离工艺已成为药物微囊化的微囊化的主要手段之一主要手段之一，它所用设备，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。种类别的药物微囊化。 31 是相分离法中是相分离法中较常用较常用的一种，是在高的一种
25、，是在高分子囊材分子囊材(如明胶如明胶)溶液中加入溶液中加入凝聚剂，凝聚剂，以以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。 (1) 基本基本原理原理：如将药物分散在明胶材料：如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入溶液中，然后加入凝聚剂凝聚剂(可以是强亲水可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或性电解质硫酸钠或硫酸铵的水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)， 1. 单凝聚法单凝聚法(simple coacervation) 32 由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，使明胶的溶解度降低，分子间形成结
26、合，使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成微囊。 但这种凝聚是但这种凝聚是可逆可逆的，一旦解除促进凝的，一旦解除促进凝聚的条件聚的条件( (如加水稀释如加水稀释) )，就可发生解凝聚，就可发生解凝聚，使微囊很快消失。使微囊很快消失。 33 这种可逆性在制备过程中可反复利用，这种可逆性在制备过程中可反复利用，直到凝聚微囊形状满意为止直到凝聚微囊形状满意为止( (可用显微镜观可用显微镜观察察) )。最后再采取措施加以。最后再采取措施加以交联交联，使之成为，使之成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊。 34
27、 (2) 工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下：工艺：以明胶为囊材的工艺流程如下： 35 例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺例如复方左炔诺孕酮单凝聚微囊，将左炔诺孕酮孕酮(LNG)与雌二醇与雌二醇(E2)混匀，加到明胶溶液中混匀，加到明胶溶液中混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再混悬均匀，以硫酸钠溶液为凝聚剂制成微囊，再加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚加入稀释剂，即硫酸钠溶液，稀释液体积为凝聚囊系统总体积的囊系统总体积的3倍（稀释液浓度要适宜，防粘倍（稀释液浓度要适宜，防粘连成团或溶解），稀释温度为连成团或溶解），稀释温度为15 ，最后加交联，最后加交联剂固化。粒径在剂固化。粒
28、径在l040 m的占总数的的占总数的95以上，以上，平均粒径为平均粒径为20.7 m。36(3) 成囊条件成囊条件 单凝聚法可以用三元相图来寻找单凝聚法可以用三元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。成囊系统产生凝聚的组成范围。p400p400 凝聚系统的组成：凝聚系统的组成： 明胶溶液的浓度与温度：明胶溶液的浓度与温度： 增加增加明胶的浓度明胶的浓度可加速胶凝，浓度降低可加速胶凝，浓度降低到一定程度就不能胶凝；同一浓度时到一定程度就不能胶凝；同一浓度时温度温度愈低愈易愈低愈易胶凝，而高过某温度则不能胶凝。胶凝，而高过某温度则不能胶凝。37 浓度愈高的可胶凝的温度上限愈高。浓度愈高的可胶凝的温
29、度上限愈高。如如5明胶溶液在明胶溶液在18以下才胶凝，而以下才胶凝，而15明胶在明胶在23以下均可胶凝。通常以下均可胶凝。通常明胶明胶应在应在37以上凝聚成凝聚囊以上凝聚成凝聚囊，然后在较低温度，然后在较低温度下粘度增大而胶凝。下粘度增大而胶凝。 明胶单凝聚成囊时的温度在明胶单凝聚成囊时的温度在40、45、50、55、60时微囊中药物收率、粒径大时微囊中药物收率、粒径大小和分布均不相同。小和分布均不相同。 38 如如50时收率为时收率为63，其中，其中65以上以上的微球粒径为的微球粒径为5.5 m，而，而40和和45时的药时的药物收率分别为物收率分别为74和和95，但粒径为，但粒径为5.5 m
30、的分别只有的分别只有37.4和和33，而，而55和和60时药物收率分别为时药物收率分别为72和和58，且多数微，且多数微球的粒径小于球的粒径小于2 m。39 药物及凝聚相的性质：药物及凝聚相的性质： 单凝聚法在单凝聚法在水性水性介质中成囊，因此要求药物介质中成囊，因此要求药物在水中极在水中极微溶解微溶解，但也不能很疏水。微囊化的难，但也不能很疏水。微囊化的难易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被易取决于明胶同药物的亲和力，亲和力强的易被微囊化。微囊化。 如果囊心物的药物如果囊心物的药物易溶于水易溶于水，只存在于水相，只存在于水相而不能混悬于凝聚相中成囊。如药物过分而不能混悬于凝聚相中成囊。
31、如药物过分疏水疏水，因凝聚相中含大量的水，药物既不能混悬于水相因凝聚相中含大量的水，药物既不能混悬于水相中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊，中，又不能混悬于凝聚相中，也不能成囊，40 如难溶的双炔失碳酯不能成囊，但加入如难溶的双炔失碳酯不能成囊，但加入Span 20可增大双炔失碳酯的亲水性，即可可增大双炔失碳酯的亲水性，即可成囊。成囊。 凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力：凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力： 凝聚囊应有一定的流动性（良好的球形）。凝聚囊应有一定的流动性（良好的球形）。如如A型明胶制备微囊时，通常保持溶液的型明胶制备微囊时，通常保持溶液的pH在在3.23.8之间，才能得到
32、好的球形，因为这时明之间，才能得到好的球形，因为这时明胶分子中有较多的胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸附较多的离子，可吸附较多的水分子，降低凝聚囊与水间的界面张力，以利水分子，降低凝聚囊与水间的界面张力，以利囊成球形。囊成球形。pH在在1011不能成囊，因为接近等不能成囊，因为接近等电点，有大量的粘稠块状物析出。电点，有大量的粘稠块状物析出。41 交联：交联： 欲得到不可逆的微囊，必须加入交联欲得到不可逆的微囊，必须加入交联剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。使剂，同时还要求微囊的粘连愈少愈好。使用用甲醛甲醛作交联剂，通过作交联剂，通过胺醛缩合反应胺醛缩合反应使明使明胶分子互相交联。交联程度
33、受胶分子互相交联。交联程度受甲醛浓度、甲醛浓度、反应时间、介质反应时间、介质pH值值等因素的影响，交联等因素的影响，交联最佳最佳pH范围是范围是89。其反应式如下：。其反应式如下：R NH2+HCHO+NH2 R R NH CH2 NH R+H2O pH89 42 若药物不宜在碱性环境，可改用若药物不宜在碱性环境，可改用戊戊二醛二醛代替甲醛，在中性介质使明胶交联。代替甲醛，在中性介质使明胶交联。戊二醛对明胶的作用可以通过形成戊二醛对明胶的作用可以通过形成Schiff碱的反应，用下式表示：碱的反应，用下式表示： RNH2+OHC-(CH2)2-CHO+H2NRRNCH-(CH2)3-CHNR +
34、2H2O 实际上戊二醛在水溶液中常以聚合物实际上戊二醛在水溶液中常以聚合物形式存在，如二聚体、多聚体等，多聚形式存在，如二聚体、多聚体等，多聚体还可形成环状。体还可形成环状。43(4) *影响成囊的因素影响成囊的因素 用电解质作凝聚剂时，用电解质作凝聚剂时，阴阴离子对胶凝离子对胶凝起主要作用，强弱次序为枸橼酸酒石酸起主要作用，强弱次序为枸橼酸酒石酸硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物硫酸醋酸氯化物硝酸溴化物碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作用愈碘化物，阳离子电荷数愈高的胶凝作用愈强。强。 例：例：当用分子量分别为当用分子量分别为3万、万、4万、万、5万万及及6万的万的A型明胶型明胶(等电点等电点8.5)，配
35、成，配成5溶液，溶液，调调pH值分别达到值分别达到2、4、6、8、l0及及12时，时， 凝聚剂的种类和凝聚剂的种类和pH值：值：44 各加入一定量药物，在搅拌下分别加入各加入一定量药物，在搅拌下分别加入6种种不同不同的凝聚剂，倒入冰水中胶凝，静置、分离，用冷的凝聚剂，倒入冰水中胶凝，静置、分离，用冷异丙醇洗后，用异丙醇洗后，用10甲醛的异丙醇溶液交联并脱甲醛的异丙醇溶液交联并脱水，再真空干燥，即得含药的粉末状微囊。结果水，再真空干燥，即得含药的粉末状微囊。结果有的能凝聚成囊，有的不能成囊。有的能凝聚成囊，有的不能成囊。 如如甲醇甲醇作凝聚剂，分子量作凝聚剂，分子量(M)3万万 5万明胶在万明胶
36、在pH 6 8能凝聚成囊；能凝聚成囊； 用用乙醇乙醇作凝聚剂，作凝聚剂，M= 3万的在万的在pH 610、4万万5万万的在的在pH 68、6万的在万的在pH 8时，均可成囊；时，均可成囊； 用用异丙醇异丙醇作凝聚剂时，作凝聚剂时，M=3万万5万的在万的在pH 412、6万的在万的在pH 812时，均可成囊；时，均可成囊；45 用用叔丁醇叔丁醇作凝聚剂时，作凝聚剂时，M=3万万5万的在万的在pH 212、6万的在万的在pH 612时，均可成囊；时，均可成囊； 用用二氧六环二氧六环作凝聚剂时，明胶作凝聚剂时，明胶M=3万万5万万的在的在pH 212、6万的在万的在pH 2或或612时，均时，均可成
37、囊；可成囊； 而用而用硫酸钠硫酸钠作凝聚剂，作凝聚剂，M= 3万万 6万的明胶，万的明胶，在在pH 2 12均能凝聚成囊。均能凝聚成囊。 明胶分子量不同，凝聚剂不同，成囊的明胶分子量不同，凝聚剂不同，成囊的pH不同。不同。46 药物吸附明胶的量（药物的性质）药物吸附明胶的量（药物的性质） 当制备活性炭、卡巴醌、磺胺嘧啶的当制备活性炭、卡巴醌、磺胺嘧啶的明胶微囊时。药物多带正电荷而具有一定明胶微囊时。药物多带正电荷而具有一定电位，加入明胶后，因吸附带正电的明电位，加入明胶后，因吸附带正电的明胶使药物的胶使药物的电位值增大。电位值增大。 研究发现，研究发现，电位的增加值反映了被电位的增加值反映了被
38、吸附的明胶量，实际是吸附的明胶量，实际是吸附明胶的量要达吸附明胶的量要达到一定程度才能包裹成囊到一定程度才能包裹成囊。 47 增塑剂的影响：增塑剂的影响： 为了使制得的明胶微囊具有良好的为了使制得的明胶微囊具有良好的可塑性，不粘连、分散性好，常须加入可塑性，不粘连、分散性好，常须加入增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇增塑剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油等。在单凝聚法制备明胶微囊时或甘油等。在单凝聚法制备明胶微囊时加入加入增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚度壁厚度，且加入的增塑剂量同释药，且加入的增塑剂量同释药tl/2之之间呈间呈负负相关。相关。 48 系指使用
39、两种带相反电荷的高分子材系指使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下交联且与料作为复合囊材，在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊的方法。囊心物凝聚成囊的方法。 复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简复凝聚法是经典的微囊化方法，它操作简便，容易掌握，适合于便，容易掌握，适合于难溶性药物难溶性药物的微囊的微囊化。可作复合材料的有化。可作复合材料的有明胶与阿拉伯胶明胶与阿拉伯胶、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸盐与聚赖氨酸、海藻酸盐与壳聚糖、海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。海藻酸与白蛋白、白蛋白与阿拉伯胶等。 2. *复凝聚法复凝聚法(complex coacervati
40、on)49 现以现以明胶与阿拉伯胶明胶与阿拉伯胶为例，说明复凝聚法的基为例，说明复凝聚法的基本本原理原理。将溶液。将溶液pH值调至明胶的等电点以下值调至明胶的等电点以下(如如pH 4.04.5)使之带使之带正电正电，而阿拉伯胶仍带负，而阿拉伯胶仍带负电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的电，由于电荷互相吸引交联形成正、负离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。络合物，溶解度降低而凝聚成囊。 50 复凝聚法及单凝聚法对复凝聚法及单凝聚法对固态或液态固态或液态的的难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物难溶性药物均能得到满意的微囊。但药物表面都必须能为表面都必须能为囊材凝聚相所润湿囊材凝聚相所润湿，从而
41、，从而使药物使药物混悬或乳化混悬或乳化于该凝聚相中，才能随于该凝聚相中，才能随凝聚相分散而成囊。因此过分疏水的药物凝聚相分散而成囊。因此过分疏水的药物可适当加入润湿剂。可适当加入润湿剂。3. 溶剂溶剂 非溶剂法非溶剂法(solvent nonsolvent) 在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶剂(非溶剂非溶剂)，引起相分离，而将药物包裹成囊，引起相分离，而将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂非溶剂见的方法。常用囊材的溶剂非溶剂见p402。51l 药物可以是药物可以是固体或液体固体或液体，但必须对溶，但必须对溶剂和非溶剂不起反应。使用疏水囊材，要剂和非溶剂不起
42、反应。使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混用有机溶剂溶解，疏水的药物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶合溶解；如药物是亲水的，不溶于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微囊。得微囊。 52 4. 改变温度法改变温度法(temperature variation) 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。乙基纤维素乙基纤维素(EC)作囊材时，可先在作囊材时
43、，可先在高温高温溶溶解，后解，后降温降温成囊。如需改善粘连可使用聚成囊。如需改善粘连可使用聚异丁烯异丁烯(PIB)作分散剂。用作分散剂。用PIB (平均分子量平均分子量Mav3.8l05 )与与EC、环己烷组成的三元、环己烷组成的三元系统，在系统，在80溶解成均匀溶液，缓慢冷至溶解成均匀溶液，缓慢冷至45，再迅速冷至，再迅速冷至25，EC可凝聚成囊。可凝聚成囊。 53 5. 液中干燥法液中干燥法(in-liquid drying) 从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微从乳状液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化溶剂挥发法乳化溶剂挥发法。
44、液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取萃取过程过程(两液相之间两液相之间)和溶剂和溶剂蒸发蒸发过程过程(液相和气液相和气相之间相之间)。按操作，可分为。按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥连续干燥法、间歇干燥法和复乳法法和复乳法，前二者应用，前二者应用O/W型、型、W/O型及型及O/O型乳状液，复乳法应用型乳状液，复乳法应用W/O/W型或型或O/W/O型复型复乳。乳。 54 它们都要先制备囊材溶液，它们都要先制备囊材溶液，乳化乳化后囊后囊材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相材溶液处于乳状液中的分散相，与连续相不易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定不
45、易混溶，但囊材溶剂对连续相应有一定溶解度，否则，萃取过程无法实现。溶解度，否则，萃取过程无法实现。 连续干燥法及间歇干燥法中，如所用连续干燥法及间歇干燥法中，如所用的囊材溶剂不能溶解药物，则制得的是微的囊材溶剂不能溶解药物，则制得的是微囊囊(囊材溶剂能溶解药物的得到的是微球囊材溶剂能溶解药物的得到的是微球)，复乳法制得的是微囊。复乳法制得的是微囊。 55 连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下：连续干燥法制备微囊的基本工艺流程如下： 如囊材的溶剂与水不混溶，多用水作连续相，加如囊材的溶剂与水不混溶，多用水作连续相，加入亲水性乳化剂入亲水性乳化剂(如极性的多元醇如极性的多元醇)，制成，制成O/W型
46、乳型乳状液；亦可用高沸点非极性液体如液状石蜡作连状液；亦可用高沸点非极性液体如液状石蜡作连续相，制成续相，制成O/O型乳状液。如囊材溶剂能与水混溶，型乳状液。如囊材溶剂能与水混溶，则连续相可用液状石蜡，加入油溶性乳化剂则连续相可用液状石蜡，加入油溶性乳化剂(如如Span 80或或85)，制成，制成W/O型乳状液。型乳状液。56 根据连续相是水或油，液中干燥法又可进一步分根据连续相是水或油，液中干燥法又可进一步分为为水中干燥法及油中干燥法水中干燥法及油中干燥法。如布洛芬既可采用。如布洛芬既可采用水中干燥法，亦可采用油中干燥法制备微囊。水中干燥法，亦可采用油中干燥法制备微囊。 水中干燥法微囊化的操
47、作：将水中干燥法微囊化的操作：将EC溶于溶于CH2Cl2中，加入布洛芬粉末，在中，加入布洛芬粉末，在30水浴水浴中中250r/min搅拌搅拌20min，继续搅拌，加入含，继续搅拌，加入含表面活性剂的表面活性剂的100ml蒸馏水中，水温由蒸馏水中，水温由30逐步升高到逐步升高到40，230r/min搅拌搅拌3h，过滤，过滤，用用50ml蒸馏水洗涤蒸馏水洗涤3次，室温干燥次，室温干燥24h，得，得粉末状微囊。粉末状微囊。 57 油中干燥法油中干燥法微囊化的操作：将微囊化的操作：将Eugragit RS溶于丙酮中，加入布洛芬粉末，在溶于丙酮中，加入布洛芬粉末，在l0水浴水浴中中250r/min搅拌搅
48、拌20 min，继续搅拌，加到同，继续搅拌，加到同一水浴中在一水浴中在190r/min搅拌下的液状石蜡搅拌下的液状石蜡200ml中，水浴温度由中，水浴温度由10逐步升高到逐步升高到35，在在190 r/min下搅拌下搅拌4h，过滤，用正己烷洗，过滤，用正己烷洗涤涤3次，减压干燥，即得粉末状微囊。次，减压干燥，即得粉末状微囊。58 用用O/W型乳状液的型乳状液的连续干燥法连续干燥法，所得微囊表面常，所得微囊表面常含药物微晶体。但如果采用控制干燥速率的间歇含药物微晶体。但如果采用控制干燥速率的间歇干燥法，可得满意的微囊，方法是：将乳状液中干燥法，可得满意的微囊，方法是：将乳状液中初步形成薄膜的微囊
49、，分散在水中对囊材溶剂起初步形成薄膜的微囊，分散在水中对囊材溶剂起迅速萃取作用，可使微囊表面快速干燥，在分散迅速萃取作用，可使微囊表面快速干燥，在分散相与水的界面形成较坚固的囊膜，膜可阻止分散相与水的界面形成较坚固的囊膜，膜可阻止分散相内的药物向外扩散，药物便不易再在界面析出相内的药物向外扩散，药物便不易再在界面析出微晶体，再继续萃取和干燥，得微囊。微晶体，再继续萃取和干燥，得微囊。59 连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，连续干燥法或间歇干燥法如用水作连续相，水溶性药物因易进入水相而降低载药量。水溶性药物因易进入水相而降低载药量。如改用被药物饱和的水作连续相，阻止药如改用被药物饱和的水作连
50、续相，阻止药物进入水中，可提高载药量，取得满意效物进入水中，可提高载药量，取得满意效果。果。 W/O/WW/O/W型复乳法的常用工艺流程如下：型复乳法的常用工艺流程如下：60 以阿拉伯胶和以阿拉伯胶和EC为囊材，以为囊材，以复乳法复乳法制制备微囊时，可将阿拉伯胶水溶液分散在含备微囊时，可将阿拉伯胶水溶液分散在含EC的乙酸乙酯有机相中形成的乙酸乙酯有机相中形成W/O型乳状液，型乳状液，阿拉伯胶与阿拉伯胶与EC在分散相和连续相的界面分在分散相和连续相的界面分别形成两层吸附膜，见示意图。乳状液进别形成两层吸附膜，见示意图。乳状液进一步与一步与阿拉伯胶溶液乳化阿拉伯胶溶液乳化，形成，形成W/O/W型型
