1、HOPE-3心血管疾病治疗与预防的新希望心脏终点事件预防评估-3研究解读Heart Outcomes Prevention Evaluation-3 (HOPE-3) Trial2016年ACC年会报告了HOPE-3研究结果并于NEJM在线发表HOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析 降压分支 降脂分支 联合治疗临床意义心血管疾病始终是全球最主要的死亡原因World Health Organization. The top 10 causes of death. Fact sheet N310. Updated May 2014. Available at: http:/www.wh
2、o.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/. Accessed August 31, 2015.缺血性心脏病卒中COPD下呼吸道感染气管支气管肺癌HIV/AIDS腹泻糖尿病道路伤害高血压早产儿并发症结核病缺血性心脏病卒中高血压2002-2012心血管疾病始终是全球最主要的致死性疾病全球前10位致死性疾病百分比分布HOPE-3研究的理论依据Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.2007年启动HOPE-3研究：在无CVD病史的中危个体中，评估低剂量瑞舒伐他汀
3、+ARB/利尿剂复方制剂的临床疗效降LDL-C治疗在所有类型，即使是中低危人群中均可有效降低CVD事件降压治疗在高危人群和高血压患者中有效降低CVD事件降LDL-C联合降压治疗能更有效降低主要CVD终点事件既往他汀研究的局限性：主要集中在LDL-C、CRP水平升高，或合并糖尿病、高血压的白人群体研究目的 在既往无CVD的中危人群中，评价各项治疗方案降低心血管事件的临床效果：1.采用固定剂量坎地沙坦16mg + 氢氯噻嗪12.5mg/天进行降压治疗2.瑞舒伐他汀10mg /天进行降脂治疗3.降压/降脂联合方案Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J C
4、ardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.HOPE-3全球入组29%来自中国Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print参与本项研究的国家：阿根廷、澳大利亚、巴西、加拿大、中国、哥伦比亚、捷克共和国、厄瓜多尔、匈牙利、印度、以色列、韩国、马来西亚、荷兰、菲律宾、俄罗斯、斯洛伐克、南非、瑞典、英国，乌克兰中危人群的入组、排除标准入组标准排除标准 男性55岁，女性65岁 至少合并下列一项CV风险因素：腰臀比，女性0.85，男性0.90近5年内经常抽烟HDL-C低
5、水平（男性 1.0 mmol/L，女性 1.3 mmol/L）血糖异常（空腹血糖受损、糖耐量减低，或单纯控制饮食治疗的早期糖尿病）早期肾功能不全直系亲属早发CHD家族史（男性55岁，女性 3 ULN中度肾功能不全，定义为血清肌酐180 mmol/L（2.0 mg/dL）或eGFR 143.5 mmHg亚组有显著获益Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print第一主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比 (95% CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好
6、第二主要复合终点亚组SBP均值BP差值坎地沙坦+氢氯噻嗪安慰剂风险比 (95% CI)坎地沙坦+氢氯噻嗪更好安慰剂更好降压分支：主要安全性结果Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printN（%）坎地沙坦+氢氯噻嗪N=6356安慰剂组N=6349P值癌症277 (4.4)276 (4.3)1.0肌病1 (0)1 (0)1.0横纹肌溶解01 (0)0.50非CVD住院899 (14.1)861 (13.6)0.34总体住院1112 (17.5)1079 (17.0)0.47终止
7、治疗眩晕/头晕/低血压昏厥肾功能不全/血钾异常1552 (24.4)217 (3.4)7 (0.1)32 (0.5)1598 (25.2)130 (2.0)4 (0.1)20 (0.3)0.33143.5 mmHg，均值为154 mmHg 对血压处于中位1/3者无影响；血压处于低位1/3者反而呈有害趋势。 降压治疗可导致眩晕/低血压发生率显著上升，但昏厥和肾功能不全与安慰剂无显著差异。Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果
8、分析 降压分支 降脂分支 联合治疗临床意义降脂分支的对比研究 在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：Lonn E, et al; HOPE-3 Investigators. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降脂分支研究降脂分支：显著降低LDL-C、Apo-B和hs CRPYusuf S, et al; HOPE-3 Investi
9、gators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print瑞舒伐他汀安慰剂安慰剂=34.6 mg/dl瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀年年年安慰剂安慰剂=0.23 g/l26.5%P0.00122.0%P0.001P0.001log均值=0.19 mg/L降脂分支：总体心血管事件终点显著降低终点事件瑞舒伐他汀组(N = 6361)安慰剂组(N = 6344)风险比 (95% CI)P值主要复合终点（n, %）第一终点235 (3.7)304 (4.8)0.76 (0.64-0.91)0.002第二终点277 (4.4)363 (5.7)0.75 (
10、0.64-0.88)0.001次要终点（n, %）306(4.8)393 (6.2)0.77 (0.66-0.89)0.001主要和次要终点各单项指标（n, %）心血管死亡154 (2.4)171 (2.7)0.89 (0.72-1.11)0.31MI45(0.7)69 (1.1)0.65 (0.44-0.94)0.02卒中70 (1.1)99 (1.6)0.70 (0.52-0.95)0.02CVD住院281 (4.4)369 (5.8)0.75 (0.64-0.88)0.0003Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016
11、 Apr 2. Epub ahead of print降脂分支：主要复合终点发生率显著降低Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀HR=0.76；95%CI 0.64-0.91P=0.002NNT=91年安慰剂P0.001HR=0.75；95%CI 0.64-0.88NNT=73年瑞舒伐他汀24%25%降脂分支：卒中与心梗发生率显著降低Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigato
12、rs. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print卒中累积发生率安慰剂瑞舒伐他汀P=0.02年P=0.02安慰剂瑞舒伐他汀年心梗累积发生率35%30%Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print安慰剂更好瑞舒伐他汀更好降脂分支：第二主要复合终点亚组分析各组一致呈现临床获益趋势降脂分支： 10mg 瑞舒伐他汀显示良好的安全性N（%）瑞舒伐他汀组N=6361安慰剂组N=6344P值癌症267 (4.2)286 (4.5)0.41肌
13、病1 (0)1 (0)1.0横纹肌溶解1 (0)01.0新发糖尿病232 (3.9)226 (3.8)0.82非CVD住院881 (13.9)879 (13.9)1.0总体住院1066 (16.8)1125 (17.7)0.15终止治疗1510 (23.7)1664 (26.2)*0.001Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print*安慰剂组终止治疗人数增多因这些患者根据指南需要启动药物治疗降脂分支研究结论瑞舒伐他汀10mg/天可显著降低： 25%总体心血管终点事件治疗组
14、的所有人群中一致呈现临床获益，不受下列基线因素的影响： LDL-C水平 SBP CVD风险因素 CRP水平 人种瑞舒伐他汀的肌病、横纹肌溶解、新发糖尿病风险与安慰剂相当。Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析 降压分支 降脂分支 联合治疗临床意义降压/降脂联合方案与单一安慰剂的对比 在既往无CVD的中危人群中，对比下列治疗方案对临床主要心血管终点事件的影响：Lonn E, et al; HOPE-3 Investiga
15、tors. Can J Cardiol. 2016 Mar;32(3):311-8.坎地沙坦16mg+氢氯噻嗪12.5mgN=6356安慰剂N=6349瑞舒伐他汀10mgN=6361降脂联合降压N=3180降脂N=3181安慰剂N=6344降压N=3176安慰剂N=3168降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组，显著降压、降LDL-CYusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪收缩压（mmHg）安慰剂坎地沙坦+
16、氢氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪LDL-C（mg/dl）均值=6.2/3.2 mmHgP0.001均值=33.7 mg/dl（0.87 mmol/L)P0.001降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组，总体心血管事件终点显著降低Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print终点事件联合组(N = 3180)安慰剂组(N = 3168)风险比 (95% CI)P值主要复合终点（n, %）第一终点113 (3.6)157 (5.0)0.71 (0.56, 0.90
17、)0.005第二终点136 (4.3)187 (5.9)0.72 (0.57, 0.89)0.003次要终点（n, %）147 (4.6)205 (6.5)0.71 (0.57, 0.87)0.001主要和次要终点各单项指标（n, %）心血管死亡75 (2.4)91 (2.9)0.82 (0.60-1.11)0.19MI21 (0.7)31 (1.0)0.55 (0.32-0.93)0.026卒中31 (1.0)44 (1.4)0.56 (0.36-0.87)0.009CVD住院141(4.4)191 (6.0)0.73(0.59-0.91)0.0046降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组，
18、主要复合终点发生率显著降低第一主要复合终点累积发生率第二主要复合终点累积发生率HR (95% CI) = 0.71 (0.56-0.90)P=0.0054NNT=72年NNT=63年Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.003HR (95% CI) = 0.72 (0.57-0.89)联合组 vs 单一安慰剂组联合组 vs 单一安慰剂组安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻
19、嗪降脂/降压联合方案：相较于单一安慰剂组，卒中与心梗发生率显著降低Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print卒中累积发生率心梗累积发生率P=0.009年安慰剂坎地沙坦+氢氯噻嗪瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀/坎地沙坦+氢氯噻嗪P=0.03年联合组 vs 单一安慰剂组联合组 vs 单一安慰剂组中危患者一级预防的临床获益主要源于10mg 瑞舒伐他汀降LDL-C研究分组终点下降幅度P值降脂/降压治疗 vs 单一安慰剂第一主要复合终点29%0.005第二主要复合终点28%0.003次要终点
20、29%0.001降脂分支：瑞舒伐他汀 vs 安慰剂第一主要复合终点24%0.002第二主要复合终点25%0.001次要终点23%0.001降压分支：降压治疗 vs 安慰剂第一主要复合终点无显著下降0.40第二主要复合终点无显著下降0.51第一次要终点无显著下降0.26卒中无显著下降0.14瑞舒伐他汀单药 vs 单纯降压治疗第一主要复合终点无显著下降0.11第二主要复合终点21%0.04Lonn EM, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printYusuf S, et al; HOPE-3
21、Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print联合治疗组、单一降脂组、单一降压组相较于单一安慰剂组的相对危险降低率HOPE3 results 16 ACC Late Breaking 2 Apr第二主要复合终点的相对危险降低率（%）28% 26% 6% 0102030联合治疗组单一降脂组单一降压组2031-7-10010203040联合治疗组单一降脂组单一降压组总体血压最高的1/3人群39% 18% 21% 01020304050联合治疗组单一降脂组单一降压组血压处于低位的1/3人群联合方案：主要安全性结果Yusuf S
22、, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printN（%）瑞舒伐他汀组N=3180安慰剂组N=31682种治疗方案均终止697 (21.9)757 (23.9)癌症135 (4.2)144 (4.5)肌病1 (0)1 (0)横纹肌溶解00非CVD住院463 (14.6)443 (14.0)总体住院560 (17.6)573 (18.1)肌痛/肌无力196(6.2)131 (4.1)眩晕/低血压48 (1.5)40 (1.3)肾功能不全/血钾异常6 (0.2)6 (0.2)新发糖尿病123 (4
23、.1)113 (3.8)降脂/降压联合方案的结论 联合方案可显著降低中危患者的心血管终点事件 中危患者一级预防的获益主要源于瑞舒伐他汀降LDL-C 仅有约1/3轻度高血压人群可能从降压治疗获益 其他多数人群仅从瑞舒伐他汀降LDL-C实现临床获益Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究解读研究背景与研究设计研究结果分析 降压分支 降脂分支 联合治疗临床意义专家述评：Salim Yusuf，HOPE3主要研究者“此项研究结果对于临床实践具有深远的影响，我认为
24、我们应该考虑扩大他汀的临床应用范围”“尤其对于合并高血压的患者，此项研究提示同时降压和降LDL-C，可以实现双倍的临床获益”http:/ Yusuf, McMaster大学医学教授HOPE3研究主要研究者HOPE-3再次佐证胆固醇学说Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print主要心血管事件下降比例LDL-C下降（mmol/L）LDL-C下降0.9mmol/L主要心血管事件*下降25%*第二主要复合终点HOPE-3研究：瑞舒伐他汀的临床获益不受其他因素影响 所有类型中危人群
25、经瑞舒伐他汀治疗后一致显示临床获益 他汀获益不受下列临床因素的影响： 是否同时接受降压方案治疗 基线LDL-C水平 基线CRP水平 基线SBP 年龄 性别 人种Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究：对中国更有参考价值 对于中国患者更有参考价值 HOPE-3中纳入了3691例中国受试者（占研究人数29% ） 中国人亚组结果与总体结果一致，预防心血管临床终点事件的获益以及治疗的安全性、耐受性均与总体趋势相同Yusuf S, et al; HOPE-3 I
26、nvestigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究：瑞舒伐他汀长期使用具有优越的安全性和耐受性 瑞舒伐他汀长期使用安全性、耐受性良好（12705例大样本，其中3691例中国人，随访长达5.6年） 几乎没有肌病和横纹肌溶解的报告； 肝、肾风险、癌症风险与安慰剂相当； 治疗过程中未发生急性肾损伤； 对新发糖尿病风险无显著影响。Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of printHOPE-3研究启示：他汀可作为中危人群一级预防的基础用药 对CVD中危人群，建议在改善生活方式的基础上，建议及早启动他汀药物治疗 在CVD中危人群中，除非明确合并高血压，否则没有必要采用降压药物治疗 对于血压正常的人群，临床获益仅源于降LDL-C，降压治疗反而可能导致不良影响。Yusuf S, et al; HOPE-3 Investigators. N Engl J Med. 2016 Apr 2. Epub ahead of print
