1、第一节 核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides 一、核酸的化学组成1. 元素组成： C、H、O、N、P（910%）2. 分子组成：分子组成： 碱基（碱基（base）：嘌呤碱，嘧啶碱）：嘌呤碱，嘧啶碱 戊糖（戊糖（ribose）：核糖，脱氧核糖）：核糖，脱氧核糖 磷酸（磷酸（phosphate）OHOCH2OHOHDeoxyribose戊 糖（构成RNA）（构成DNA）OHOCH2OHOHOHRibose1 2 3 4 5 NNNHNNH2嘌呤（purine）NNNHN123456789Adenine腺嘌呤腺嘌呤GuanineNN HN HNN H2O鸟嘌呤鸟嘌呤N
2、NH132456 嘧啶（pyrimidine）NNHNH2OCytosineNHNHOOUracilNHNHOOCH3Thymine 尿嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶其中中主要是、；核苷 ：AR, GR, UR, CR脱氧核苷 ：AdR, GdR, TdR, CdR二、核酸的组成方式1. 核苷（核苷（ribonucleoside）的形成）的形成 碱基和核糖或脱氧核糖通过碱基和核糖或脱氧核糖通过糖苷键糖苷键连接形成连接形成核苷核苷或或脱氧核苷脱氧核苷OHOCH2OHOHNNNH2O1 1POOOHOHOCH2OHOHNNNH2OOHOCH2OHOHNNNH2O核苷酸： AMP, GMP, UMP, CMP脱
3、氧核苷酸： dAMP, dGMP, dTMP, dCMP 2. 核苷酸（核苷酸（ribonucleotide）的形成）的形成 核苷核苷 (脱氧核苷脱氧核苷) 和磷酸以和磷酸以磷酸酯键磷酸酯键连接形成连接形成核苷酸核苷酸(脱氧核苷酸脱氧核苷酸) OHNOCH2ONNH2OP OOHOH35NOOHNNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OP OOHOH355NOONNNNH2CH2OPOOOHNOCH2ONNH2OP OOHOHNNHNNNH2OOHOCH2OP OOH355353AGC55端端3端端3. 核酸的形成核酸的形成 核苷酸之间以核苷酸之间以磷酸二酯键磷酸二酯键连接形连接形成
4、成多核苷酸链多核苷酸链，即，即核酸核酸核苷酸的生物功用核苷酸的生物功用l作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料l体内能量的利用形式体内能量的利用形式l参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节l组成辅酶组成辅酶l活化中间代谢物活化中间代谢物二、核苷酸的消化与吸收二、核苷酸的消化与吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸核酸（RNA及DNA）胃酸胃酸单核苷酸单核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、肠核苷酸酶胰、肠核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷酶核苷酶嘌呤核苷酸的分解代谢Metabolism of Purine Nucleotidesv组织细胞中的嘌呤核苷酸首先在核苷酸组织细胞中的嘌呤核苷酸首先在核苷酸
5、酶的作用下水解为核苷。核苷经核苷磷酶的作用下水解为核苷。核苷经核苷磷酸化酶催化，磷酸解生成酸化酶催化，磷酸解生成1-磷酸核糖和磷酸核糖和嘌呤碱。嘌呤碱。1-磷酸核糖转变成为磷酸核糖转变成为5-磷酸核磷酸核糖，进入磷酸戊糖途径。糖，进入磷酸戊糖途径。v而嘌呤碱进一步代谢，最终氧化生成尿而嘌呤碱进一步代谢，最终氧化生成尿酸随尿排出酸随尿排出嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖v人体内的嘌呤的分解主要在肝、小肠及人体内的嘌呤的分解主要在肝、小肠及肾脏中进行。正常人血中尿酸较低，约肾脏中进行。正常人血中尿酸较低，约为为0.12-0.36mmol/L。当血浆中尿酸高于。
6、当血浆中尿酸高于0.48mmol/L，尿酸盐晶体沉积于关节、，尿酸盐晶体沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、软组织、软骨及肾等处，导致关节炎、尿路结石、肾疾病，称痛风症，进食高尿路结石、肾疾病，称痛风症，进食高嘌呤或恶性肿瘤等均可使尿酸含量升高嘌呤或恶性肿瘤等均可使尿酸含量升高二、嘧啶核苷酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基异丁酸-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰Co
7、A琥珀酰CoATAC糖异生二、嘌呤核苷酸的合成代谢二、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径(salvage synthesis pathway) l嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。 肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。（一）嘌呤核苷酸的从头合成定义合成部位嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸甲酰基（一碳单位）甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺
8、基）过程1. IMP的合成2. AMP和GMP的生成R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶合成酶PRPP（5-磷酸核糖1-焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下 IMP （次黄嘌呤核苷酸） AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酸谷氨酸酰胺转移酶酰胺转移酶 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径定义腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPiAPRT腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPAD
9、PAMP鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPHGPRTGMP + PPi次黄嘌呤次黄嘌呤 + PRPPIMP+ PPiHGPRT3. 合成过程APRT为腺嘌呤磷酸核糖转移酶，HGPRT为次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶补救合成的生理意义补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。氨基酸的消耗。l体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。进行补救合成。嘧啶核苷酸的代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotidesl嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构从头合成途径补救合成途径一、嘧啶核苷酸的
10、合成代谢（二）嘧啶核苷酸的从头合成（二）嘧啶核苷酸的从头合成主要是肝细胞胞液嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 定义合成部位嘧啶合成的元素来源氨基甲氨基甲酰磷酸酰磷酸天冬氨酸天冬氨酸合成过程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺谷氨酰胺 +CO+CO2 2氨基甲酰磷氨基甲酰磷酸合成酶酸合成酶II2ATP2ADP+Pi 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸由由PRPPPRPP提供磷提供磷酸核糖，合成尿甘酸（酸核糖，合成尿甘酸（UMPUMP）2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP
11、二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶谷氨酰胺谷氨酰胺ATP谷氨酸谷氨酸ADP+Pi脱氧核糖核苷酸的生成在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行（N代表代表A、G、U、C等碱基）等碱基）dNDP+ ATP激酶dNTP+ ADP（三）DNA的生物合成复制v基因基因v概念：是指概念：是指DNA分子上携带着遗传信息的碱分子上携带着遗传信息的碱基序列片段，是遗传的功能单位。基序列片段，是遗传的功能单位。v特征：特征：1、携带遗传信息、携带遗传信息 2、基因能被复制、基因能被复制 3、基因能突变、基因能突变中心法则 反映了从DNARNA蛋白质的遗传信息主流，揭示了生物体内遗
12、传信息的贮存、传递和表达的规律。转录RNA翻译蛋白质DNA RNA （病毒）复制复制翻译 蛋白质 （病毒）反转录 复制：以亲代DNA或RNA为模板，根据碱基配对的原则，在一系列酶的作用下，生成与亲代相同的子代DNA或RNA的过程。一、 DNA的复制复制的方式DNA的半保留复制(一)DNA的半保留复制1.定义： 以亲代DNA双链为模板以碱基互补方式合成子代DNA，这样新形成的子代DNA中，一条链来自亲代DNA，而另一条链则是新合成的，这种复制方式叫半保留复制。v原料原料：DNA复制的原料是四种复制的原料是四种dNTP(包括包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP)v复制所需的酶类：复制所需的酶
13、类：1. 解链酶(又称解螺旋酶或螺旋酶,helicase)解链酶作用：断裂互补碱基间的氢键,使DNA双链分离形成单链（复制叉）。并有单链蛋白附着于单链，防止单链重新结合成双链2.引物酶(Primase)53 5RNA引引物物55RNA引引物物3 它是一种依赖DNA的RNA聚合酶，此酶以DNA为模板，催化四种核糖核苷酸合成短片RNA作为DNA合成的引物3. DNA聚合酶（DNA polymerase, DNA pol） 即依赖于DNA的DNA聚合酶（DDDP）：以DNA为模板链，合成子代DNA，模板可以是双链，也可以是单链DNA，催化四种脱氧核苷三磷酸在RNA引物的3 OH聚合形成DNA片段合成
14、方向：5 3 4. DNA连接酶(DNA Ligase)作用：在有模板指导的条件下，催化2个DNA片段通过3 ,5 -磷酸二酯键连接在一起形成更大的DNA片段 DNA的复制过程 复制的起始 链的延长 复制的终止复制的起始1.在拓扑异构酶、解链酶及单链DNA 结合蛋白的共同作用下，DNA解旋、解链，形成复制叉。 2.RNA引物的生成 在引物酶的作用下，以单链的DNA为模板，按碱基互补的规律（A-U, T-A, C-G）合成一个短链，并以此合成DNA的引物v3. DNA片段的生成片段的生成 在在DNA聚合酶的作用聚合酶的作用下，以四种脱氧核苷酸为原料，以下，以四种脱氧核苷酸为原料，以DNA每一每一
15、条链为模板，按碱基互补规律，在引物酶的条链为模板，按碱基互补规律，在引物酶的3-OH末端合成沿末端合成沿5 3延伸的延伸的DNA片段片段链的延长引物合成后，在引物3-OH末端逐一添加与模板链对应互补的脱氧核苷磷酸,使新合成的链不断延长。 领头链:链的延长方向(5 3)与解链方向(复制叉移动方向)相同, 为连续合成。 随从链: 链的延长方向(53)与解链方向(复制叉移动方向)相反，为不连续合成。 分段合成的DNA片段, 最初被命名为冈崎片段或领头链III三、DNA复制的半不连续性前导链滞后链冈崎片段前导链：以3 5 方向的亲代链为模板连续合成的子代链。滞后链：以5 3方向的亲代链为模板的子代链先
16、逆复制叉移动方向合成冈崎片段，再连接成滞后链。复制的终止1.水解引物及填补空隙 冈崎片段合成后，由DNA聚合酶水解去除RNA引物。 2.完整双链DNA分子的形成在DNA连接酶的作用下，各冈崎片段连接起来形成完整的双链DNA分子。DNA的半保留复制的生物学意义： DNA的半保留复制表明DNA在代谢上的稳定性，是保证亲代的遗传信息稳定地传递给后代必要措施。二、逆转录(reverse transcription)概念 以RNA为模板，按碱基配对规律合成DNA的过程。 反转录酶, 又称为依赖RNA的DNA聚合酶(RNA-dependent DNA polymerase, RDDP) DNA转录转录RN
17、ARNA(病毒)反转录反转录.RDDP引物引物, 4种种dNTPRDDPRNase H4种种dNTPRDDP或或DDDP病毒RNARNA-DNA 杂化分子cDNA前病毒 (双链DNA)酶催化反应示意图RNA的生物合成 转录以 DNA为模板合成RNA，将DNA的遗传信息传递到RAN分子中的过程实质：按碱基配对规律(T-A,A-U,G-C)合成一条与模板链互补的RNA链的过程。v转录的模板转录的模板v转录的模板是转录的模板是DNA的分子双链中的的分子双链中的一条单链。作为转录模板的一条单链。作为转录模板的DNA称称为模板链或有意义链，与其互补的为模板链或有意义链，与其互补的另一条称编码链或反意义链
18、。另一条称编码链或反意义链。编码链模板链v转录的原料转录的原料v为四种核苷酸，即为四种核苷酸，即ATP、GTP 、 CTP 、 UTP。v转录酶转录酶 RNA聚合酶聚合酶转录的过程转录的过程v转录时，在转录时，在DNA双链转录的部位先解开一段双链转录的部位先解开一段螺旋，暴露出螺旋，暴露出DNA模板链，然后在模板链，然后在RNA 聚合聚合酶作用下，按碱基互补规律合成酶作用下，按碱基互补规律合成RNA。RNA链的合成的方向是链的合成的方向是5 3。转录完毕，。转录完毕，RNA从从DNA上水解下来，上水解下来，DNA模板链与编码链又重模板链与编码链又重新形成双链新形成双链RNA的复制的复制v以以R
19、NA为模板合成为模板合成RNA 的过程称为的过程称为RNA 的的复制。复制。v主要见于某些病毒和吞噬体，他们的遗传信主要见于某些病毒和吞噬体，他们的遗传信息不是由息不是由DNA携带而是由携带而是由RNA携带。携带。 第三节蛋白质的生物合成RNA蛋白质蛋白质RNADNA复制复制反转录转录翻译翻译遗传信息传递的中心法则v蛋白质是体现生命现象的最重要物质。蛋白质是体现生命现象的最重要物质。生物体内蛋白质的合成需要准确无误的生物体内蛋白质的合成需要准确无误的按照遗传信息来进行。按照遗传信息来进行。DNA的遗传信息的遗传信息经过转录传给经过转录传给mRNA,再按再按mRNA上的遗上的遗传信息转化成具有氨
20、基酸序列的蛋白质。传信息转化成具有氨基酸序列的蛋白质。v这种以这种以mRNA为模板，按照其核苷酸的为模板，按照其核苷酸的顺序组成的密码指导蛋白质合成的过程顺序组成的密码指导蛋白质合成的过程称为称为翻译翻译一、 mRNA（messenger RNA） 蛋白质生物合成的直接模板DNAmRNA蛋白质一、 mRNA mRNA分子中每三个相邻碱基组成一个 密码子或遗传密码 mRNA上的四种碱基可组成64(43)个密码子， 其中61个代表不同的氨基酸，其余三个 代表终止信号。通用 遗传密码 子起始密码子与终止密码子：起始密码子：AUG 蛋氨酸终止密码子：UAA， UGA ， UAG。氨基酸臂反密码子环二、
21、 tRNA（transfer RNA） 蛋白质生物合成的 “高级搬运工” tRNA的功能： 2. 活化氨基酸，跨越能障，使肽键的 形成变得容易。1.tRNA搬运特定的氨基酸， 保证了遗传信息传递的准确性。 3.将密码子信息转换为对应氨基酸的符号 4.即tRNA能与专一的氨基酸结合并识别 mRNA分子上的密码子.氨基酸的氨基酸的活化活化与与转运转运v氨基酸+tRNA氨基酰tRNA合成酶氨基酰-tRNA+ppiATP AMP 一种tRNA仅转运一种氨基酸， 而一种氨基酸可由几种tRNA转运。EtEpPAmRNAmRNA 结合位点细胞 内膜 系统三、核糖体 蛋白质生物合成的场所TA：受位,氨基酰位；
22、P：给位,肽位；Et：tRNA出口Ep:多肽链出口;T：转肽酶。 蛋白质生物合成过程蛋白质生物合成过程一、 氨基酸的活化与转运二、多肽链的形成核糖体循环三、翻译后加工一、 氨基酸的氨基酸的活化活化与与转运转运v氨基酸+tRNA氨基酰tRNA合成酶氨基酰-tRNA+ppiATP AMP二、核糖体循环（ribosome cycle） 活化氨基酸既氨基酰t-RNA在核糖体上缩合形成多肽链的过程1. 起始2. 肽链延长3. 终止50SPA50SE转转肽肽酶酶肽酰位(P)：结合肽酰-tRNA氨酰位(A)：结合氨酰-tRNA催化肽键生成，兼有酯酶活性空载tRNA排除位（真核无E位）5533mRNAmRNA
23、v(一一) 起始阶段起始阶段 起始氨基酰起始氨基酰-tRNA 与与 mRNA 结合到核糖体上结合到核糖体上,形成起始复合物的过程形成起始复合物的过程二、肽链的延长v1、进位：氨基酰-tRNA在延长因子1、GTP及Mg2+参与下，以其反密码识别起始复合物氨酰位上mRNA的密码，并与之结合，于是进入氨酰位。2. 转肽Mg2+， K+转肽酶CH2CH2-CHOC= OCH-RNH2O=OCH2NCH3SAUGUAC给给 受受OCO =R-CHNHOHCO=H3CSCH2CH2-CHNH2AUGUAC给给受受3. 移位OHEFG，GTPAUGA2153OH21AUG53AUG213AUG312AUG2
24、13进位转肽移位转肽NC延长通过进位-转肽-移位不断重复， 肽链自NC端不断延长OHEFG，GTPOHA 每生成1个肽键，要消耗2分子GTP(进位和移位), 而氨基酸活化需消耗2个高能磷酸键，每增加1个氨基酸残基实际消耗4个高能磷酸键三、终止阶段RF-1：UAA，UAGRF-2：UAA，UGA 当mRNA的任一终止信号进入A位时，没有任何tRNA能与之识别，只有释放因子(RF)识别这种信号, 进入终止阶段.核糖体循环：fMetAUG 1. 起始2. 肽链延长3. 终止四、 翻译后加工（一）切割（二）修饰（三） 新生肽链的折叠1. 去除N末端蛋氨酸残基2. 信号肽及其他肽段的切除 1. 二硫键的
25、形成 2. 辅助因子的连接和亚基聚合 3. 多肽链中个别氨基酸的修饰胰蛋白酶原的激活过程胰岛素的前体胰岛素切去 C肽段C肽段A肽段B肽段（二）修饰 1. 二硫键的形成CysSHCysSHCysSCysS-2H二硫键 异构酶等 2. 辅助因子的连接和亚基聚合 蛋白质与糖、脂类、核酸、血红素等 辅助因子结合形成糖蛋白、脂蛋白、 核蛋白、血红蛋白等结合蛋白质。 具有四级结构的蛋白质需进行亚基之间 的聚合。如血红蛋白4个亚基的聚合。蛋白质生物合成与医学的关系 疾病总是与蛋白质有直接或间接 的联系。 以蛋白质生物合成为靶点可用于 治疗某些疾病。一、某些抗生素对蛋白质生物合成的抑制作用抗生素 机理 靶点四环素族 阻碍氨基酰tRNA与小亚基结合 小亚基 链霉素 抑制翻译起始；使读码错误 小亚基 卡那霉素氯霉素 抑制转肽酶活性，阻止肽键形成 大亚基嘌呤霉素 代替氨基酰tRNA进入受位， 大亚基 使肽链合成过早终止。放线菌素 特异抑制真核生物转肽酶活性 大亚基二、分子病 由于基因的异常引起蛋白质中氨基酸序列的异常，导致蛋白质结构与功能异常，由此造成的疾病称为分子病。病例： 镰刀形红细胞性贫血发病的分子机制：链第6位氨基酸被替换DNA： CTT CAT mRNA： GAA GUA 蛋白质： Glu 谷氨酸 Val 缬氨酸 谷氨酸被缬氨酸替换后，使血红蛋白易形成 纤维沉淀，使红细胞易聚集且易溶血。
