1、新药研究与开发概论Brief Introduction of New Drug Research & Development 由创新药物的研究开始，到新药品的上市是一个复杂的系统工程，涉及了药学甚至于其它学科的多种药科及领域。这些学科的相互配合和协调，才能使新药的研究和开发得以顺利进行，得到安全、有效、可控的新药，以确保人民的生命健康安全。 新药的研究开发也是一个耗资和费时的过程，据统计，创新一个全新药物并上市，约需要12-15年的时间，耗资约2-6.5亿美元。新药发现的途径l1经验积累l2偶然发现l3化学合成l4天然物提取l5药理筛选l6代谢研究l7利用毒副作用l8机制研究l9临床发现第一节
2、 新药研究与开发的过程和方法Process and Methodology of Research and Development of New Drugs药物的研究和开发阶段药物的研究和开发阶段 l研究阶段强调学术和技术意义；发现能够成为药物的化合物分子，也称为新化学实体（New Chemical Entities, NCE），并通过研究，使其仍可能成为上市的药物；l开发阶段则强调市场价值和经济意义。开发研究则使在发现阶段得到的NCE通过各种评价成为上市药物。新药研究与开发过程 研究计划的确立药源筛选临床前研究（I，II）IND（investigating new drug）申请I期临床II
3、期临床III期临床新药申请（NDA） 获批，注册上市药物研究中各研究之间的药物研究中各研究之间的相互作用和关系相互作用和关系 药物来源*天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物*合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术*生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和重组药物筛选 药物筛选：对可能作为药用的物质进行初步药理活性检测，以求发现其药用价值和临床用途，为发现新药提供最初始的依据和资料。*神农尝百草经验性，无意识的*动物实验的应用自主性，有意识的(不足之处在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求高，受试样品的量大。)*现代药物筛选 70年代中期同位素标记的检测方法，紫外、荧光等检测法，建立了
4、高特异性的药物筛选模型，后形成了以体外筛选模型为基础的高通量药物筛选的模式（high throughput screening，HTS）。分子模型酶、受体、功能蛋白，体外模型细胞、器官以及动物模型转基因动物。在此研究阶段，需要解决的化学工作有（1）可以供给足够量的供研究药物；（2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的；（3）有确定的药物分析方法和对血中，尿中主要代谢产物的检测方法；（4）早期的药物稳定性数据表明药物是稳定的。临床前研究临床前I期：药理研究，活性成份，急性毒性，稳定性临床前II期：亚急性毒性、药代动力学，三致（畸、癌、突变）临床前研究需解决的问题有（1）所研究的药物有确定的药效学作用
5、；（2）在动物中进行了药物的吸收试验且其结果可行；（3）动物中进行的药物吸收、代谢和排泄研究和人体中所预期的结果相似；（4）药物有较少的活性代谢物；（5）有明确的新药代谢的动力学研究；（6）三致试验和急性、亚急性、长期毒理试验，未见明显的安全性问题。 临床研究 临床研究是在人体上进行的，确证新药的药效结果和安全性，同时决定其给药途径和使用注意事项。临床I期：在健康志愿者身上进行的临床研究，主要进行新药在人体中的耐受性研究和在正常人体中的药代动力学研究，而不对其药效进行评价。临床II期：在病人的身上进行的临床研究，主要是确定试验药品的药效学作用，通过和抑制对照药品进行比较，了解其治疗价值和安全性
6、，确立新药的适应症和最佳疗效方案（剂量、给药途径、给药次数、疗程等），考察新药的不良反应及其危险性。临床III期：通过随机，双盲对照实验的方法，扩大新药的药效研究的临床试验。（临床IV期：药品上市后的监测期）临床研究期规范化的管理和要求规范化的管理和要求l药品的生产必须在符合GMP（Good Manufacturing Practice）的条件下进行；l临床前的试验必须在符合GLP（Good Laboratory Practice）的条件下进行；l临床研究必须在符合GCP（Good Clinic Practice）的条件下进行。的过程：新药研究开发第二节第二节药物合成研究和质量标准药物合成研究
7、和质量标准The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs一、药物合成及工艺研究一、药物合成及工艺研究 ( The ( The Synthetic Research of Drugs )Synthetic Research of Drugs )l在新药的发现初期，必须设计合适的合成路线来合成化合物以供药理学筛选。l在药物进入临床前和临床研究阶段时，需要提供实验用样品，同时还必须进行工艺研究和工艺优化，为工业化大生产作好过渡准备。新药开发的早期l注重的是化合物合成速度，尽快地得到数十到数百毫克样品，以供筛选之用。 l对IND的研究需要大量
8、的化合物，这时对化学合成方法的研究仅要求简便可行，能大批量地合成和制备所需的化合物。 组合化学（Combinatorial Chemistry）l是一种新的合成策略。l指在某一时间合成大量的化合物，并进行生物活性测试，然后对其中最有可能的化合物进行分离、鉴定，以进一步开发。l这种合成方法的原理是基于用一系列组建模块（Building block），进行可能的组合，从而产生大量的化合物。 合理的药物合成工艺研究l要根据原辅材料的供应情况，合成步骤、操作方法及收率的情况，充分考虑技术设备的条件，以及安全生产和环境保护的要求，设计合理的工艺路线。l即使产品上市以后，也还要不断对工艺路线进行改革和创新
9、，采用新技术，新途径，新方法进行合成工艺的改进。l工艺研究的根本原则是：以最小的消耗，获得更大的效益，但产生最少的污染。对乙酰氨基酚（Paracetamol）的合成工艺 HOHNO3H2SO4HONO2HONH2A c2ONO2PtNHOHHOA c2OHOCOCH3H2NOH HClHOCCH3NOHHONHCOOH3二、药品质量和质量标准二、药品质量和质量标准 ( The ( The Quantity and Quantity Standard of Drugs)Quantity and Quantity Standard of Drugs)l评定药物质量主要有以下两个方面：l药物的疗效和
10、毒副作用（药物的有效性和安全性，是药物的内在质量 ）l药物的纯度（药物的含量和杂质，是药物的外在质量 ）（一）药物的疗效和毒副作用l药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。l一个药物如果疗效差，达不到防病治病的目的，固然没有临床应用价值；而一个药物即使疗效很好，但若毒性或副作用很大，也不可用于临床。l因此要求药物在治疗剂量范围内，不产生严重的毒性反应，不产生或较少产生副作用。（二）药物的纯度 药物有效成分的含量是反映药物纯度的重要标志，而药物中存在的杂质直接影响到药物的疗效和并可能导致毒副作用的产生。 药物的杂质药物的杂质(Impurity of (Impurity of Drugs
11、)Drugs) 指在生产、贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。药物纯度的意义l一般化学品，只考虑由杂质的存在可能引起的会影响其使用目的和范围的化学变化，而不考虑这些杂质所引起的生理作用。l药物中的杂质可能会带来非治疗活性的毒副作用。l化学药品和试剂不能作为药物直接使用。药物的质量标准药物的质量标准 l有两个重要的指征，一是药物的纯度，即有效成分的含量；另一是药物的杂质限度。l药物的质量标准在不影响药物的疗效，不产生严重毒副作用的原则下制订，便于药物的制造、贮存和生产，确定有效成分的含量和杂质的限度指标。药物的质量标准药物的质量标准
12、l中华人民共和国药典；药典就是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供应和销售及使用的依据，具有法律的约束力。l未列入国家药典的药品，必须按经国家批准的国家药品标准三、我国新药的分类和管理要求( The Classification and Aderministration of New Drugs in PRC )药品注册管理办法l新药申请是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请。l已上市药品改变剂型、改变给药途径的，仍按照新药进行管理。l药品的注册申请还包括对已有国家标准药品的申请。l化学药品的注册分类分为六大类 （一）未在国内外上市销售的药品（一）未在国内外上市销售的药品l1通过
13、合成或半合成的方法制得的原料药及其制剂；l2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；l3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；l4将已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；l5新的复方制剂。（二）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂（三）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品1已在国外上市销售的原料药及其制剂；2已在国外上市销售的复方制剂；3改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。（四）改变上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂（五）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变销售途径的制剂（六）已有国家标准的原料
14、药或者制剂（一）综述资料（一）综述资料（1 1）1.药品名称、2.证明性文件、3.主题目的与依据、4.对主要研究结果的总结及评价、5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献、6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料（）（二）药学研究资料（）7.药学研究资料综述、8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料、9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料、10.质量研究工作的试验资料及文献资料、11.药品标准草案及起草说明，并提供标准品或者对照品、12.样品的检验报告书、13.辅料的来源及质量标准、 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料、15.直接接触药品的包装
15、材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料（）（三）药理毒理研究资料（）16.药理毒理研究资料综述、17.主要药效学试验资料及文献资料、18.一般药理研究的试验资料及文献资料、19.急性毒性试验资料及文献资料、20.长期毒性试验资料及文献资料、21.特殊安全性试验研究资料和文献资料、22.复方制剂中多种成分的药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料、23.致突变试验资料及文献资料、24.生殖毒性试验资料及文献资料、25.致癌试验资料及文献资料、26.依赖性试验资料及文献资料、27.动物药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床研究资料（）（四）临床研究资料（）28.国内外相关的临床研究资料综述、29.临床研究计划及研究方案、30.临床研究者手册、31.知情同意书样稿，伦理委员会批准件、32.临床研究报告。
