1、Outline Of Drug Research p新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多种学科与领域，包括涉及了多种学科与领域，包括: :分子生物学，生物信息学、分子生物学，生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学、以及药物分析化学、分子药理学、药物化学、计算机科学、以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学等。药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学等。p这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度。第一节第一节 引引 言言Introduction Introdu
2、ction p安全性、有效性和可控性安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。这是由药物的化学结是药物的基本属性。这是由药物的化学结构所决定的。构所决定的。p构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分构建药物的化学结构是创制新药的起始点和主要组成部分，药物分子设计子设计(Molecular drug design)则是实现新药创制的主要途径和手段。则是实现新药创制的主要途径和手段。p所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预所谓药物分子设计是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体期药理活性的新化学实体(new chemical entiti
3、es，NCE)的分子操作。的分子操作。p 近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低。近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但成功率仍很低。p就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需要从进行三期就世界范围统计，创制一个全新药物并上市，一般需要从进行三期临床研究的临床研究的2.5个候选物中得到，后者则需要个候选物中得到，后者则需要6.5个化合物进行临床一个化合物进行临床一期试验期试验, ,为此，要在为此，要在21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成合成6200个化合物，这全过程需时个化合物，这全过程需时13年，耗资大约年，耗
4、资大约3亿美元亿美元。 成功率低的原因成功率低的原因:1.要求新研制的药物比临床应用的药物的性质更为优良要求新研制的药物比临床应用的药物的性质更为优良，特别对难以，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如治疗的和慢性疾患有更迫切的需求，例如:恶性肿瘤，心脑血管病，与恶性肿瘤，心脑血管病，与衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和病毒性衰老相关的疾病，内分泌失调，免疫性疾病，中枢神经系统和病毒性疾病等。疾病等。2.判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察，判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察，例如：例如：对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期
5、毒理等试验。对慢性毒性和致癌、致畸和致突变、生殖和围产期毒理等试验。这要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生这要求新研制的药物在药效学、药代动力学和毒理学等多方面的生物学性质优于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑物学性质优于已有的药物，需从相当大基数的候选化合物中严格地挑选，以尽可能满足上述的要求。选，以尽可能满足上述的要求。生物靶点的选择；生物靶点的选择；检测系统的确定；检测系统的确定；先导化合物的发现；先导化合物的发现；先导化合物的优化。先导化合物的优化。新药的创制，大体分新药的创制，大体分4个阶段：个阶段：创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作用
6、的靶点。创制新药，首先应确定防治的疾病目标，并选定药物作用的靶点。病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则病理过程由多个环节构成，当某个环节或靶点被抑制或切断，则可达到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制新药的起步点。可达到治疗的目的。因此，生物靶点的选定是研制新药的起步点。随着人类基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多随着人类基因组计划的实施和分子生物学方法的应用，越来越多的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特的药物作用靶点被认知，一些新颖的重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药物的新靶点。作用机理的药物的新靶点。生物靶点的选择：生物靶点的选择
7、：作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测定的生物模型，作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价的检验测定的生物模型，一般开始是用离体方法，在分子水平、细胞水平，或离体器官进行活一般开始是用离体方法，在分子水平、细胞水平，或离体器官进行活性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。性评价，在此基础上用实验动物的病理模型进行体内试验。这些体外或体内模型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的这些体外或体内模型应定性和定量地反映出药物对所选定的靶点的作用方式和程度，并与临床的病理过程相关联。作用方式和程度，并与临床的病理过程相关联。以上两个方面体现了创制新药中以上两个方面体现了创制新药
8、中药理学的准备药理学的准备。在化合物或物质上。在化合物或物质上的准备，则是的准备，则是药物化学和分子设计的任务药物化学和分子设计的任务。检测系统的确定：检测系统的确定：药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物的产生药物分子设计大体可分成两个阶段，即先导化合物的产生(1ead (1ead discovery)discovery)和先导化合物的优化和先导化合物的优化(1ead optimization)(1ead optimization)。先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到先导化合物又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学结构。的具有某
9、种生物活性的化学结构。先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，先导物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为药代动力学性质不合理，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型和线索物质新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的。化，却是非常重要的。先导化合物的发现：先导化合物的发现：为了进行先导化合物的优化，前人积累的各种为了进行先导化合物的优化，前人积累的各种经验性法则或规律经验性法则或规律是是重要的借鉴或依托。重要的借
10、鉴或依托。对许多药物研制成功的过程和背景材料加以研究和系统化，可总结对许多药物研制成功的过程和背景材料加以研究和系统化，可总结出经验性规律，即出经验性规律，即化学结构与生物活性间的关系化学结构与生物活性间的关系，利用这些定性或定，利用这些定性或定量的规律性变化加以引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，量的规律性变化加以引伸或扩展，特别是计算机辅助进行优化设计，对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质臻于完善，达到安全、对先导物进行结构变换或修饰，以使生物学性质臻于完善，达到安全、有效和可控的药用目的。有效和可控的药用目的。先导化合物的产生和优化先导化合物的产生和优化是个相继发生的分子和化
11、学操作，前者是是个相继发生的分子和化学操作，前者是基础，是优化过程的必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过基础，是优化过程的必要准备；而优化是先导物的必然归宿，两个过程互相联系，相辅相成。程互相联系，相辅相成。先导化合物的优化：先导化合物的优化：Lead compound discovery p天然生物活性物质，例如：动物、植物、海洋生物、微生物等体内天然生物活性物质，例如：动物、植物、海洋生物、微生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分；的活性成分，以及矿物有效成分；p 组合化学方法制备化合物库，辅以高通量或自动化筛选，是近年来组合化学方法制备化合物库，辅以高通量或自动化筛选，是近年来发展
12、的寻找和优化先导物的新途径；发展的寻找和优化先导物的新途径；p 一些重要的内源性物质，例如：与疾病相关酶系的底物，受体的配一些重要的内源性物质，例如：与疾病相关酶系的底物，受体的配体等，是衍化先导物的重要根据；体等，是衍化先导物的重要根据；p基于生物大分子例如：核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进行基于生物大分子例如：核酸，酶，受体，生物膜等的三维结构进行分子设计，即基于结构的分子设计分子设计，即基于结构的分子设计(structure-based molecular design)；先导化合物的产生可有多种途径先导化合物的产生可有多种途径:p 基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计，即
13、基于机理基于生物大分子与配体小分子作用机理进行分子设计，即基于机理的分子设计的分子设计(mechanism-based molecular design)，通过化学和分子模拟，通过化学和分子模拟，是产生先导物的重要方法；是产生先导物的重要方法；p 根据化合物活性的多样性或临床使用中发现的副作用，可作为先导根据化合物活性的多样性或临床使用中发现的副作用，可作为先导物质，创制新药；物质，创制新药；p 天然产物或合成的活性化合物的中间体也可成为先导物的来源；天然产物或合成的活性化合物的中间体也可成为先导物的来源；p 随机筛选，一药多筛；随机筛选，一药多筛；p 偶然发现，也可产生先导化合物。偶然发现，
14、也可产生先导化合物。一、天然生物活性物质一、天然生物活性物质 在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一在药物发展的早期阶段，利用天然活性物质几乎是唯一的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴的治疗手段，时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主定具有生物活性的物质，仍然是先导物甚至是药物的主要来源。要来源。天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常常有天然活性成分往往有新颖的结构类型，新型结构常常有独特的药理活性。独特的药理活性。 自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，自然界生物的多样性决定了天然化合物的分子多样性，多样性的
15、天多样性的天然产物，是先导化合物的重要来源。然产物，是先导化合物的重要来源。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争植物、动物、微生物以及海洋生物等在进化过程和物竞天择的竞争环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样的次级代谢环境中，为了自身的生存和种群的繁衍，制造了各色各样的次级代谢物质物质(secondary metabolites)，这些物质是用于化学吸引昆虫或动物以，这些物质是用于化学吸引昆虫或动物以帮助传播种子和繁衍后代，或者为了保护自己免被周围环境的生物或帮助传播种子和繁衍后代，或者为了保护自己免被周围环境的生物或不适条件所毁灭。不适条件所毁灭。植物产生
16、一些萜类物质模拟昆虫激素；植物产生一些萜类物质模拟昆虫激素；青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与其共存的细菌生长；一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如强心苷类，或作用一些植物为了保存自己不被动物吃掉，产生诸如强心苷类，或作用于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引起呕吐的物质等。于中枢神经系统的生物碱，或产生不愉快味道、引起呕吐的物质等。从动物脏器中提取的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为从动物脏器中提取的激素，虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物。先导物。例如：例如： 我国有悠久的历史，丰富的中医药遗产，是发现先导物的
17、宝库；我国有悠久的历史，丰富的中医药遗产，是发现先导物的宝库；民间治疗疾病的偏方验方，也是获取先导物的来源。民间治疗疾病的偏方验方，也是获取先导物的来源。 采用各种分离手段，如：色谱法采用各种分离手段，如：色谱法(HPLC、GC、TLC等等)，电泳、，电泳、凝胶过滤等方法，应用包括：高分辨核磁共振谱、质谱、凝胶过滤等方法，应用包括：高分辨核磁共振谱、质谱、X-线晶体线晶体衍射以及与色谱法联用在内的现代分离、分析方法，以确定天然成分衍射以及与色谱法联用在内的现代分离、分析方法，以确定天然成分的化学结构、构型和构象，配以微量快速大规模的生物活性筛选方法，的化学结构、构型和构象，配以微量快速大规模的
18、生物活性筛选方法，使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷准确地完成；使得分离鉴定天然活性产物的研究工作能够快捷准确地完成；微量复杂结构成分也因使用先进的分离鉴定和生物评价微量复杂结构成分也因使用先进的分离鉴定和生物评价手段而得以成为有价值的线索物质。动物和人体内源性以手段而得以成为有价值的线索物质。动物和人体内源性以及自体活性物质，例如：神经递质、激素、前列腺素。多及自体活性物质，例如：神经递质、激素、前列腺素。多肽等微量活性成分，也成为创制新药的先导化合物。肽等微量活性成分，也成为创制新药的先导化合物。( (一一) )青蒿素青蒿素 青蒿素青蒿素(Artemisinine,Qing Hao
19、 Su,4-1)是我国学者自黄花蒿是我国学者自黄花蒿(Artemisia annula)分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用，分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用，对于氯奎耐药的恶性疟原虫对于氯奎耐药的恶性疟原虫(Plasmodium berghei)感染的小鼠有明感染的小鼠有明显治疗作用。显治疗作用。青蒿素分子中含有的过氧键被证明是必要的药效团；内酯键经硼氢青蒿素分子中含有的过氧键被证明是必要的药效团；内酯键经硼氢化钠还原生成半缩醛，为二氢青蒿素化钠还原生成半缩醛，为二氢青蒿素(4-2)，仍保持活性。青蒿素的，仍保持活性。青蒿素的生物利用度较低，而二氢青蒿素或其甲基化产物蒿甲醚生物利
20、用度较低，而二氢青蒿素或其甲基化产物蒿甲醚(4-3)和琥珀和琥珀酸单酯钠青蒿琥酯酸单酯钠青蒿琥酯(4-4)的生物利用度提高，临床已用于治疗各种疟的生物利用度提高，临床已用于治疗各种疟疾。疾。青蒿素青蒿素(4-1)二氢青蒿素二氢青蒿素(4-2)蒿甲醚蒿甲醚(4-3)琥珀酸单酯钠青蒿琥酯琥珀酸单酯钠青蒿琥酯(4-4)( (二二) )长春花生物碱长春花生物碱 自长春花自长春花(Vinca rosea)分离的长春新碱分离的长春新碱(Vincristine，4-5)和长春碱和长春碱(Vinblastina，4-6)，是吲哚化合物的二聚偶联物，最初认为长春花，是吲哚化合物的二聚偶联物，最初认为长春花提取液
21、有降血糖作用，但试验表明无降血糖活性，但可使血液中白提取液有降血糖作用，但试验表明无降血糖活性，但可使血液中白细胞减少。细胞减少。长春花生物碱与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合，长春花生物碱与微管蛋白结合阻止微管蛋白聚合，使细胞周期停止使细胞周期停止在间期。阻断了细胞分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于长春碱，在间期。阻断了细胞分裂而死亡。长春新碱的抗癌活性高于长春碱，而后者在植物中的含量是前者的而后者在植物中的含量是前者的100倍，因而可用半合成方法将长春倍，因而可用半合成方法将长春碱转化为长春新碱。然而，长春新碱和长春碱都有神经毒作用，用碱转化为长春新碱。然而，长春新碱和长春碱都有神经毒作用，用
22、半合成法将其甲酯转变成酰胺，为长春地辛半合成法将其甲酯转变成酰胺，为长春地辛(Vindeline，4-7)，后者，后者以硫酸盐用于临床，其作用与长春新碱基本相同。以硫酸盐用于临床，其作用与长春新碱基本相同。根据这类生物碱的生物合成途径，根据这类生物碱的生物合成途径，Potier等合成了等合成了5-失碳失碳-15，20失水长春碱，称作诺维本失水长春碱，称作诺维本(Navelbene，4-8)，诺维本的药效学和药代动力学特点均强于天然，诺维本的药效学和药代动力学特点均强于天然的生物碱，的生物碱，临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。临床已用于治疗小细胞肺癌和乳腺癌等。长春新碱长春新碱(4-5)和长春
23、碱和长春碱(4-6)长春地辛长春地辛(4-7)( (三三) )喜树碱喜树碱 自中国特有珙桐科植物喜树自中国特有珙桐科植物喜树(Captotheca acuminate Decna(Captotheca acuminate Decna) )得到的含并合得到的含并合的喹啉生物碱喜树碱的喹啉生物碱喜树碱(Camptothecin(Camptothecin，4-9)4-9)具有强效抗癌作用，分子中的具有强效抗癌作用，分子中的内酯环和内酰胺基团是抗癌的必需基团，可认为是药效团。内酯环和内酰胺基团是抗癌的必需基团，可认为是药效团。喜树碱的抗癌作用机理是抑制喜树碱的抗癌作用机理是抑制DNADNA拓扑异构酶拓
24、扑异构酶。喜树碱的毒性较大，水喜树碱的毒性较大，水溶解度低，不能直接在临床应用，可于芳环上引入各种基团，例如：溶解度低，不能直接在临床应用，可于芳环上引入各种基团，例如：9 9，1010或或1111位引入氨基或羟基可显著提高活性，但位引入氨基或羟基可显著提高活性，但1212位取代，则降低活性。位取代，则降低活性。为了增加喜树喊的水溶性，可制成含氨基或羧基的前药，例如：为了增加喜树喊的水溶性，可制成含氨基或羧基的前药，例如：10-羟基羟基-9-二甲胺甲基喜树碱二甲胺甲基喜树碱拓扑替康拓扑替康(Topotecan，4-10)和水溶性前和水溶性前药药伊立替康伊立替康(Irinitecan，4-11)
25、已在临床应用。已在临床应用。喜树喜树喜树喜树喜树喜树梧桐梧桐( (四四) )紫杉醇紫杉醇 自红豆杉属自红豆杉属(Taxus)植物树皮中分裂得到的紫杉醇植物树皮中分裂得到的紫杉醇(Paclitaxel，4-12)具有强效抗肿瘤作用。虽然其作用靶点是微管蛋白，但具有强效抗肿瘤作用。虽然其作用靶点是微管蛋白，但与长春碱对与长春碱对微管蛋白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化微管蛋白的作用相反，紫杉醇促进微管蛋白的聚合，并使其稳定化，从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中的功能。从而阻止了微管蛋白在有丝分裂中的功能。临床上使用紫杉醇治疗卵巢癌，乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。临床上使用紫杉醇治疗卵
26、巢癌，乳腺癌和恶性黑素瘤，效果显著。紫杉醇的缺点是在植物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。紫杉醇的缺点是在植物体内含量少，溶解度低，生物利用度差。以紫杉醇为先导物，进行了系统结构修饰，提示以紫杉醇为先导物，进行了系统结构修饰，提示C13侧链对于抗癌作侧链对于抗癌作用非常重要，环丁氧烷也是必要的药效团。用非常重要，环丁氧烷也是必要的药效团。含叔丁基的类似物含叔丁基的类似物(Docetaxel，4-13)增加了水溶解性，活性强于紫杉增加了水溶解性，活性强于紫杉醇，且无交叉耐药性，已临床使用。醇，且无交叉耐药性，已临床使用。 ( (五五) )大环内酯类抗生大环内酯类抗生素素 大环内酯系指具有大环内
27、酯系指具有14或或16员环内酯结构的抗生素，环上一般连有员环内酯结构的抗生素，环上一般连有2个个或多个糖基，主要用于治疗上、下呼吸道感染。或多个糖基，主要用于治疗上、下呼吸道感染。其作用机理是抑制细菌依赖于其作用机理是抑制细菌依赖于RNA的蛋白质合成，与细菌的核糖体的蛋白质合成，与细菌的核糖体50s亚基发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。亚基发生可逆性结合，抑制蛋白质的合成。典型药物是红霉素典型药物是红霉素(4-14)。红霉素有较明显的胃肠道刺激作用，研究。红霉素有较明显的胃肠道刺激作用，研究表明：在酸催化下，表明：在酸催化下，6位羟基与位羟基与9位酮基形成半缩酮，再与位酮基形成半缩酮，再与12
28、位羟基位羟基生成缩酮，生成缩酮，该过程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主要该过程是红霉素产生胃肠道刺激和失去抗菌作用的主要原因。原因。为避免缩酮的生成，将为避免缩酮的生成，将6位羟基甲醚化，得到克拉霉素位羟基甲醚化，得到克拉霉素(Clarithromycin，4-15)，对胃肠道的刺激小，而且，因脂溶性增加，对胃肠道的刺激小，而且，因脂溶性增加，口服生物利用度提高，化学稳定性较好，因而改善了抗菌作用。口服生物利用度提高，化学稳定性较好，因而改善了抗菌作用。另一个大环内酯是阿奇霉素另一个大环内酯是阿奇霉素(Azithromycin，4-16)是在是在C9和和Cl0之间插入之间插入N-CH3
29、的扩环产物，与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳定性，半衰期长，的扩环产物，与红霉素相比，阿奇霉素提高了对酸的稳定性，半衰期长，可日服一次，抗菌广谱。可日服一次，抗菌广谱。 红霉素红霉素(4-14) 克拉霉素克拉霉素(4-15) 阿奇霉素阿奇霉素(4-16)( (六六) )美伐他汀美伐他汀 某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物的结构具有相某些微生物的次级代谢产物与人体内的正常代谢产物的结构具有相似性，这可能是在生物的长期进化过程中保存下来的，以致微生物似性，这可能是在生物的长期进化过程中保存下来的，以致微生物的代谢产物可能对人体的某个生化过程有干预作用。的代谢产物可能对人体的某个生化
30、过程有干预作用。自真菌自真菌Penicillium citrinum和从和从Aspergillus terreus的培养液中分别得的培养液中分别得到的美伐他汀到的美伐他汀(Mevastatin，4-17)和麦维诺林和麦维诺林(Mevinolin，4-18)，可，可选择性地抑制羟甲基戊二酰辅酶选择性地抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶，还原酶，该酶是催化该酶是催化3-羟基羟基-3-甲基戊二酸辅酶甲基戊二酸辅酶A还原成还原成3，5-二羟基二羟基-3-甲基戊酸的反应，甲基戊酸的反应，后者是体内胆固醇生物合成的级联反应的限速步骤。后者是体内胆固醇生物合成的级联反应的限速步骤。美伐他汀美伐他汀
31、(Mevastatin，4-17) 麦维诺林麦维诺林(Mevinolin，4-18) 美伐他汀和麦维诺林对美伐他汀和麦维诺林对HMG CoA还原酶抑制作用的还原酶抑制作用的Ki值分别为值分别为1.410-9 mol/L和和6.410-10molL。而底物。而底物HMG CoA的的Km值为值为1.4 10-5molL，这两个抑制剂与酶的亲和力分别高于底物，这两个抑制剂与酶的亲和力分别高于底物7千倍和千倍和1万万6千倍。千倍。结构分析：美伐他汀和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的结构分析：美伐他汀和麦维诺林分子中都含有以内酯形式存在的3，5-二羟基戊酸的片段，在体内被血清或组织中的酯酶水解成相应
32、的羟二羟基戊酸的片段，在体内被血清或组织中的酯酶水解成相应的羟基酸，是与酶结合的活性形式。此外，在酶的活性中心有一个疏水腔，基酸，是与酶结合的活性形式。此外，在酶的活性中心有一个疏水腔，与抑制剂下半部的十氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强与抑制剂下半部的十氢萘部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。效抑制剂。二、以生物化学为基础发现先导物二、以生物化学为基础发现先导物 p生物化学和分子生物学的发展，为系统地寻找生物活性物质开辟了生物化学和分子生物学的发展，为系统地寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先导物。广阔的领域，为药物分子设计提供了新的靶点和先
33、导物。例如例如: :激素、神经递质和维生素的功能、生物合成的级联反应、代激素、神经递质和维生素的功能、生物合成的级联反应、代谢中间体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对这些活性谢中间体和终产物，都可作为设计药物分子的出发点，对这些活性物质作结构变换，可增强或阻断、拮抗生理生化过程，对异常的或物质作结构变换，可增强或阻断、拮抗生理生化过程，对异常的或失衡的机体功能发挥纠正调节作用。失衡的机体功能发挥纠正调节作用。( (一一) )吲哚美辛类非甾体抗炎药吲哚美辛类非甾体抗炎药 炎症的重要介质炎症的重要介质5-羟色胺的功能被揭示后，希望能够羟色胺的功能被揭示后，希望能够寻找其受体拮抗剂以治疗各种
34、原因引起的炎症。另一寻找其受体拮抗剂以治疗各种原因引起的炎症。另一方面，在风湿性关节炎患者的尿中，有高水平的方面，在风湿性关节炎患者的尿中，有高水平的色氨色氨酸的代谢产物。酸的代谢产物。因而，以含吲哚环的化合物为先导物，在众多取代的因而，以含吲哚环的化合物为先导物，在众多取代的吲 哚吲 哚 - 3 - 乙 酸 化 合 物 中 ， 选 择 出 吲 哚 美 辛乙 酸 化 合 物 中 ， 选 择 出 吲 哚 美 辛（Indomethacin，4-19）作为解热镇痛药和关节炎治）作为解热镇痛药和关节炎治疗药。疗药。前列腺素前列腺素G和和H是重要的炎症介质是重要的炎症介质,它是花生四烯酸经环氧合酶催化它
35、是花生四烯酸经环氧合酶催化氧化级联反应而产生的。氧化级联反应而产生的。在环氧合酶的三维结构被解析之前，在环氧合酶的三维结构被解析之前，Gund等用计算机图形学方法等用计算机图形学方法比较了花生四烯酸和吲哚美辛的构象，表明这两个化合物的三维结构比较了花生四烯酸和吲哚美辛的构象，表明这两个化合物的三维结构有相似性。烯键和羧基在空间的位置具有对应性，因而，竞争性地与有相似性。烯键和羧基在空间的位置具有对应性，因而，竞争性地与环氧合酶结合，并由此演绎出环氧合酶活性部位的拓扑模型。成为设环氧合酶结合，并由此演绎出环氧合酶活性部位的拓扑模型。成为设计新型非甾体抗炎药的模板。计新型非甾体抗炎药的模板。为了消
36、除或减轻吲哚美辛对胃肠道的刺激作用，经结构改造、开发为了消除或减轻吲哚美辛对胃肠道的刺激作用，经结构改造、开发了其电子等排物舒林酸了其电子等排物舒林酸(Sulindac，4-20)。吲哚美辛（吲哚美辛（Indomethacin，4-19） 舒林酸舒林酸(Sulindac，4-20)( (二二) )卡托普利类降压药卡托普利类降压药 血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(ACE)可将具有十肽结构的血管紧可将具有十肽结构的血管紧张素张素(Angiotensin)裂解为八肽血管紧张素裂解为八肽血管紧张素(Angiotensin )，后者可使平滑肌收缩，并促进醛，后者可使平滑肌收缩，并促进醛甾酮的生物合成和
37、分泌，使血压升高。甾酮的生物合成和分泌，使血压升高。能够抑制血管紧张素转化酶活性的物质，应具有降压能够抑制血管紧张素转化酶活性的物质，应具有降压作用。作用。羧肽酶羧肽酶A(Carboxypeptidase A)与血管紧张素转化酶的结构与功能有与血管紧张素转化酶的结构与功能有相似之处，参考了对羧肽酶相似之处，参考了对羧肽酶A有抑制作用的有抑制作用的D-苄基琥珀酸的结构，设苄基琥珀酸的结构，设计了计了琥珀酰琥珀酰-L-脯氨酸脯氨酸，对，对ACE有较弱的抑制作用，作为先导物，经侧有较弱的抑制作用，作为先导物，经侧链的变换，例如：引入甲基，用巯基替换羧基，优化出降压药卡托普链的变换，例如：引入甲基，用
38、巯基替换羧基，优化出降压药卡托普利利(Capto-pril，4-21)。卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂卡托普利是血管紧张素转化酶强效抑制剂，其分子有多个功能基：，其分子有多个功能基：巯基与酶的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷巯基与酶的辅基锌离子形成配位键，羧基的负电荷与酶分子的正电荷形成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与形成静电引力，羰基与氢原子生成氢键，脯氨酸残基则与S-甲基有立甲基有立体特异性的疏水和范德华力的作用。体特异性的疏水和范德华力的作用。卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性质不稳定。进一卡托普利分子中的巯基可引起副作用，且化学性质不稳定。
39、进一步变换结构，模拟产物的结构，将巯基换成羧烷基，并用步变换结构，模拟产物的结构，将巯基换成羧烷基，并用-NH-NH-替换替换-CH-CH2 2- -，以调整抑制剂的疏水，以调整抑制剂的疏水- -亲水性，得到依那普利亲水性，得到依那普利(Enalapril(Enalapril，4-22)4-22)，它对，它对ACEACE抑制作用的抑制作用的ICIC5050强于卡托普利强于卡托普利1919倍。倍。卡托普利卡托普利(Capto-pril，4-21) 依那普利依那普利(Enalapril，4-22)( (三三)H)H2 2受体拮抗剂的抗溃疡作用受体拮抗剂的抗溃疡作用p组胺（组胺（histamine）
40、是自身活性物质）是自身活性物质(autocoids)主要含于肥大细胞及主要含于肥大细胞及嗜碱细胞中。组胺受体有嗜碱细胞中。组胺受体有H1、H2、H3亚型，亚型，均为均为G蛋白偶联受体。蛋白偶联受体。 4-甲基组胺对甲基组胺对H2受体的激动作用强于受体的激动作用强于H1受体。其分子侧链的氨基受体。其分子侧链的氨基经胍基代替，其激动经胍基代替，其激动H2受体的内在活性降低受体的内在活性降低50%，成为部分激动剂。，成为部分激动剂。改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺改变胍基的碱性，换成脲基或硫脲基，得到的布立马胺(Burimamide，4-23)为为H2受体拮抗剂，进而受体拮抗剂，进而
41、4-位引入甲基。测链加入硫原子，最终位引入甲基。测链加入硫原子，最终研制出西咪替丁研制出西咪替丁(Cimetidine，4-24)。咪唑环并非必需的药效团，雷。咪唑环并非必需的药效团，雷尼替丁尼替丁(Ranitidine4-25)和法莫替丁和法莫替丁(4-26)等等H2受体拮抗剂分别是用受体拮抗剂分别是用呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效抗溃疡药。呋喃环和噻唑环替换咪唑环的有效抗溃疡药。p以组胺为化学起始物，寻找对组胺以组胺为化学起始物，寻找对组胺H2受体有拮抗作用的物质。受体有拮抗作用的物质。布立马胺布立马胺(Burimamide，4-23) 西咪替丁西咪替丁(Cimetidine，4-24)雷
42、尼替丁雷尼替丁(Ranitidine，4-25) 法莫替丁法莫替丁(4-26)三、基于临床副作用观察产生的先导物三、基于临床副作用观察产生的先导物p机体的各种器官、组织、细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子，机体的各种器官、组织、细胞含有多种受体、酶或其它生物大分子，理想的药物应只对靶器官、靶组织的特定受体或酶发生相互作用，理想的药物应只对靶器官、靶组织的特定受体或酶发生相互作用，或者只对病源体的某生物大分子起作用，产生选择性或特异性作用。或者只对病源体的某生物大分子起作用，产生选择性或特异性作用。p先导化合物常常具有多种生物活性，先导化合物常常具有多种生物活性，这对于研制特异性药物是不利这对
43、于研制特异性药物是不利的，在修饰结构优化活性时，强化所希望的活性，尽可能降低其它的，在修饰结构优化活性时，强化所希望的活性，尽可能降低其它作用，使临床研究的候选化合物有较好的选择性。作用，使临床研究的候选化合物有较好的选择性。p然而很难除去所有不希望有的作用。然而很难除去所有不希望有的作用。p 临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与受体起作用，临床应用的药物几乎很难只向靶组织作特异性分布并与受体起作用，这导致在用药时出现不良反应。这导致在用药时出现不良反应。p 通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以作为研制新通过对副作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以作为研制新药的
44、线索，作为发展另一类新药的先导物。药的线索，作为发展另一类新药的先导物。p 此时所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来的此时所进行的操作，是提高该副作用的强度成为主作用，扬弃原来的药理作用。药理作用。( (一一) )磺酰脲的降血糖作用磺酰脲的降血糖作用 20世纪世纪40年代用年代用磺胺异丙噻二唑磺胺异丙噻二唑(4-27)治疗伤寒病，当治疗伤寒病，当使用大剂量时会造成死亡，死因是由于药物刺激胰腺释使用大剂量时会造成死亡，死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。与此同时，放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低。与此同时，临床又发现临床又发现氨磺丁脲氨磺丁脲(Ca
45、rbutamide，Bz 55，4-28)的降的降血糖作用强于血糖作用强于(4-27)，人们利用此副作用研究口服降血，人们利用此副作用研究口服降血糖的药物。糖的药物。磺胺异丙噻二唑磺胺异丙噻二唑(4-27) 氨磺丁脲氨磺丁脲(Carbutamide，Bz 55，4-28) 合成了大约合成了大约10000个磺酰脲化合物。构效关系研究表明，苯环上个磺酰脲化合物。构效关系研究表明，苯环上存在取代基，脲基氮原子上有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。存在取代基，脲基氮原子上有烷基或环烷基取代有利于降糖作用。例如：发明了甲苯磺丁脲例如：发明了甲苯磺丁脲(Tolbutamide，4-29)，氯磺丙脲，氯磺丙脲
46、(Chlorpropamide，4-30)，格列吡嗪，格列吡嗪(Glipizide，4-31)，格列波脲，格列波脲(Glibornuride，4-32)。格列齐特。格列齐特(Gliclazide，4-33)除具有降血糖作除具有降血糖作用外，还可阻止血小板聚集，可阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。用外，还可阻止血小板聚集，可阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(Tolbutamide，4-29)，氯磺丙脲，氯磺丙脲(Chlorpropamide，4-30)格列吡嗪格列吡嗪(Glipizide，4-31)，格列波脲，格列波脲(Glibornuride，4-32)格列齐特格列齐特(Gl
47、iclazide，4-33)( (二二) )单氨氧化酶抑制剂的发现单氨氧化酶抑制剂的发现 异烟肼异烟肼(4-34)和异丙烟肼和异丙烟肼(Iproniazid，4-35)治疗结核病时，发现患者服治疗结核病时，发现患者服用异丙烟肼后情绪增高。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶用异丙烟肼后情绪增高。研究表明，异丙烟肼可抑制单氨氧化酶(降解降解DA)，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。，临床上用于治疗抑郁型精神病患者。构效关系提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的氮原子需有烷构效关系提示，酰基并非必需基团，但肼基或酰肼基的氮原子需有烷基或环烷基取代，从而研制出苯乙肼基或环烷基取代，从而研制出苯乙肼(P
48、henelzine，4-36)，进而证明胺，进而证明胺类也是单氨氧化酶抑制剂，如：反苯环丙胺类也是单氨氧化酶抑制剂，如：反苯环丙胺(Tranylcypromine，4-37)和司来吉兰和司来吉兰(Selegiline，4-38)都是抗抑郁药。都是抗抑郁药。 异烟肼异烟肼(4-34) 异丙烟肼异丙烟肼(4-35) 苯乙肼苯乙肼(4-36) 反苯环丙胺反苯环丙胺(4-37) 司来吉兰司来吉兰(4-38)( (三三) )促毛发生长的米诺地尔促毛发生长的米诺地尔 p米诺地尔米诺地尔(Minoxidil(Minoxidil，4-39)4-39)直接作用于血管平滑肌，直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管，临
49、床用作降血压药。扩张外周血管，临床用作降血压药。p长期服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部、面部长期服用米诺地尔会促进毛发生长，特别是头部、面部毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子通道。该药毛发生长旺盛，作用机理可能是开启钾离子通道。该药物已作为局部用药治疗脱发症。物已作为局部用药治疗脱发症。( (四四) )芳构酶抑制剂格鲁米特芳构酶抑制剂格鲁米特 p格鲁米特格鲁米特(Glutethimide，4-40)是非巴比妥类镇静药，用于治疗癫痫是非巴比妥类镇静药，用于治疗癫痫病，但由于其严重的副作用于病，但由于其严重的副作用于20世纪世纪60年代停用。年代停用。p副 作 用 类 似 于 抗 雌 激
50、 素 作 用 。 以 后 发 现 氨 鲁 米 特副 作 用 类 似 于 抗 雌 激 素 作 用 。 以 后 发 现 氨 鲁 米 特(Aminoglutethimide，4-41)对乳腺癌患者有类似于切除肾上腺的效对乳腺癌患者有类似于切除肾上腺的效果，临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。果，临床上用于治疗绝经后妇女乳腺癌。p该药抑制了芳构酶该药抑制了芳构酶(aromatase)，芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转化芳构酶催化睾酮和雄甾烯二酮转化成雌酮或雌二醇的反应，成雌酮或雌二醇的反应，使雌激素水平下降，抑制了依赖于雌激素使雌激素水平下降，抑制了依赖于雌激素的乳腺癌。的乳腺癌。格鲁米特格鲁米特(Glute
