1、小容量注射剂生产质量控制小容量注射剂生产质量控制?小容量注射剂概述?小容量注射剂工艺流程?各岗位工作原理及岗位要点小容量注射剂生产质量控制注射剂：是指原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌药物制剂。包括溶液型，乳液型或混悬型等注射剂。小容量注射剂通常是指低于50mL 装量的注射剂，常见为1mL 、2mL 、5mL 、10mL 、20mL 、50mL 。通常分为小容量水针剂及冻干粉针两类。小容量的注射按照制备工艺还可分为最终灭菌小容量注射液和非最终灭菌小容量注射剂。小容量注射剂生产质量控制具体流程如图配料 aMaterials Preparation配制 bSolution Prepara
2、tion灌装/加塞 dFilling and Stoppering包装Packaging入库Warehousing原辅料API/Excipients轧盖 gCapping灯检 i 脱包/消毒Unpack/Disinfect胶塞Stopper西林瓶Vial清洗灭菌 eWashing and Sterilization /Depyrogenation洗烘瓶 f贴签 jLabelling铝盖Aluminum Cap说明书Package Insert标签Labels灭菌 h 除菌过滤 c 0.22m滤芯Filter主要检查项目： Main Test Itemsa ：称量复核Weight Checkin
3、g b ：过程控制检测 IPC Testc ：完整性测试 Integrity Test d ：装量检测 +环境监测 Filling Volume and Environmental Monitoring e ：胶塞可见异物检查Stopper Checking f ：西林瓶可见异物检查Vial Checking g ：轧盖抽样检查 Sampling for Inspection h ：温度 +压力 +时间 Temperature Pressure and Time i： 外观目检 Appearance test of vials，stoppers ，capsand finished drugs
4、j：标签数额平衡 Reconciliation of Labels 物料 Materials工艺步骤 Process StepsC级区Grade C图 例 LegendA级（背景 C)Grade A （with a Grade C background） D级区Grade DSterilizing FiltrationWater-immersing SterilizationVisual InspectionWashing and Sterilization /Depyrogenation岗位分工：配制洗烘瓶工器具胶塞处理灌装轧盖灭菌灯检贴标包装生产前准备1. 人员更衣（洗手、消毒）2. 温湿
5、度、压差确认3. 清场状态检查4. 生产用文件确认5. 介质供应正常6. 介质滤芯在有效期内7. 模具为当批生产匹配8. 房间的清洁9. 检查设备是否处于已清洁10.跟换当批生产状态卡配制工作原理? CIP及SIP为自动程序控制。? 磁力搅拌。? 夹套保温，滤芯加热及保温功能。? 触摸屏，相关的温度、压力、重量等各种参数显示，? SIP时会生成相关报表及曲线等。? 分级密码保护和配方管理。配制岗位要点1、原辅料的接收与复核? 误差范围内? 电子天平精度? 原辅料性状2、产品配制? 配液配方的选择? 依据产品工艺进行? 自动称重系统? 中间体药液的监测（pH 、含量）? 配制时限控制3、药液过滤
6、? 完整性测试? 合适的温度、压力配制4、CIP? 设备经过验证? 核黄素试验? 清洗验证（擦拭、冲洗水）? 待清洁时间以及已清洁设备的最长存放时间均进过验证。? 过程中需监控运行情况? 电导率检测配制5、SIP? 双芯探头。? 系统具备实时监测、存储、查看、打印功能。如：温度、时间。? SIP后保持罐内正压（防止配制罐被外界污染）? SIP效期经过验证，使用前需检查是否在有效期和罐内是否为正压。洗烘瓶工作原理：? 由网带输送西林瓶，使用清洁介质（循环水、压缩空气、注射用水）对西林瓶内外面进行交替清洗。小容量注射液由于容量小，残留注射用水对含量影响大，洗瓶机后配备隧道烘箱达到烘干及去除热原的作
7、用。洗烘瓶洗瓶质量要点：1、内包材的接收与复核，质量的抽检，发现碎瓶需退库补领。2、程序的选择调用3、参数核对4、清洗效果确认：经过设备验证，不溶性微粒检查项目，日常对最终冲洗水进行检查。5、设备点检：超声波，喷针。6、生产前试机洗烘瓶烘箱质量要点：1、隧道烘箱效果经过确认：尘埃粒子检测、风速检测、高效PAO 检测、内毒素挑战。2、程序调用、参数核对，尤其是灭菌温度等关键参数3、温度、网带速度的实时监测。4、过程中检查隧道烘箱压差灌装工作原理? 装量控制原理可分为：柱塞泵式、时间压力式及称重式三大类。? 本车间为称重式，该原理主要是在线对空瓶进行称重，而后根据设定的灌装装量逐瓶灌装，对灌装后产
8、品进行称重检查，前后两次重量相减并除以密度即为灌装装量。灌装岗位要点1、环境清洁消毒2、器具组装? 组装过程中无菌操作是关键。? 器具组装的流程顺序需要经过设计。? 烟雾试验3、装量调节? 每批使用前后进行称的校验。? 生产前进行装量确认。? 过程中实时监控。灌装4、可见异物确认? 生产前进行可见异物的确认。合格后方可开始生产? 后续生产过程中进行抽检，并在灯检时全检。5、环境检测? 尘埃粒子、沉降菌、浮游菌6、灌装时间控制? 灌装总时间? 配制结束到灌装结束时间? 时限经过验证灌装7、无菌操作操作前消毒双手缓慢移动不得在物料上方接触物料后消毒关键操作后避免用手接触胶塞处理工作原理? 清洗、硅
9、化、干燥、灭菌? 清洗：采用水搅动的方式，使胶塞表面污物或不溶性微粒洗脱，被注射用水冲走，实现胶塞的清洁。? 硅化：通过在清洗过程中加入硅油，提高加塞率。? 干燥：通过脉动真空实现胶塞干燥。胶塞处理岗位要点1、最大清洗量、清洗参数、加塞率经过验证。2、设备关键参数实时监控。3、胶塞出料口应有A级层流，层流具备风速检测，定期环境监测。轧盖工作原理：? 铝盖经震荡盘震荡后由输送轨道到达刀头位置，刀头旋转完成轧盖，而后进入下一岗位。? 轧盖过程易产生铝屑，应具有除尘功能。轧盖岗位要点：1、轧盖参数确认经过验证2、包材密封性? 通过包材密封性试验，结合色水法、微生物法及真空衰减对包材密封性进行确认3、
10、轧盖程序选择及确认4、轧盖质量? 轧盖岗位对轧盖质量进行随机检查。? 灯检岗位对轧盖质量进行全检。灭菌工作原理? 主体、密封门、控制系统、管路系统和装载车组成。? 灭菌介质为空气-蒸汽的混合气体。? 灭菌程序分为预热、升温、灭菌、气冷、干燥、慢冷、快冷、排汽等过程。? 双门可实现联锁。? 异常报警功能。灭菌岗位要点1、设备验证? 灭菌程序经过设备验证，通过空载热分布、满载热穿透、生物指示剂试验判断灭菌柜灭菌效果，同时确认灭菌柜冷、热点，升降温速率。2、灭菌过程监控? 灭菌温度变化以图表形式打印，压力、温度数据报告以表格形式打印。3、防止差错混淆? 灭菌小车出料后，需在灭菌小车上挂状态标识卡，标
11、明车内产品名称、规格、批号、状态及数量等信息。灯检工作原理：? 自动化? CCD 摄像头? 杂质检测? 容器旋转装置高速旋转。? 高速照相机? 至少照24张? 杂质的运动轨迹。灯检岗位要点（设备灯检）1、设备验证? 灯检机7个工位性能检查、人机对比试验、速度检查、破瓶率检查等确认设备性能，最终摸索出适合产品生产的参数。2、参数选择? 灯检机参数选择依据不同品种进行，经过确认合格的参数方可用于产品的灯检。3、校验? 在生产开始前及生产结束后，需使用灯检标准品进行校验，确保设备性能良好。4、灯检过程中需要人工进行抽检、监控设备运行情况。5、数量清点，前后岗位平衡。6、人工对不合格品进行分类。灯检岗
12、位要点（人工灯检）1、视力测验，均为4.9 或4.9 以上，无色盲、色弱等眼疾。2、上岗前需确认灯检能力。上岗后应每一年进行一次资质确认。3、合理的工间休息时间，例如工作30min，休息10min，合理的工间休息时间需要通过验证。4、光照度确认：透明瓶、棕色瓶贴标工作原理? 灯检好的西林瓶传自进瓶转盘，经进瓶螺杆传送传送星轮自动贴标和打印批号贴标出瓶。? 该机具有自动提示报警装置（没贴标签和没打批号瓶自动报警提示并停机），出瓶计数功能。贴标岗位要点1、确认产品为已灯检状态2、配方选择3、贴标质量检查：打印内容应清楚，无遗漏、错位、空白；标签是否对齐，若标签接头未对齐，则错位应小于2mm4、设备
13、剔废功能5、产品数量清点，前后岗位平衡6、标签数量确认包装工作原理? 装盒? 喷印三期? 称重检测? 捆扎? 赋码? 装箱? 赋码? 入库包装岗位要点1、包材接收与复核2、首张检查（第一张标签、第一个纸盒，第一张拐角贴）3、包装现场管理，差错混淆，批次间和锅次间，清场！包装岗位要点4、包装过程监控? 纸盒打印内容是否正确、字迹清晰。? 大箱内中纸盒数量是否正确。? 产品大箱的两侧是否贴有转角贴，检查打印信息是否正确。5、印刷性包材的管理? 专柜上锁? 包材平衡清场1. 设备、操作台面、工器具、洁具的清洁。2. 厂房（墙面、地面）的清洁3. 清理残留包装材料（内、外）、不合格药液或半成品。4. 整理当批使用的文件、台账、批记录等。5. 清出废弃物及下批生产无关的一切物品。6. 更换房间状态为“已清场”，QA 人员检查合格后，发放“清场合格证”。
