1、GMP的生产管理的生产管理生产制造部2007年4月一、内容概述一、内容概述 GMP简介 主要对应药品生产质量管理规范（98年修订）第九章生产管理以及附录有关内容。一、内容概述一、内容概述 GMP”是是“药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范”。英文英文Good Manufacturing Practice 的缩写，中文直译的意思是良好作的缩写，中文直译的意思是良好作业规范，或是优良制造标准。业规范，或是优良制造标准。 一、内容概述一、内容概述反应停事件1953年瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，即反应停。1957年10月反应停正式投放欧洲市场，它作为一种“没有任何副作用的抗妊
2、娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”，风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲， 。但是在进入美国时，却遇到了麻烦。当时刚到FDA任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。因此没有批准该药进入美国市场，只是少数有私人携带进入美国。 到了1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形的善开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停”。该药在1961年被禁用，但当时全世界约有8000名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律的上的交锋，生产“反应停”的医药公司同意赔偿受害者的损失。支付了1.1亿西德马克的赔偿，被迫倒闭。 “反应停儿童”的事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，
3、任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验，尤其是用于孕妇的药物。1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物在美国上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。 一、内容概述一、内容概述 反应停事件（反应停事件（20世纪世纪50和和60年代）年代）一、内容概述一、内容概述美国颁布世界上第一个GMP。1967年，WHO-GMP第一版草案在第二十一届世界卫生大会通过。1975年， 关于国际贸易中药品质量签证体制和WHO-GMP修订版同时被采纳。正式公布GMP。一、内容概述一、内容概述 我国GMP发展情况1982年，中国医药工业公司制定了药品生产管理规范试行本；1988年，卫生部 颁
4、布了我国法定的 GMP；1992年，卫生部修订版GMP颁布；1999年6月18日，国家药品监督管理局颁布药品生产质量管理规范（1998年修订）。一、内容概述一、内容概述 GMP的三个要素的三个要素一、内容概述一、内容概述GMP三大目标要素：三大目标要素：将人为的差错控制在最低限度；将人为的差错控制在最低限度；防止对药品的污染；防止对药品的污染；建立严格的质量保证体系，确保产品建立严格的质量保证体系，确保产品质量。质量。 一、内容概述一、内容概述 人为差错随时可能出现：人为差错随时可能出现： 一种产品装入另外一种包装。一种产品装入另外一种包装。 生产产品的各种信息错误。生产产品的各种信息错误。
5、将不合格的产品混入了合格产品。将不合格的产品混入了合格产品。 错误的计算过程导致结果判定错误。错误的计算过程导致结果判定错误。 在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人。不是人。一、内容概述一、内容概述 GMP赋予药品质量新的概念赋予药品质量新的概念 药品不仅要符合质量标准，而且其生药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合产全过程必须符合GMP，只有同时符，只有同时符合这两条件的药品，方可作为合格的合这两条件的药品，方可作为合格的药品放行、销售。药品放行、销售。 二、生产管理二、生产管理 广义的生产：为原辅料的采购，产品的加工、质量控制、质量评价、
6、储存和发运及有关的控制的所有作业的总称。 狭义的生产：即产品的加工，指药品制备过程中，从原辅料的接受到加工、包装直至完工的所有有关作业。二、生产管理二、生产管理 广义的生产： 人员 技术 资本 加工转换过程 产品 设备 材料 信息二、生产管理二、生产管理 冻干粉针的生产原料配料灌装冻干轧盖包装灯检贴标入库二、生产管理二、生产管理 药品的质量是设计和生产出来的。是与药品生产有关的各部门共同来保证的，而不仅仅是只靠产品加工的过程就可以决定的。 生产过程是药品制造过程中决定药品质量最关键且最复杂的环节。二、生产管理二、生产管理 生产管理是指从人员、物料、设备等资源到最终产品的转换中所进行的组织、计划
7、、实施与控制。 生产管理的目标：以最少的成本（时间、空间、人力、资金等），安全、按时地生产出质量合格并且稳定的产品，而且具有良好的“柔性”生产能力。 安全 质量 成本 产量二、生产管理二、生产管理 生产管理核心要求是生产必须严格遵守管理规程、SOP规定，以确保所生产药品的质量。 应按照GMP要求对生产全过程进行监控，以杜绝差错和混淆，防止杂质和微生物的污染。二二、生产管理、生产管理 GMP对生产管理要求的内容：（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程（六十六条）（二）物料平衡（六十七条）（三）批生产记录（六十八条）（四）批次的划分（六十九条）（五）生产操作采取措施防止污染和混淆（七十条）（
8、六）选用工艺用水（七十一条） （七）批包装记录（七十二条）（八）清场（七十三条）（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程 GMP六十六条规定：生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程不得任意更改。如需更改时，应按制定时的程序办理修订、审批手续。 （规范附录）概念： 生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项、包括生产过程中控制的一个或一套文件。（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程 工艺规程的特性 合法性：生产工艺是由国家药品监督管理部门批准的，企
9、业应按照品种申报和国家局批件制定生产工艺规程，工艺规程的修订应严格按规定办理审批手续。 权威性：它是企业生产管理和质量监控的基准性文件，也是制定SOP及其它生产文件的依据。 专一性：任一规格的产品只能有一套生产工艺规程（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程 标准操作规程（SOP） （规范附录）概念：经批准用以指导操作的通用性文件或管理办法。 标准操作规程在此处是一个广义的概念，指规范所有的管理行为和操作指南。它应详细地指导人们如何完成一项工作。（一）生产工艺规程、岗位操作法和（一）生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程标准操作规程 任意更改分为
10、两种情况 第一种是在执行过程中的更改，既不按标准进行操作。 第二种是需更改时没有制定相应的程序或不按规定的程序执行。（二）物料平衡（二）物料平衡 规范六十七条：每批产品应按照产量和数量的物料平衡进行检查。如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释，确认无潜在质量事故后，方可按正常产品处理。 （规范附录）物料平衡概念：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 物料平衡不是一个技经指标，而是一个质量指标。（二）物料平衡（二）物料平衡 作用：在每个关键工序计算收率并进行物料平衡，不仅是在计算生产效能，更是避免或及时发现差错与混淆的最有效方法之一。 物料平
11、衡限度的确定：限度标准过大指导意义不强，可能不能及时发现潜在的质量事故，过小会经常造成假象，影响生产。物料平衡的范围主要来源于验证，所以在验证过程中应对物料平衡严格考察分析，避免限度标准过大或过小。（二）物料平衡（二）物料平衡 对物料平衡在正常范围之外的情况，要认真调查分析，超差原因应清楚，得出合理解释、确认无潜在质量事故后，经QA确认，产品经全项检验并符合内控标准，方可按正常产品处理。 当物料平衡的数值过高时，分析有可能是有上一批生产的物料混入本批产品，该批次产品则不能继续生产加工或出厂，必须找出原因予以解决。 当物料平衡过低时，分析有可能是本批次物料存在跑料损失、混入下批次产品、丢失等多方
12、面原因，同样不能继续加工或出厂，也必须分析原因，予以处理。（二）物料平衡（二）物料平衡 影响物料平衡有关问题：1、工艺不成熟，投料、产量不稳定，偏差较大。2、个别物料实际产量难以称量或计算，例如：中转罐没有称重系统、灌装线的计数功能存在偏差等。3、各别工序的残损物料不容易收集，例如：配制过程弄到地面的药液、冻干机内掉下的碎瓶等。（三）批生产记录（三）批生产记录 规范六十八条：批生产记录应字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名。记录应保持整洁，不得撕毁和任意涂改，更改时，在更改处签名，并使原始数据仍可辨认。 批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生
13、产记录至少保存三年。（三）批生产记录（三）批生产记录 （规范附录）概念：批生产记录是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。 药品的生产实际包含两个过程：一个是物料的加工过程即物料的传递、加工、处理过程。二是批生产记录的完成过程。（三）批生产记录（三）批生产记录 原料配料灌装冻干轧盖包装灯检贴标入库批号的划定批配料记录批灌装记录批冻干记录批轧盖记录批灯检记录批包装记录各工序审核归档（三）批生产记录（三）批生产记录 批生产记录的构成： 基准记录起草、审核部分：编码-版本、起草人、审核人、批准人及日期 产品特性部分：品名、规格、批号、计划
14、产量等。 操作指令部分：生产工序的具体操作方法、工艺要求、中间产品控制方法、控制标准等。 操作记录：对应实际操作的记录、操作者、复核者的签名、物料平衡的计算、偏差问题的计算、清场合格证等。（三）批生产记录（三）批生产记录 批生产记录的几点要求1、批生产记录须经质量管理部门审核、批准方可使用。2、批生产记录应保持整洁、无撕毁和任意涂改现象。批生产记录填写错误时，应按规定更改。批生产记录应按批号归档，保存至药品有效期后一年。（三）批生产记录（三）批生产记录3、批生产记录应及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签字。4、按生产流程和时间排序装订存档。生产人员的两个基本职责，一个是
15、严格按照批生产记录上的操作指令及标准操作规程的要求进行操作，如有偏差，应及时报告处理；二是及时准确地填写批生产记录并按要求签名。（四）批次的划分（四）批次的划分规范六十九条：在规定限度内具有同一性质和质量并在同一连续生产周期中生产出来一定数量的药品为一批。每批药品均应编制批号。“批”的划分原则。无菌冻干粉是以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。 （规范定义）批号：用以识别“批的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。（四）批次的划分（四）批次的划分 批号编制和“批”的划分应制订相应的管理规程。确保按管理规程同一批号不会重复出现 批号就是药品的身份证
16、号。 我公司的批号划定原则：用数字表示：年*四位、月*两位、流水号*两位。例如： “ 2007年1月第4批”批号为：20070104（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆 七十条为防止药品被污染和混淆，生产操作应采取以下措施：1、生产前应确认无上次生产遗留物：2、应防止尘埃产生和扩散：（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆3、不同产品品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。 有数条包装线同时进行包装时，应采用隔离等设施有效防止污染和混淆。4、生产过程中应有防止物料及产品所产生的气体、蒸汽、喷雾物或生物体等引起交叉污染的措
17、施（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆5、生产操作间、生产设备、容器应有所生产产品或物料的名称、批号、数量等状态标志。6、拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其它药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥。 药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药效、质量为原则。直接入药的药材粉末，配料前应作为生物检查。（五）生产操作采取措施防止（五）生产操作采取措施防止污染和混淆污染和混淆生产过程中最危险且最难以被成品抽检发现的是药品的混淆和交叉污染。防止混淆和交叉污染也是GMP的目标之一。防止混淆和污染的最有效的方法是对
18、生产过程的严格控制。清场的目的是防止发生混淆。清洁防止交叉污染的有效手段。（六）选用工艺用水（六）选用工艺用水 七十一条：根据产品工艺规程选用的工艺用水。工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。 （规范附录）概念：工艺用水是指药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。（六）选用工艺用水（六）选用工艺用水 对工艺用水的要求：1、对配制药品或可能直接接触药品的工艺用水可以相当于原料管理；2、工艺用水应符合质量标准。（1）饮用水标准（国标：GB5749-85 ）（2）纯化水、注射用水标准须符合05版药典项下标准。（六）选用工艺用水（六）选用工艺用水
19、3、根据水系统验证结果，规定检验周期。4、应有完整定期监测记录，检验记录及报告。5、取样点和使用点的设置应合理，监控应到位6、各生产操作所选用的工艺用水应合理。无菌药品直接接触药品的包装材料最后一次精洗水应符合注射用水的质量标准。（七）批包装记录（七）批包装记录 第七十二条：产品应有批包装记录，批包装记录内容应包括：1、待包装产品的名称、批号、规格；2、印有批号的标签和使用说明书及产品合格证；3、待包装产品和包装产品的领用数量及发放人、领用人、核对人签名；4、已包装产品数量；（七）批包装记录（七）批包装记录5、前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；6、本次包装操作完成的检验
20、核对结果、校对人签名；7、生产操作负责人签名；注：批包装记录应纳入批生产记录（七）批包装记录（七）批包装记录 应注意：1、指令、品种、规格等主要信息2、检查包装标签等是否与药品相配套3、重要工序操作员和负责人应签名4、包装线、包装机编号5、附标签性包装材料实样6、标签等包材领用、发放、使用、残损、销毁数量应详细核对并记录7、标签性物料的物料平衡应为100%。（八）清场（八）清场 第七十三条：每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工序、品名，记录应纳入批生产记录。清场的目的是防止发生混淆。可以将清场看成是生产过程的一道特殊的工序。它出现在每到加工工序的开始和结束。（八）清场（八）清场 应当由专门的操作规程规定清场的每个细节和实施清场人员和复核人员的资质。 清场应有清场记录和签名，清场记录应纳入批生产记录。 越容易发生混淆的工序，如贴标、包装等清场的要求就应该越严格。
