1、第三章 药物作用的分子药理学基础第一节 药物-受体相互作用的化学本质目录一、受体发展史二、受体概念三、受体分类四、受体特性五、受体模型六、受体调节一、受体发展史1878年Langley 提出药物通过作用于生物体内接受物质或感受物质而起效的，这种接受物质有识别专一配体的能力。1913年Ehrlich提出侧链理论，认为细胞有许多侧链，某些亲毒基团与毒素结合而发挥抗毒作用。把这些侧链称“受体”。1914年Dale进一步将乙酰胆碱受体分为两类。（毒蕈碱样和烟碱样）。20世纪20年代末Clark发现ACh只与膜表面很少一部分受体起作用，且药效与ACh进入细胞的量无直接关系且药物与膜作用可逆的。1948年
2、Ahlguist提出受体亚型效应：同一药物作用同一型受体表现不同生物学活性（如儿茶酚胺受体分为alpha和beta两型）。1972年Sutherland创立“第二信使”学说。神经递质、激素为第一信使。 20世纪70年代用放射性 配体结合法获得高放射比活 性配体，用于探讨相应受体。第一信使AC受体第一信使受体激活+= cAMPATPMg2+(第二信使)启动级联反应产生生物效应二、受体概念 受体：细胞表面或细胞内的一种天然蛋白质，少数为糖脂。（1）可识别并特异地与有生物活性的化学信号物质（配体）结合（2）激活或启动一系列生物学反应（级联放大）（3）最后导致该信号物质特定的生物效应。激素递质药物受体
3、 效应器生物效应离子或分子的传输酶的激活或失活激素或递质的释放放大换能受体作用示意图配体多数为蛋白质，少数为糖脂。要求：(1)与受体结合且无其他功能，如酶的活性 (2)不产生有用产物 (3)不直接诱导任何细胞活性 (4)惟一功能是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素按效应分类： 激动剂：与受体结合后产生效应 拮抗剂：不产生效应且妨碍激动剂与受体结合按类型激动剂和拮抗剂各分两型I型激动剂：内源性配体结合于受体同一部位产生内源性配体同样的信号类型，作用强度相当或大于内源性配体。II型激动剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时信号加强别构调节剂。I型拮抗剂：与激动剂结合受
4、体同一部位，减弱或阻断内源性配体产生的信号。II型拮抗剂：结合不同部位，本身不产生信号或与内源性配体同时结合受体时减弱或阻断信号别构负调节剂。受点：配体与受体大分子结合的小部分位点。效应器：配体受体结合后引起机体产生生物效应的特定结构。几个概念三、受体分类 （一）根据分部部位分：细胞膜受体：分布在细胞膜外表面，产生效应快；如胆碱受体、肾上腺素受体等。细胞内受体（基因激活受体）：分布局限于胞浆和细胞核内，配体主要是一些激素，介导的生物效应涉及蛋白质合成的增多或减少，具有滞后性，产生效应慢；如类固醇激素和胰岛素受体属细胞质受体；甲状腺激素受体属细胞核受体。 核受体分类 分三类： （1）甾类激素受体
5、：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受体。 （2）非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。 （3）孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。（二）按化学特征分 1、含离子通道受体：本身就是离子通道，能实现离子本身跨膜转运和化学信号的跨膜转导；与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关；如去极化，超极化过程。2、G蛋白偶联受体（GPCR）（1）GPCR也称7跨膜受体，几乎都为糖蛋白结构：1. 300-400AA组成 2. N端在细胞外，至少一个糖基化， 3. 跨膜区7个alpha螺旋组成， 4. C端在胞内，有磷酸化位点， 5. G蛋白结
6、合位点，保守的Cys残基特点：1. 氢键维持该结构 2. N端、胞内环和跨膜区与配基特异结合有关 3. C端和胞外环参与受体与G蛋白的结合、信息传递或受体失敏等 ； 4. 通过鸟苷酸交换活化G蛋白。产生“瀑布效应”，活化状态时间短 5. 组成信号转导途径的诸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，对该途径中的上、下游分子进行特异识别，精确传递信号，准确“开”或“关”该通路。1. 即GTP结合蛋白2.是G蛋白偶联型受体信号转导途径中的第一个信号传递分子3.位于膜内表面4.由、三亚基组成，亚基有GTP酶活性和多个活化位点。霍乱毒素使亚基与亚单位“永久”分离，使持续产生大量的cAMP。亚单位激活AC和、P
7、LC、Ras等。（2）G蛋白小G蛋白：分子量仅2030ku，均为单体，与亚单位相似，有四个结构域，和 为GTP酶活性部位，和为GDP/GTP结合部位，受GEFs和GAP调控；常也笼统地称为Ras蛋白。小G 蛋白GDP小G 蛋白GDP效应器GDSGDIGAPGTPGDPPi+-三聚体三聚体G蛋白蛋白小小G蛋白蛋白异源三聚体单体GTP酶活性强弱，需GAP协助都与GTP结合状态有关G蛋白效应器ACPLCPDEA2第二信使 cAMP cGMP IP3 DGACGTPcAMPPIP2DGIP3蛋白激酶蛋白磷酸化胞内Ca2+释放酶活化生理生化反应ATPcGMPGC受体活化G蛋白PLC激动剂第二信使cAMP
8、cGMPIP3DG3、单次跨膜受体 单次跨膜糖蛋白 有酶的活性，即具有酪氨酸激酶活性的受体（类RTK）；一类本身不具有酶的活性，激活后与酪氨酸激酶结合，即结合酪氨酸激酶的受体，如红细胞生成素受体，生长素受体等 RTK由三部分组成：(1)胞外N端亲水配体结合区，非保守性；(2)跨膜 区，保守且高度疏水，连接胞内外，近膜内侧C端碱性氨基酸形成簇状，近膜外侧N端常是一个Phe；(3)胞内区，高保守，近膜区被修饰后常影响RTK活性，可能是RTK活性和功能调节区。4、细胞内受体 激素等物质与细胞质受体结合后形成复合物，使蛋白分子构型改变获得进入核内的能力，转移到细胞核，与核内受体结合形成激素核受体复合物
9、附着于DNA,触发基因转录诱导蛋白质合成，引起生物学效应。三、受体特性特异性：选择性与配体结合，具有专一性，通常一种受体仅识别一种配体，并不是一种受体只识别一种配体，同一配体与不同受体结合会产生不同的细胞反应。如乙酰胆碱，肾上腺素；一些配体可与非受体结合，如胰岛素可与滑石粉结合。饱和性：受体数目有限，结合作用达到平衡时表现配体与受体结合的饱和性。可逆性：配体与受体作用以非共价键结合（氢键，离子键，范德华力等），因配体浓度减少而解离被高亲和异配体置换高亲和力：受体与配体间亲和力极强，亲和力越大，受体越易被占据。常用解离常数（Kd）表示,通常Kd110-10110-9mol/L竞争性：受体与配体结
10、合后加入高浓度的受体阻断药可将已结合的配体置换下来，即具有竞争作用。受体阻断药批指既可特异地与受体结合，又可阻断受体与激动剂相互作用的物质。R(受体)+L(配体)=RL R+L+生化和药理反应四、作用模型（一）占领学说：Clark于20世纪30年代首先提出， 药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比，为后来一些内源性激动剂受体的检定起到重要作用。当前研究量-效关系及放射配体分析的理论依据。 特点：R、L作用可逆，结合是简单的双分子过程，解离为单分子过程；所有受体都是等价的，亲和力相同，相互独立，不影响其他游离受体的亲和力；生物效应与被占领的受体量成正比，呈线性关系，全部被占领时产生最大效应；配
11、体只存在游离型和结合型两种状态且不被代谢不与其他受体结合，与受体结合的配体只占总配体的极少一部分。 不足：不同的激动剂明显作用于相同的受体部位产生不同程度的最大反应；同一受体部位有相等亲和力的不同配体浓度相同效应有相同有不同，并有拮抗作用。 修正：Stephenson和Ariens提出亲和力和效应力，亲和力指配体与受体的结合难易程度，效应力指配体与受体结合后引起生物学效应的能力。Ariens提出只有配体具有内在活性才能与受体结合产生生物效应，Stephenson称这种内在活性为效能。R+LRLEKaKd（二）速率学说：由Stephenson和Paton提出，药物效应与其占领受体的速率成正比与其
12、占领受体的数量无关。结合瞬间产生信号即形成刺激“量子”，激动剂解离速率大于结合速率，阻断剂结合速率大于解离速率。存在问题：有的激动剂具有形成受体复合物于而不易解离，且不能解释在分子水平上发生的现象。（三）两态学说（变构学说）：1967年Changeux和Karlin提出：受体的构象两种状态：静息态（紧密型构象T）与活化态（松弛型构象R），T与R处于动态平衡，可相互转变都有配体结合部位，与配体的结合取决于两种状态受体的亲和力。（四）诱导契合学说：1958年Koshland提出受体作用部位的蛋白质有较大的弹性和可塑性，与配体结合时结构上有一定的互补性，但不紧密。和配体结合后受体发生可逆的构型变化使
13、与本体分子更好的契合，使无活性受体变成有活性受体。影响因素：药物与受体之间的作用力，包括离子键、氢键、范德华力、疏水键及螯合作用受体蛋白AA排列和三维空间结构远离活性部位的基团在决定必需AA的结构上有作用，可能是竞争性拮抗剂作用的部位，影响亲和力。RLRL复合物六、受体调节（一）受生理性波动：受体又因各种生理和病理因素的影响而不断发生变化。与发受体又因各种生理和病理因素的影响而不断发生变化。与发育过程相关的变化规律称发育性调节。如抗原受体发育到一定阶段才表达，育过程相关的变化规律称发育性调节。如抗原受体发育到一定阶段才表达，人糖皮质激素受体在凌晨结合量最大，夜晚低。人糖皮质激素受体在凌晨结合量
14、最大，夜晚低。（二）调节类型按调节方向分：增敏和失敏，根据浓度变化分：上行调节和下行调节。按调节特异性分：同特异性调节和异特异性调节。1、同特异性调节一种受体因自身配体的调节而变化。又分正向调节和反向调节。一种受体因自身配体的调节而变化。又分正向调节和反向调节。反向调节：一种配体与其相对的受体作用一段时间后，细胞对该配体进一步刺激变得反向调节：一种配体与其相对的受体作用一段时间后，细胞对该配体进一步刺激变得不敏感，表现为受体数目减少。受体隐没：受体从细胞表面隐没到细胞内，故又称内不敏感，表现为受体数目减少。受体隐没：受体从细胞表面隐没到细胞内，故又称内移。移。正向调节：一种配体与其相对的受体作
15、用一段时间后，细胞对该配体进一步刺激变得正向调节：一种配体与其相对的受体作用一段时间后，细胞对该配体进一步刺激变得更敏感，表现为受体数目增多。更敏感，表现为受体数目增多。2.异特异性调节 一种配体作用于细胞使另一种受体数量增多或减少。即横向调节一种配体作用于细胞使另一种受体数量增多或减少。即横向调节异种配基可以互相调节其受体。如雌激素可使孕激素受体数量减少，孕激素异种配基可以互相调节其受体。如雌激素可使孕激素受体数量减少，孕激素可使雌激素受体增多。可使雌激素受体增多。（三）调节机制1、受体数量的变化机制（1）受体合成与分解受体作为细胞的一个组分，不断合成与降解，处于动受体作为细胞的一个组分，不
16、断合成与降解，处于动态平衡之中；如糖皮质激素对糖皮质激素受体的反向调节是分解加快，态平衡之中；如糖皮质激素对糖皮质激素受体的反向调节是分解加快，mRNAmRNA合成减少。合成减少。（2）受体的位移：受体内移胞吞作用。2、亲和力变化同一种受体在不同条件下具有不同的亲和力，如同一种受体在不同条件下具有不同的亲和力，如胰岛素与胰岛素受体结合后可胰岛素与胰岛素受体结合后可引起胰岛素受体亲和力的的降低，引起胰岛素受体亲和力的的降低，某种受体与配基结合后，促使附近部位的同类某种受体与配基结合后，促使附近部位的同类受体的结合部位构象发生变化，引起其对配基的亲和力降低。受体的结合部位构象发生变化，引起其对配基
17、的亲和力降低。（1）磷酸化作用：磷酸化可改变受体功能。如GPCR快速脱敏主要是由于受体的磷酸化（2）膜磷脂代谢甲基化作用和膜磷脂活性的改变。（3）巯基与二硫键的影响：维持蛋白分子的正常构象。（4）受体对蛋白水解酶敏感。（5）非共价的相互作用：G蛋白能调节很多受体相应特异配体的亲和力。某一受体系统被激活而使鸟苷酸水平增高时，就会降低同一细胞中另一些受体对配体的亲和力。（四）受体调节的临床意义 1.受体与疾病关系：受体的变化导致疾病的发生和加重其发展。受体的变化包括：数目的改变，亲和力的变化，特异性的变化以及受体自身抗体的产生。 2.受体的调节变化对药物治疗的指导意义 当受体激动剂用量过大时，可引起受体下调和减敏，这是产生耐药性的抵抗性的原因之一；长期使用拮抗剂时，受体易上调和增敏。如普萘洛尔，磺酰脲类药物。 3.受体基因缺陷或突变与疾病 在家族性同胆固醇血症患者表达低密度脂蛋白受体的基因发生突变，使得肝脏和其他组织功能性LDL受体数目减少，对LDL的摄取功能降低，从而使血浆中LDL水平较正常人高。 4.以受体理论为指导对新药的研究为临床提供了众多的药物。如GPCR激动剂和拮抗剂等药物。
