1、中药标准物质在中药质量控制中的应用中药标准物质在中药质量控制中的应用 主要内容 一、概述一、概述 二、国外中药标准物质的研制和管理概况二、国外中药标准物质的研制和管理概况 三、中国中药标准物质的研制和管理概况三、中国中药标准物质的研制和管理概况 四、中药对照物质的选择原则四、中药对照物质的选择原则 五、中药对照物质的技术要求五、中药对照物质的技术要求 六、中药对照物质的替代研究六、中药对照物质的替代研究 七、中药对照物质的应用七、中药对照物质的应用 八、展望八、展望一、概述一、概述药品标准物质定义药品标准物质定义：药品标准物质药品标准物质是指供药品标准中物理和化学测是指供药品标准中物理和化学测
2、试及生物方法试验用，具有确定特性量值，试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。品赋值的材料或物质。药品标准物质药品标准物质分类分类：标准品标准品，系指含有单一成分或混合组分，用于，系指含有单一成分或混合组分，用于生物检定生物检定、抗生素或生化药品中、抗生素或生化药品中效价、毒效价、毒性或含量测定性或含量测定的国家药品标准物质。其生物学活性以国际单位（的国家药品标准物质。其生物学活性以国际单位（IUIU）、单位（）、单位（U U）或以重）或以重量单位（量单位（g g，mgmg，gg）表示。）表示。对照品
3、对照品，系指含有单一成分、组合成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化，系指含有单一成分、组合成分或混合组分，用于化学药品、抗生素、部分生化药品、药品、药用辅料药用辅料、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等、中药材（含饮片）、提取物、中成药、生物制品（理化测定）等检验及检验及仪器校准仪器校准用的国家药品标准物质。用的国家药品标准物质。对照提取物对照提取物，系指经提取制备，含有多种主要有效成分或指标性成分，用于药材（含饮，系指经提取制备，含有多种主要有效成分或指标性成分，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等片）、提取物、中成药等鉴别或含量测定鉴别或含量测定用的国家药品标
4、准物质。用的国家药品标准物质。 对照药材对照药材，系指中药材粉末，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药，系指中药材粉末，用于药材（含饮片）、提取物、中成药等鉴别用的国家药品标准物质。品标准物质。参考品参考品，系指用于，系指用于微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或微生物（或其产物）的定性鉴定或疾病诊断的生物试剂、生物材料或特异性抗血清特异性抗血清；或指用于；或指用于定量检测某些制品的生物效价定量检测某些制品的生物效价的参考物质，如用于麻疹活疫苗的参考物质，如用于麻疹活疫苗滴度或类毒素絮状单位测定的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示。滴度或类毒素絮状单
5、位测定的国家药品标准物质，其效价以特定活性单位表示。 药品标准物质的分类药品标准物质的分类药品标准物质的建立药品标准物质的建立药品标准物质的建立包括确定品种、获取候选药品标准物质、药品标准物质的建立包括确定品种、获取候选药品标准物质、确定标定方案、分析标定、审核批准和分包装。确定标定方案、分析标定、审核批准和分包装。1 1、品种的确定、品种的确定除另有规定外，根据国家药品标准制修订提出的使用要求（品除另有规定外，根据国家药品标准制修订提出的使用要求（品种、用途），确定需要制备的品种。种、用途），确定需要制备的品种。2 2、候选药品标准物质的获取、候选药品标准物质的获取候选标准品、对照品及参考品
6、应从正常工艺生产的原料中选取候选标准品、对照品及参考品应从正常工艺生产的原料中选取一批质量满意的产品或从中药材（含饮片）中提取获得。一批质量满意的产品或从中药材（含饮片）中提取获得。候选对照提取物应从基原明确的中药材（含饮片）或其它动植候选对照提取物应从基原明确的中药材（含饮片）或其它动植物中提取获得。物中提取获得。候选对照药材应从种、属来源明确的中药材获得。候选对照药材应从种、属来源明确的中药材获得。药品标准物质的建立药品标准物质的建立3 3、药品标准物质的标定、药品标准物质的标定药品标准物质的标定须经药品标准物质的标定须经3 3个以上有药品监督管理部门认可的实验室协作个以上有药品监督管理部
7、门认可的实验室协作进行。参进行。参加单位加单位应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式应采用统一的设计方案、统一的方法和统一的记录格式，标定结果须经，标定结果须经统计学处理（至少需要统计学处理（至少需要5 5次独立的有效结果）。一般采用各协作单位结果的均值次独立的有效结果）。一般采用各协作单位结果的均值表示。表示。药品标准物质的标定包括性质鉴定、结构鉴定、纯度分析、量值确定和稳定性考察药品标准物质的标定包括性质鉴定、结构鉴定、纯度分析、量值确定和稳定性考察等。等。4 4、分装、包装、分装、包装药品标准物质的分包装条件药品标准物质的分包装条件参照药品参照药品GMPGMP要求执行，主要控制
8、分包装环境的温度、要求执行，主要控制分包装环境的温度、湿度、光照及与安全性有关的因素等。湿度、光照及与安全性有关的因素等。药品标准物质药品标准物质采用单剂量包装形式采用单剂量包装形式以保证使用的可靠性。包装容器所使用的材料应以保证使用的可靠性。包装容器所使用的材料应保证药品标准物质质量。保证药品标准物质质量。药品标准物质的使用药品标准物质的使用药品标准物质供执行法定药品标准使用，包括校准设药品标准物质供执行法定药品标准使用，包括校准设备、评价测量方法或者对供试药品进行鉴别或赋值备、评价测量方法或者对供试药品进行鉴别或赋值等。等。药品标准物质所赋量值只在规定的用途中使用有效。药品标准物质所赋量值
9、只在规定的用途中使用有效。如果作为其它目的使用，其适用性由使用者自行决如果作为其它目的使用，其适用性由使用者自行决定。定。药品标准物质单元包装仅限一次使用。药品标准物质单元包装仅限一次使用。药品标准物质药品标准物质溶液原则上临用前现配，不推荐保存标准物质溶液溶液原则上临用前现配，不推荐保存标准物质溶液，除非使用者证明其适用性除非使用者证明其适用性。 药品标准物质的稳定性监测药品标准物质的稳定性监测中检院建立常规的质量保障体系，对发行的药中检院建立常规的质量保障体系，对发行的药品标准物质品标准物质采用定期的监测采用定期的监测，确保确保药品标准药品标准物质物质正常储存的质量正常储存的质量。如果发现
10、药品标准物。如果发现药品标准物质发生质量问题，及时公示停止该批号标准质发生质量问题，及时公示停止该批号标准物质的使用。物质的使用。 国家国家药品标准物药品标准物根据测定方法和使用对象不同根据测定方法和使用对象不同，可分为，可分为生物标准物质生物标准物质和和化学标准物质化学标准物质，由于，由于使用要求不同，又把上述两类分为不同级别的使用要求不同，又把上述两类分为不同级别的标准物质，即标准物质，即国际的、国家的及工作用国际的、国家的及工作用三级标三级标准物质。准物质。化学标准物质化学标准物质根据不同根据不同用途用途分为：分为：含含量测定量测定对照物质（包括内标物）、对照物质（包括内标物）、纯度或杂
11、质纯度或杂质检查检查用对照物质、用对照物质、鉴别用鉴别用对照物质和对照物质和校正仪器校正仪器用对照物质。用对照物质。 一、概述一、概述 国家药品标准物质的基本要求：国家药品标准物质的基本要求：1.1.稳定性稳定性2.2.均匀性均匀性3.3.准确性准确性一、概述一、概述标准物质的基本要求标准物质的基本要求1 1、稳定性、稳定性 稳定性是指标准物质在规定的时间和环境条件下，其稳定性是指标准物质在规定的时间和环境条件下，其特性量值保持在规定范围内特性量值保持在规定范围内的能力。的能力。影响影响稳定性的因素有：稳定性的因素有：光、温度、湿度光、温度、湿度等物理因素；等物理因素；分解、化合等化学因素和细
12、菌作用等生物因素。分解、化合等化学因素和细菌作用等生物因素。稳定稳定-表现表现在：固体物质不风化、不吸水、不分解在：固体物质不风化、不吸水、不分解、不聚合；液体物质不产生沉淀、不吸水、不发霉；、不聚合；液体物质不产生沉淀、不吸水、不发霉；气体和液体物质对容器内壁、瓶塞不腐蚀、不吸附等气体和液体物质对容器内壁、瓶塞不腐蚀、不吸附等等。（物理和化学变化）等。（物理和化学变化） 2 2、均匀性、均匀性 均匀性是物质的一种或几种特性具有相同组分或相均匀性是物质的一种或几种特性具有相同组分或相同结构的状态。同结构的状态。 所谓均匀性指的是物质各部分之间特性量值的差异所谓均匀性指的是物质各部分之间特性量值
13、的差异不能用实验方法检测出来。这样，均匀性的实际概不能用实验方法检测出来。这样，均匀性的实际概念就包括物质本身的特性和所用的计量方法的某些念就包括物质本身的特性和所用的计量方法的某些参数，例如计量方法的精密度参数，例如计量方法的精密度( (标准偏差标准偏差) )和试样的和试样的大小大小( (实验取样量实验取样量) )等。等。 标准物质的均匀性是对给定的取样量而言。标准物质的均匀性是对给定的取样量而言。 标准物质的基本要求标准物质的基本要求标准物质的基本要求标准物质的基本要求3 3、准确性、准确性 准确性是指标准物质具有准确计量的准确性是指标准物质具有准确计量的特性。特性。当用计量方法确定标准值
14、时，标准值当用计量方法确定标准值时，标准值是被鉴定特性量之真值的最佳估计。是被鉴定特性量之真值的最佳估计。国家药品标准物质的作用国家药品标准物质的作用一、概述一、概述在药品生产中的作用在药品生产中的作用 现代化的生产过程从现代化的生产过程从原、辅料的检验原、辅料的检验、生生产过程控制产过程控制到到产品质量检验产品质量检验都离不开分析都离不开分析检测工作，往往需要使用药品标准物质。检测工作，往往需要使用药品标准物质。 药物生产设备及分析仪器是否处于良好的药物生产设备及分析仪器是否处于良好的质量控制状态，需要进行验证以及期间核质量控制状态，需要进行验证以及期间核查，也往往需要使用药品标准物质。查，
15、也往往需要使用药品标准物质。在药品贸易中的作用在药品贸易中的作用药品的竞争首先是产品质量的竞争药品的竞争首先是产品质量的竞争质量的竞争一部分要落实到产品标准质量的竞争一部分要落实到产品标准技术壁垒技术壁垒标准物质是质量标准的有机组成部分标准物质是质量标准的有机组成部分标准物质保证产品质量与检验结果的一致标准物质保证产品质量与检验结果的一致性，减少贸易纷争。性，减少贸易纷争。在药品监管中的作用在药品监管中的作用缺少某种药品标准物质缺少某种药品标准物质, ,影响影响药品检验和市场监管药品检验和市场监管制伪、掺假、中药中掺化学药制伪、掺假、中药中掺化学药在实验室质量保证体系中的作用在实验室质量保证体
16、系中的作用为了保证检测实验室始终处于良好状态，需要对检测体系为了保证检测实验室始终处于良好状态，需要对检测体系和检测方法进行验证或期间核查，最简单有效的方法就是和检测方法进行验证或期间核查，最简单有效的方法就是可以可以采用标准物质进行考察采用标准物质进行考察。采用采用标准物质做长期质量控制图标准物质做长期质量控制图，以监视其检验能力的长，以监视其检验能力的长期有效性，或者用标准物质评价测量结果的准确度。期有效性，或者用标准物质评价测量结果的准确度。在实验室认证工作中检查、询问、了解实验室的组织机构、在实验室认证工作中检查、询问、了解实验室的组织机构、仪器设备、工作环境、人员情况和管理制度是一方
17、面，另仪器设备、工作环境、人员情况和管理制度是一方面，另一方面，还应进行实验检测结果的考核，选择标准物质最一方面，还应进行实验检测结果的考核，选择标准物质最为准确可靠。为准确可靠。 中药对照物质中药对照物质研究始于研究始于19851985年，根据年，根据中国药典中国药典及卫生部、及卫生部、国家食品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，新国家食品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，新药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，地方标准升国药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，地方标准升国家药品标准等）收载使用对照物质的品种情况，家药品标准等）收载使用对照物质的品种情况，已建立了中已建立了
18、中药化学对照品药化学对照品585585种，对照药材种，对照药材720720种，种，供中药材及中成药检供中药材及中成药检验中使用，同时也为中药新药研制、中药科研提供了大量对验中使用，同时也为中药新药研制、中药科研提供了大量对照物质，取得了显著的社会效益。照物质，取得了显著的社会效益。 年版年版中药化学对照中药化学对照品品对照药材对照药材对照提取物对照提取物1985601601990100390199514394020002071520200528221811201046336916历版历版中国药典中国药典收载中药标准物质收载中药标准物质 中药对照物质中药对照物质中药化学对照品（包括内标中药化学对
19、照品（包括内标物）物） 对照提取物对照提取物对照药材对照药材中药对照物质中药对照物质是国家颁布的一种计量是国家颁布的一种计量标准，它必须具备：标准，它必须具备： 材料均匀（同质性均匀性）材料均匀（同质性均匀性） 性能稳定性能稳定 准确定值（溯源性）准确定值（溯源性） 合法程序合法程序中药对照物质中药对照物质中药化学对照品中药化学对照品是指中国药典及卫生部、国家食是指中国药典及卫生部、国家食品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，品药品监督管理局药品标准（中药成方制剂标准，新药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，新药转正标准，中药保健药品转国家药品标准，地方标准升国家药品标准等）收载使用的
20、地方标准升国家药品标准等）收载使用的实物对实物对照照，属于，属于化学对照品化学对照品的范畴。的范畴。 中药对照物质中药对照物质（1 1） 鉴别用中药化学对照品鉴别用中药化学对照品，主要用于中药材、中药饮，主要用于中药材、中药饮片、中药提取物及中成药的片、中药提取物及中成药的薄层色谱、气相色谱薄层色谱、气相色谱等色谱法等色谱法鉴别项目，鉴别项目，纯度纯度应达到应达到95%95%以上；以上；（2 2） 含量测定用中药化学对照品含量测定用中药化学对照品，用于中药材、中药饮，用于中药材、中药饮片、中药提取物及中成药的紫外分光光度法、比色法、薄片、中药提取物及中成药的紫外分光光度法、比色法、薄层层- -
21、紫外分光光度法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气紫外分光光度法、薄层扫描法、高效液相色谱法、气相色谱法等测定用，纯度要求相色谱法等测定用，纯度要求98%98%以上以上。用于。用于单体成分原单体成分原料及其制剂的含量测定料及其制剂的含量测定对照品，则视同化学药品对照物质对照品，则视同化学药品对照物质对待，纯度要求在对待，纯度要求在99.5%99.5%以上以上， 其中也包括色谱法中的内其中也包括色谱法中的内标物质；标物质； 根据用途分类：根据用途分类：4 4类类中药对照物质中药对照物质（3 3） 杂质检查用中药化学对照品杂质检查用中药化学对照品，用于中药材、中药饮，用于中药材、中药饮片、中药提取物及
22、中成药的薄层色谱、气相色谱等色谱法片、中药提取物及中成药的薄层色谱、气相色谱等色谱法检查杂质、区分药材品种或毒性成分的限量检查检查杂质、区分药材品种或毒性成分的限量检查等。根据等。根据使用目的应使用目的应分别符合鉴别用或含量测定分别符合鉴别用或含量测定用对照品的纯度要用对照品的纯度要求；求；（4 4） 提取物和挥发油对照物提取物和挥发油对照物，这是一类非单体成分对照，这是一类非单体成分对照物，用于薄层色谱或其他色谱鉴别用，物，用于薄层色谱或其他色谱鉴别用，要求其主要成分比要求其主要成分比例相对固定。例相对固定。 根据用途分类：根据用途分类：4 4类类中药对照物质中药对照物质中药化学对照品的中药
23、化学对照品的特点：特点：（1 1）中药化学对照品中药化学对照品的原料绝大部分由天然动、植物中提的原料绝大部分由天然动、植物中提取得到。由于天然成分复杂，含量相对较低，部分单体稳定取得到。由于天然成分复杂，含量相对较低，部分单体稳定性差，性差，提取提取得到一定数量的单体成分得到一定数量的单体成分有有相当相当难度难度；（2 2）中药化学对照品，）中药化学对照品，无相应的国际对照物质和系统的文无相应的国际对照物质和系统的文献资料献资料，只能利用散在的原始文献资料。因此，只能利用散在的原始文献资料。因此， 中药化学中药化学对照品的制备除对照品的制备除遵循遵循一般一般化学对照品制备的原则化学对照品制备的
24、原则外，外，还要对还要对原料的选择、原料的提取精制技术、结构鉴定及纯度分析方原料的选择、原料的提取精制技术、结构鉴定及纯度分析方法等进行认真的研究法等进行认真的研究，以保证中药化学对照品的质量要求和，以保证中药化学对照品的质量要求和品种增长的需求。品种增长的需求。 中药对照物质中药对照物质 对照药材对照药材系指经系指经鉴定、标化合格鉴定、标化合格后，用后，用于于鉴别原料药及其制剂鉴别原料药及其制剂的对照物质（包的对照物质（包括原药材及其粉末），它作为与中药化括原药材及其粉末），它作为与中药化学对照物质并行的对照物质，应用于中学对照物质并行的对照物质，应用于中药材或中成药的薄层鉴别。药材或中成药
25、的薄层鉴别。中药对照物质中药对照物质对照药材对照药材是国家药品标准物质的一个重是国家药品标准物质的一个重要组成部分，药品标准中规定使用的对要组成部分，药品标准中规定使用的对照药材必须经过严格的标定。照药材必须经过严格的标定。 中国食品药品检定研究院中国食品药品检定研究院负责中药对照负责中药对照药材原料的药材原料的采集、标定、制备、分发、采集、标定、制备、分发、贮藏及保管贮藏及保管等工作。等工作。中药对照物质中药对照物质药典药典管理机构管理机构国际药典（国际药典（Ph.Int）WHO委托欧洲药事管理局（委托欧洲药事管理局（EDQM）美国药典（美国药典（USP）美国药典会（美国药典会（USP）欧洲
26、药典（欧洲药典（Ph.Eur）欧洲药事管理局（欧洲药事管理局（EDQM）日本药典（日本药典（JP）日本公定书协会（日本公定书协会（PMRJ）英国药典（英国药典（BP）英国药典会实验室（英国药典会实验室（BPCL）二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况u欧洲药典欧洲药典附录附录5.12中定义中定义标准标准物质物质广义上包含广义上包含对照品、标准品和对照谱图对照品、标准品和对照谱图，还可，还可分为一级对照物质和二级对照物质，参考物质和有分为一级对照物质和二级对照物质，参考物质和有证参考物质。该导则规定了各种不同用途的标准物证参考物质。该导则规定了各种不同用途的标准
27、物质的制备、生产、标签、储存和销售、再检测程序。质的制备、生产、标签、储存和销售、再检测程序。u美国药典美国药典在在general chapter 中对药品标准物质中对药品标准物质进行了规定。它将对照物质仅分为进行了规定。它将对照物质仅分为USP RS和和USP AS（主要满足非药典内用途）两大类。并规定了标准（主要满足非药典内用途）两大类。并规定了标准物质的批号制度及正确使用方法等。物质的批号制度及正确使用方法等。二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况引自引自- -www.usp.orgwww.usp.org美国药典的标准物质开美国药典的标准物质开发流程发流
28、程至少三家实验室参与标定至少三家实验室参与标定交由美国交由美国USPUSP标准物质标准物质委员会审核确定委员会审核确定持续的适用性监测持续的适用性监测二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况l欧洲药典：欧洲药典：最新的最新的EP 7.0EP 7.0收载了收载了162162个中药材标准和个中药材标准和7575个中药制剂标准个中药制剂标准。欧洲药典各论中收载的中药标准一般包括三个方面：鉴别（显微鉴别。欧洲药典各论中收载的中药标准一般包括三个方面：鉴别（显微鉴别和薄层色谱鉴别）、检查（重金属、农残、水分、灰分、可提取物等）和薄层色谱鉴别）、检查（重金属、农残、水分、灰
29、分、可提取物等）、含量测定（活性成分含量测定）。、含量测定（活性成分含量测定）。目前欧洲药典对中药质量标准非常感兴趣，目前欧洲药典对中药质量标准非常感兴趣，EDQMEDQM目前对中药标准物质候选物目前对中药标准物质候选物的需求很大。的需求很大。l美国美国USPUSP提供提供2020多种对照提取物，同时也在开发新的植物药标准物质。多种对照提取物，同时也在开发新的植物药标准物质。二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况EDQM特别强调特别强调含量测定用标准物质的赋值必须是和使用该含量测定用标准物质的赋值必须是和使用该标准物质的药典方法相关联标准物质的药典方法相关联，
30、他们的标准物质赋值过程，他们的标准物质赋值过程如下：如下：1）EDQM准备试验方案并首先对标准物质候选物进行分析准备试验方案并首先对标准物质候选物进行分析测定；测定；2）试验方案和候选物样品发往协作标定实验室（一般是）试验方案和候选物样品发往协作标定实验室（一般是5个个实验室）；实验室）；3）各协作标定实验室按照试验方案进行分析测定并反馈试）各协作标定实验室按照试验方案进行分析测定并反馈试验数据；验数据；4）EDQM实验室对各协作标定实验室的试验数据进行评估实验室对各协作标定实验室的试验数据进行评估；5）确定赋值并报告给专家委员会；）确定赋值并报告给专家委员会；6）专家委员会批准赋值。）专家委
31、员会批准赋值。二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况除了除了EDQM自己的实验室之外，他们的自己的实验室之外，他们的协作标定实验协作标定实验室室一般来自一般来自欧洲官方药品质量控制实验室网欧洲官方药品质量控制实验室网，在协，在协作标定研究的时候，一般作标定研究的时候，一般会邀请药品生产企业的质会邀请药品生产企业的质控实验室控实验室参加。各协作标定实验室在按照试验方案参加。各协作标定实验室在按照试验方案标定完毕后，标定完毕后，EDQM的实验室还会采用与标定方法的实验室还会采用与标定方法不同原理的分析方法对候选物再进行分析检测以验不同原理的分析方法对候选物再进行分
32、析检测以验证协作标定的试验结果，证协作标定的试验结果，通常采用的分析测试方法通常采用的分析测试方法包括：示差量热扫描（测纯度）、非水滴定、定量包括：示差量热扫描（测纯度）、非水滴定、定量核磁和元素分析。核磁和元素分析。 二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况药典要求温度药典要求温度 EDQM采用的温度采用的温度 室温室温 5 28 2015以下以下 20以下以下20 80（如果可行）（如果可行）50 8080 液氮液氮二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况标准物质主要的封装设备包括天平、手套箱和封装标准物质主要的封装设备包括天
33、平、手套箱和封装机（液体标准物质），机（液体标准物质），对于有特殊要求的标注物对于有特殊要求的标注物质质（比如引湿性强的物质、有毒物质、易氧化物（比如引湿性强的物质、有毒物质、易氧化物质）分别采用质）分别采用控制湿度、负压以及充氩气环境控制湿度、负压以及充氩气环境进进行封装，对于行封装，对于生物负载敏感的物质生物负载敏感的物质还还控制和检测控制和检测封装环境的微生物条件封装环境的微生物条件。所有的分装仪器都经过。所有的分装仪器都经过了了DQ, IQ, OQDQ, IQ, OQ和和PQPQ确认。为了保证用户在使用时确认。为了保证用户在使用时能够取出标示重量的标准物质，能够取出标示重量的标准物质，
34、EDQMEDQM的标准物质的标准物质在分装的时候都按标示装量的在分装的时候都按标示装量的10%10%超限分装超限分装。 二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况EDQM建立了一套完整的质量管理体系，包建立了一套完整的质量管理体系，包括质量方针、质量手册、程序文件和括质量方针、质量手册、程序文件和SOP。目前目前EDQM遵循遵循ISO 9001质量管理体系，质量管理体系，具体包括：具体包括：ISO 17025:检测和校准实验室能检测和校准实验室能力；力；ISO 导则导则34：标准物质生产者能力；：标准物质生产者能力；ISO 17034: 能力测试验证。能力测试验证
35、。化学试剂方面化学试剂方面EDQM重点重点强调强调的工作是的工作是有害试剂的分类有害试剂的分类、小包装试剂的标签小包装试剂的标签以及以及逐步淘汰使用危逐步淘汰使用危害性高的化学试剂害性高的化学试剂。二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况LGC：英国政府化学家实验室：英国政府化学家实验室分为四大部分：司法鉴定实验室（分为四大部分：司法鉴定实验室（Forensics）、基因）、基因组分析（组分析（Genomics）、科学与技术（）、科学与技术（Science & Technology）和）和标
36、准（标准（Standards），），主要业务包主要业务包括：提供实验室检测服务、计量标准、提供标准物括：提供实验室检测服务、计量标准、提供标准物质和组织实验室能力验证。质和组织实验室能力验证。二、国外中药二、国外中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况LGC号称是号称是世界上最大的标准物质提供单位世界上最大的标准物质提供单位，他们，他们目前能够提供超过目前能够提供超过100，000种标准物质，这些标种标准物质，这些标准物质种类齐全，包括：食品、化妆品、医疗器准物质种类齐全，包括：食品、化妆品、医疗器械、环境检测、临床检测、药品、生物制品等。械、环境检测、临床检测、药品、生物制品等。
37、与其他国家药典标准物质不同是，与其他国家药典标准物质不同是，LGC提供的药提供的药品标准物质主要是杂质标准物质品标准物质主要是杂质标准物质，目前大概能够，目前大概能够提供提供2,200种。种。 1. 1. 国家药品标准物质体系不断完善国家药品标准物质体系不断完善 2. 2. 国家药品标准物质的质量保证国家药品标准物质的质量保证 3. 3. 国家药品标准物质的供应保障国家药品标准物质的供应保障三、中国中药三、中国中药标准物质标准物质的研制和管理概况的研制和管理概况 药品标准物质质量体系药品标准物质质量体系研制、制备计划的制定研制、制备计划的制定(1)(1)首批研制项目申请及可行性审批首批研制项目
38、申请及可行性审批原料选择与检验原料选择与检验 (1) (1) 原料的审核原料的审核（2 2）原料主要检验指标及检验结果）原料主要检验指标及检验结果分装分装 (1)(1)分装环境的控制分装环境的控制（2 2）分装品种、规格、数量作业指导书）分装品种、规格、数量作业指导书标定、定值标定、定值 (1) (1) 抽取代表性样本抽取代表性样本（2 2）仪器设备保持良好工作状态）仪器设备保持良好工作状态（3 3）标定依据、标定方法、数据处理、定值原则）标定依据、标定方法、数据处理、定值原则（4 4）标准物质研制报告）标准物质研制报告稳定性核查稳定性核查研制报告的审批研制报告的审批包装、入库保存包装、入库保
39、存供应供应 用户信息反馈用户信息反馈 (1) (1) 不同时间间隔，不稳定特性量值的核查不同时间间隔，不稳定特性量值的核查 (1) (1) 研制报告的审评程序研制报告的审评程序（2 2）研制报告的审批）研制报告的审批 (1) (1) 研制报告审批后，再进行包装、入库研制报告审批后，再进行包装、入库（2 2）确保适当的保存设施及条件）确保适当的保存设施及条件 (1) (1) 标准物质服务中心对外供应标准物质服务中心对外供应（2 2）经认可的二级供应网络）经认可的二级供应网络 (1) (1) 收集用户对质量、品种、服务的信息收集用户对质量、品种、服务的信息（2 2）采取纠正措施，并向管理层汇报）采
40、取纠正措施，并向管理层汇报2. 药品标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证化学对照品标定程序与标定项目化学对照品标定程序与标定项目基本信息基本信息理化检测理化检测结构确证结构确证定定 值值稳定性实验稳定性实验汇总结论汇总结论1.1. 结构式、分子式、结构式、分子式、CASCAS号号2.2. 原料来源、数量、分装原料来源、数量、分装3.3. 各国药典收载情况各国药典收载情况4.4. 标定拟采用的标准方法标定拟采用的标准方法1.1. TLCTLC纯度分析纯度分析2.2. HPLCHPLC纯度分析纯度分析3.3. 干燥失重干燥失重4.4. 水分水分5.5. 炽灼残渣炽灼残渣6.6. 熔点熔点7.7
41、. 比旋度比旋度8.8. TGATGA测定测定9.9. 残留溶剂残留溶剂10.10.引湿性试验引湿性试验11.UV、IR、MS、NMR综合上述结果，作出可否满综合上述结果，作出可否满足药品标准用途的结论足药品标准用途的结论 1.1. 质量平衡法（协作标定）质量平衡法（协作标定）2.2. 外标法外标法3.3. 容量法容量法4.4. DSCDSC等等期间核查要求的测定项目期间核查要求的测定项目首批对照品标定项目：首批对照品标定项目：UVUVIRIRNMRNMRMSMS元素分析元素分析X X射线衍射射线衍射官能团分析官能团分析2. 药品标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证HPLC(DAD) GC
42、TLCCEDSC相溶度法相溶度法UV、IR、NMR滴定滴定旋光度旋光度水分、残留溶媒、干燥失重水分、残留溶媒、干燥失重2. 药品标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证TLC薄层纯度检查薄层板：薄层板：Si-G 展开剂：甲苯展开剂：甲苯-醋酸乙酯醋酸乙酯-甲酸甲酸(9:4:1) 二氯甲烷二氯甲烷-甲醇甲醇(20:1) 显色剂：显色剂：UV366nm下检视下检视 5 1 2 5 50 100g 5 1 2 5 50 100g 201005 201005 炽灼残渣测定1炽灼温度（炽灼温度（）6002放冷至室温时间放冷至室温时间称重（称重（g）炽灼时间（小时）炽灼时间（小时）3恒重空坩埚恒重空坩埚（
43、直至恒重）（直至恒重）第一次第一次24.599765第二次第二次24.5997614供试品称重（供试品称重（g）0.104555恒重残渣及坩埚恒重残渣及坩埚（直至恒重）（直至恒重）第一次第一次24.599825第二次第二次24.599861炽灼残渣（炽灼残渣（%）0.10水分（卡氏）测定称样量称样量（g）0.052380.049250.03515水分（）水分（）0.39150.42400.3895平均（）平均（）0.4017RSD%4.83残留溶剂测定残留溶剂测定称样量称样量（g）0.21450.2376溶剂（）溶剂（）未检出未检出未检出未检出平均（）平均（）RSD%定 值1、外标法：、外标法
44、： 以以110837-201005批为对照测定，含量值为批为对照测定，含量值为99.0%2、质量平衡法：质量平衡法： 含量含量=“HPLC 1%自身对照纯度自身对照纯度” （1-水分水分%-残渣残渣%） =99.91%(1-0.40%-0.10%) =99.4% （本批样品含水以（本批样品含水以0.40%计，炽灼残渣以计，炽灼残渣以0.10%计）计） 质量平衡法通式质量平衡法通式 含量含量=“色谱纯度色谱纯度” （1-水分水分%-残渣残渣%-残留溶剂残留溶剂%） 色谱纯度为适当色谱条件下（色谱纯度为适当色谱条件下（HPLC、GC）自身对照）自身对照纯度（根据品种情况可采取（根据品种情况可采取1
45、%10%自身对照纯度）。自身对照纯度）。首批药品标准物质的建立原则首批药品标准物质的建立原则 新建标准物质必须考虑其制备、新建标准物质必须考虑其制备、标定、保存和分发使用的可能性标定、保存和分发使用的可能性专属性强、稳定性强、可大量制备专属性强、稳定性强、可大量制备 质量控制标准中所收载的药品标质量控制标准中所收载的药品标准物质要具有可行性、适用性准物质要具有可行性、适用性。 质量控制标准要有可靠性质量控制标准要有可靠性 首批药品标准物质的建立原则首批药品标准物质的建立原则化学对照品的质量要求用途用途USP WHO EDQM 中国中国含量测定含量测定99.599.5合格原料合格原料99.5或合
46、格原料或合格原料限度检查限度检查9890% 90.0%90%（TLC） 95%（LC等）等） 系统适用系统适用性试验性试验根据具体根据具体情况情况根据具体情根据具体情况况合格原料或根合格原料或根据具体情况据具体情况合格原料或合格原料或根据具体情况根据具体情况鉴别鉴别根据具体根据具体情况情况合格原料合格原料合格原料合格原料合格原料合格原料2. 药品标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证药品标准物质的定值方式药品标准物质的定值方式用高准确度的绝对或权威测量方法定值用高准确度的绝对或权威测量方法定值用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法用两种以上不同原理的已知准确度的可靠方法定值定值多个实验室合
47、作定值多个实验室合作定值使用一种高精密度方法与已知的一级标准物质使用一种高精密度方法与已知的一级标准物质直接比较的方法直接比较的方法2. 药品标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证（100.0水分水分残渣残渣溶剂）溶剂） x 色谱纯度色谱纯度100纯度（纯度（%）=化学对照品定值影响化学影响化学对照品定值准确性的因素：对照品定值准确性的因素：HPLCHPLC纯度纯度水分值水分值炽灼残渣炽灼残渣残留溶剂残留溶剂引湿性引湿性稳定性监测稳定性监测 WHOUSPEP中国中国质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法含量含量USPEPWHO中国中国质量平衡法质量平
48、衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法质量平衡法EPEP：X (%) = (100.0 X (%) = (100.0 水分水分/ /溶剂溶剂) x ) x 色谱纯度色谱纯度/100/100 冻干：硫酸长春地辛冻干：硫酸长春地辛 5.11mg/5.11mg/瓶瓶 （根据原料纯度、水分）（根据原料纯度、水分）WHOWHO：X X（% %）= =（100.0 100.0 水分水分残渣）残渣） x x色谱纯度色谱纯度/100/100USPUSP： X (%) = (100.0 X (%) = (100.0 水分水分/ /溶剂溶剂) x ) x 色谱纯度色谱纯度/100/1002. 药品
49、标准物质的质量保证药品标准物质的质量保证 协作标定协作标定药品标准物质技术规范药品标准物质技术规范 药品标准物质协作标定技术要求药品标准物质协作标定技术要求 药品标准物质量值测定选择的定值方法应考虑到其相关药品标准及预期的用途，可采用多个实验室协作标定。 参加协作标定的实验室应具有检测药品标准物质的必备条件，每个实验室采用统一的测量方法。协作实验室的数目或独立定值组数应符合统计学的要求，负责定值的实验室必须对其他参加实验室进行质量控制和制定明确的指导原则。2. 药品标准物质的质量保证2. 药品标准物质的质量保证 （1）协作标定工作开展前需提交药品标准物质协作标定设计方案。包括：样品名称、申请科
50、室、协作标定工作的必要性、拟参加实验室的要求和数量、日程安排、试验方法、数据的统计处理分析原理、协作标定费用预算等内容。 2. 药品标准物质的质量保证（2）协作标定设计方案审批通过后，为确保参加的实验室协作标定工作顺利实施，组织者应制定协作标定作业指导书主要内容包括：样品接收信息反馈；确定检测标准与方法及实验标定SOP；制定实验数据记录表。2. 药品标准物质的质量保证（3）协作标定的组织者应及时向标准物质管理处上报协作标定结果报告，包括：各实验室数据及统计处理过程与结果、协作标定结果分析和后续处理措施等有关事项。（4）协作标定工作完成后，组织者应当向各实验室通报协作标定的结果、技术分析与技术建
