1、药物设计学药物设计学(Drug Design)第四章第四章 基于酶促反应原理的药物设计基于酶促反应原理的药物设计酶的定义酶的定义 酶酶 是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催是由活体细胞分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。化作用的蛋白质。 酶抑制剂酶抑制剂 通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，通过选择性抑制一个酶或一组酶的活性，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，减少酶催化反应产物的浓度，或增加底物的浓度，可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。可达到干扰或阻断特定代谢途径的目的。酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征 底物浓度对反应速度的影响底物浓度对反应速度的影响 米氏方程：米
2、氏方程： 1）在底物浓度很低的条件下）在底物浓度很低的条件下v与与S呈线性关系；呈线性关系； 2）当底物浓度接近饱和时，）当底物浓度接近饱和时， v与与S无关并且趋于无关并且趋于最大反应速度。最大反应速度。底物浓度对酶促反应速度的影响底物浓度对酶促反应速度的影响v =S VmaxKm + S酶促反应动力学特征酶促反应动力学特征 形成酶形成酶-抑制剂复合物的作用力抑制剂复合物的作用力 底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结底物或抑制剂与靶酶的亲和力是各种作用力的综合结果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等）果（静电作用、氢键、范德华力、疏水作用等） 抑制常数抑制常数Ki = E I /
3、 E.I Ki值越小，抑制作用越强值越小，抑制作用越强酶的激活与抑制酶的激活与抑制酶的激活作用酶的激活作用 酶原的激活酶原的激活 即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露即酶原向酶的转化过程，是酶的活性中心形成或暴露的过程。的过程。 酶的变构激活酶的变构激活 其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力其它物质对酶引起的变构效应，使酶对底物的亲和力增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。增加，从而加快反应速度，则为变构激活效应。 酶的共价修饰激活酶的共价修饰激活 与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和与某种化学基团发生可逆的共价修饰（如磷酸化和脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一
4、过程称为酶的共脱磷酸化），从而改变酶的活性，这一过程称为酶的共价修饰或化学修饰。价修饰或化学修饰。酶的抑制作用酶的抑制作用 不可逆性抑制剂：不可逆性抑制剂：通常以共价键与酶活性通常以共价键与酶活性中心上的必需基团结合，使之失活。中心上的必需基团结合，使之失活。 可逆性抑制剂：可逆性抑制剂：通常以非共价键与酶或酶通常以非共价键与酶或酶-底物复合物可逆结合，使之活性降低或消底物复合物可逆结合，使之活性降低或消失。失。可逆性抑制剂可逆性抑制剂 快速可逆抑制剂：快速可逆抑制剂：与酶的活性位点进行快速可逆与酶的活性位点进行快速可逆的结合，结果是活性位点被抑制剂占据，阻断底的结合，结果是活性位点被抑制剂占
5、据，阻断底物与酶的结合物与酶的结合 缓慢结合抑制剂：缓慢结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成抑制指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的结合剂与酶的结合 紧密结合抑制剂：紧密结合抑制剂：以高亲和力与靶酶结合，酶以高亲和力与靶酶结合，酶-抑抑制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗制剂复合物的形成使游离抑制剂分子被显著消耗 缓慢缓慢-紧密结合抑制剂：紧密结合抑制剂：指以缓慢的作用过程完成指以缓慢的作用过程完成抑制剂与酶的紧密结合抑制剂与酶的紧密结合可逆性抑制剂类型可逆性抑制剂类型快速可逆抑制剂快速可逆抑制剂 竞争性抑制剂：竞争性抑制剂：多与酶的底物结构相似，可与底多与酶的底物结构相似，可与底物竞争酶的
6、活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。物竞争酶的活性中心，从而阻碍酶与底物的结合。 非竞争性抑制剂：非竞争性抑制剂：可与酶活性中心以外的必需基可与酶活性中心以外的必需基团结合，不影响酶与底物的结合，但酶团结合，不影响酶与底物的结合，但酶-底物底物-抑抑制剂复合物不能进一步释放出底物。制剂复合物不能进一步释放出底物。 反竞争性抑制剂：反竞争性抑制剂：仅与酶仅与酶-底物复合物结合，减少底物复合物结合，减少从复合物转化为产物的量。从复合物转化为产物的量。酶抑制剂的分类酶抑制剂的分类 控制感染性疾病的酶抑制剂类药物控制感染性疾病的酶抑制剂类药物 -内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽酶抑制剂、内酰胺酶抑制剂、粘肽转肽
7、酶抑制剂、DNA聚合酶聚合酶抑制剂等抑制剂等 抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药抗肿瘤的酶抑制剂类药物：抗增殖药 调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物调节代谢类疾病的酶抑制剂类药物酶抑制剂的设计原理酶抑制剂的设计原理 合理酶抑制剂设计：合理酶抑制剂设计：将有关靶酶催化机理和结构将有关靶酶催化机理和结构的相关知识用于指导药物的设计与发现的相关知识用于指导药物的设计与发现 酶抑制剂的特点：酶抑制剂的特点：对靶酶抑制活性高；特异性高；对靶酶抑制活性高；特异性高；对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代对拟干扰或阻断代谢途径的选择性；良好的药代动力学性质。动力学性质。 根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分
8、为：根据酶抑制剂与靶酶活性位点的作用力，分为： 1）非共价结合的酶抑制剂）非共价结合的酶抑制剂 2）共价结合的酶抑制剂）共价结合的酶抑制剂基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计基于非共价结合的酶抑制剂的合理设计 基态类似物抑制剂基态类似物抑制剂 多底物类似物抑制剂多底物类似物抑制剂 过渡态类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂基态类似物抑制剂基态类似物抑制剂 酶催化反应的基态由底物和产物组成，酶催化反应的基态由底物和产物组成，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，基态类似物模拟底物或产物的化学结构，包括底物类似物和产物类似物。包括底物类似物和产物类似物。多底物类似物抑制剂多底物类似物抑制剂 模拟同时结合在酶
9、的活性位点的两个或多个底物的模拟同时结合在酶的活性位点的两个或多个底物的结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合结构，通过共价键把两个或多个底物或底物类似物结合在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。在一起。与靶酶结合力大大增强，并且特异性更高。NHNHNHNNH2ONHOONHCOO-COO-HOO3PONHNH2OOHOH2-OO3PONHNHCHOOOHOH2-NHNHNHNNH2ONHONHCOO-COO-H+甘氨酰胺 核苷 酸转甲 酰基酶N10-甲 酰基四 氢 叶 酸甘氨酰胺 核苷 酸N10-甲 酰基甘氨酰胺 核苷 酸OO3PONHSOOHOHNHNNH2ONOONHC
10、OO-COO-H2- -硫 代甘氨酰胺 核苷 酸 双 脱氮叶 酸过渡态类似物抑制剂过渡态类似物抑制剂 酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶与过渡态之间的亲和力高于酶同底物或产物的亲和力，酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高酶可以降低这种能量壁垒，使反应速率可提高10101015倍。倍。过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类过渡态类似物抑制剂是一类特异的竞争性抑制剂，其结构类似于反应中不稳定过渡态的底物部分。似于反应中不稳定过渡态的底物部分。ONNNNOHOHOHNH2ONNHNNOHOHOHNH2OHONNHNNOHOHOHO腺苷 脱氨基酶腺苷肌酐水 合 中
11、间 体ONNNNHOHHOHOHOHONNNNHOHHOHOH助 间 型霉素喷司 他 丁基于共价结合的酶抑制剂的合理设计基于共价结合的酶抑制剂的合理设计 基于机理抑制剂基于机理抑制剂 亲和标记抑制剂亲和标记抑制剂 伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂基于机理抑制剂基于机理抑制剂 也称为自杀性底物也称为自杀性底物 特点：特点： 同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素同正常底物的化学结构相似，包括电性和立体两个因素 具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶具有低反应性能的潜在基团或结构片段，在酶的催化阶段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的活性基团或段，经靶酶诱导激活，转化为反应性能强的
12、活性基团或中间体中间体 与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，与酶的活性中心共价结合，使酶不可逆失活，特异性高，毒性低毒性低NNH+O3POCH3OLysEnzHNH2CO2-2-NNH+O3POCH3OHCO2-2-NNH+O3POCH3OHCO2-2-NNH+O3POCH3OHCO2-2-NNHO3POCH3OHCO2-XEnz2-NNO3POCH3OHCO2-XEnz2-NNH2O3POCH3O2-CO2-OO2H+GABA转氨酶-磷 酸 吡 哆 醛 结 合 物氨己 烯酸Schiff碱氨己烯酸抑制氨己烯酸抑制GABA转氨酶转氨酶亲和标记抑制剂亲和标记抑制剂 也称为指向活性部位
13、抑制剂和不可逆抑制剂，通也称为指向活性部位抑制剂和不可逆抑制剂，通常也是底物或产物的类似物。常也是底物或产物的类似物。 具有两个结构特征：具有两个结构特征： 1）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分；）识别基团：分子中与酶可逆结合的部分； 2）活性基团：在识别基团上连接或修饰有）活性基团：在识别基团上连接或修饰有反应活性的化学基团或原子。反应活性的化学基团或原子。伪不可逆抑制剂伪不可逆抑制剂 介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂类抑制剂几种酶抑制剂的设计与应用几种酶抑制剂的设计与应用前列腺素环氧化酶抑制剂前列腺素环氧化酶抑制剂 前列腺素：前列腺素：一类
14、多不饱和脂肪酸的衍生物。一类多不饱和脂肪酸的衍生物。 环氧化酶环氧化酶（COX）：）：花生四烯酸花生四烯酸前列腺素前列腺素 非甾体抗炎药：非甾体抗炎药：通过抑制通过抑制COX的作用而抑制前列的作用而抑制前列腺素的生物合成。腺素的生物合成。 COX同工酶同工酶 COX-1：含含599个氨基酸的多肽，分子量个氨基酸的多肽，分子量69054 kDa，促进生理性，促进生理性PGs的合成。的合成。 COX-2：含含604个氨基酸的多肽，分子量个氨基酸的多肽，分子量69093 kDa，催化生成的，催化生成的PGs参与炎症、肿瘤等参与炎症、肿瘤等疾病过程。疾病过程。COX-2选择性抑制剂的设计选择性抑制剂的
15、设计 COX-1和和 COX-2三维结构的差异三维结构的差异COX-2抑制剂分子结构抑制剂分子结构HIV逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（ HIV ）分为）分为HIV-1和和HIV-2两种亚型两种亚型 整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过整合酶、逆转录酶和蛋白酶是病毒复制过程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都程中关键的三个酶，任何一个酶的失活都将阻碍病毒的复制。将阻碍病毒的复制。HIV逆转录酶抑制剂逆转录酶抑制剂 核苷类逆转录酶抑制剂核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂非核苷类逆转录酶抑制剂HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂HMG-CoA还原酶结构示
16、意图还原酶结构示意图神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂 神经氨酸酶（神经氨酸酶（NA）的结构）的结构 又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖又称唾液酸酶，是流感病毒表面一种蘑菇云状的包膜糖蛋白，含蛋白，含453-466个氨基酸。个氨基酸。 作用：作用：促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进促进病毒在呼吸道的传播，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细病毒渗入呼吸道上皮细胞，促进病毒从受感染的宿主细胞中释放，引起或加重流感症状。胞中释放，引起或加重流感症状。神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶抑制剂NA活性中心示意图活性中心示意图 研究和开发中的研究和开发中的NA抑
17、制剂：抑制剂：唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞唾液酸类似物（扎那米韦、奥塞米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍米韦）、苯甲酸衍生物、环己烯衍生物、环戊烷衍生物、吡咯烷衍生物生物第五章第五章 基于核酸代谢原理的药物设计基于核酸代谢原理的药物设计以核酸为靶点的药物设计分类以核酸为靶点的药物设计分类 基于核酸代谢机理的药物设计基于核酸代谢机理的药物设计 基于核酸序列结构的药物设计基于核酸序列结构的药物设计 基于基于DNA双链结构的药物设计双链结构的药物设计 基于基于RNA三维结构的药物设计三维结构的药物设计第一节第一节 核酸的生物合成核酸的生物合成一、嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸
18、的合成 从头合成途径：肝从头合成途径：肝 补救合成途径：脑、脊髓补救合成途径：脑、脊髓从头合成中嘌呤骨架各原子的来源从头合成中嘌呤骨架各原子的来源NNNN甘氨 酸N5,N10-亚 甲 基四 氢 叶 酸谷氨 酰胺天 冬氨酸CO2N10-甲 酰四 氢 叶 酸-D-5-磷酸磷酸-核糖核糖-1-焦磷酸（焦磷酸（PRPP)的生物合成及其氨基化的生物合成及其氨基化OOHOO3POHOH2-OOO3POHOHOP2O62-OOO3POHOHNH22-2-谷氨酰胺ATPPRPP激 酶 -D-5-磷 酸 -核糖PRPP5-磷 酸 核糖胺OOO3POHOHNH22-OOO3POHOHNHOH3N2-OOO3POH
19、OHNHOHN2-OHCOOO3POHOHNHNHHN2-OHC2-NNOOO3POHOHNH22-NNOOO3POHOHNH2OOCO25-磷 酸 核糖胺+甘氨酸甘氨酰胺 核苷 酸 合 成酶甘氨酰胺 核苷 酸N5,N10-亚 甲 基四 氢 叶 酸甘氨酰胺 核苷 酸甲 酰基转移 酶谷氨酰胺甲 酰甘氨脒核苷 酸 合 成酶氨基咪唑核苷 酸 合 成酶氨基咪唑核苷 酸 羧 化酶 -N-甲 酰甘氨酰胺 核苷 酸甲 酰甘氨脒核苷 酸5-氨基咪唑 核苷 酸5-氨基咪唑 -4-羧 酸 核苷 酸次黄嘌呤核苷酸（次黄嘌呤核苷酸（IMP)的从头合成的从头合成2-NNOOO3POHOHNH2OO2-OONNOOO3P
20、OHOHNH2NHOOO2-NNOOO3POHOHNH2NH2O2-NNOOO3POHOHNHNH2OCHO2-NNOOO3POHOHNNHO天 冬氨酸氨基咪唑琥珀基甲酰胺 核苷 酸 合 成酶腺苷 酸 琥珀酸 裂 解 酶次 黄 嘌 呤 核苷酸 环化水 解 酶 氨基咪唑甲 酰胺 核苷 酸 甲 酰基转移 酶N10-甲 酰四 氢 叶 酸5-氨基咪唑 -4-羧 酸 核苷 酸5-氨基咪唑 -4-（N-琥珀基） 甲 酰胺 核苷 酸5-氨基咪唑 -4-甲 酰胺 核苷 酸5-甲 酰胺 咪唑 -4-甲 酰胺核苷 酸次 黄 嘌 呤 核苷 酸 （IMP）从从IMP转化成转化成AMP（腺嘌呤核苷酸）和（腺嘌呤核苷酸）
21、和GMP（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径（鸟嘌呤核苷酸）的生物合成途径2-NNOOO3POHOHNNHO2-NNOOO3POHOHNNNHOHOOHO2-NNOOO3POHOHNNNH22-NNOOO3POHOHNHNHOO2-NNOOO3POHOHNNHONH2天 冬氨酸腺苷 酸代 琥珀酸合 成酶腺苷 酸代 琥珀酸裂 解 酶谷氨酰胺IMP脱氢酶GMP脱氢酶IM PA M PG M P腺苷酸琥珀酸黄嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸的反馈调控嘌呤核苷酸的反馈调控IMP、AMP、GMP调控磷酸核糖焦磷酸激酶调控磷酸核糖焦磷酸激酶OOHOO3POHOH2-OOO3POHOHOP2O62-2-ATPPRPP激 酶
22、-D -5-磷酸-核糖PR PP嘌呤核苷酸的反馈调控嘌呤核苷酸的反馈调控过量过量AMP抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性， 过量过量GMP抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性抑制次黄嘌呤脱氢酶的活性GTP和和ATP的交叉调控的交叉调控2-NNOOO3POHOHNNHO2-NNOOO3POHOHNNNHOHOOHO2-NNOOO3POHOHNNNH22-NNOOO3POHOHNHNHOO2-NNOOO3POHOHNNHONH2天 冬氨酸腺苷 酸 代琥珀酸 合 成酶腺苷 酸 代 琥珀酸 裂 解 酶谷氨酰胺IMP脱氢 酶GMP脱氢 酶IM PA M PGM P腺苷 酸 琥珀酸黄 嘌 呤
23、核苷 酸(GTP)(ATP)嘌呤核苷酸的补救合成途径嘌呤核苷酸的补救合成途径NHNNNNH2PRPPNHNNNHONHNNNOHNH2PRPP腺嘌 呤 磷 酸核糖转移 酶AMPIMPGMP次 黄 嘌 呤 -鸟 嘌 呤磷 酸 核糖转移 酶+腺嘌 呤次 黄 嘌 呤鸟 嘌 呤+ 二、嘧啶核苷酸的合成二、嘧啶核苷酸的合成 从头合成中嘧啶骨架各原子的来源从头合成中嘧啶骨架各原子的来源NNCO2天 冬氨酸谷氨酰胺嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶核苷酸的从头合成NH2OOONH2CO2NH2OPOOOONH2NHOOOOONHNHOOOONHNHOOOONHNOOOOOOOHOHO3P2-NHNOOOOOHOHO3
24、P2-氨甲 酰磷酸 合 成酶天 冬氨酸天 冬氨 酸转氨甲 酰酶二氢 乳 清 酸 酶二氢 乳 清 酸 脱氢 酶乳 清 酸 磷 酸核糖转移 酶乳 清 酸 脱羧 酶氨甲 酰磷 酸谷氨酰胺氨甲 酰天 冬氨酸二氢 乳 清 酸乳 清 酸乳 清 苷 酸尿 嘧啶核苷 酸嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶核苷酸的补救合成乳 清 酸 磷 酸 核糖基转移 酶催化乳 清 酸DNA、RNA嘧啶类 化合 物各种 嘧啶核糖1-磷 酸2-脱氧 核糖1-磷 酸核苷核苷 激 酶催化核苷核苷 酸1、乳 清 苷 酸水 解2、磷 酸 化酶催化+3、三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成三、核苷二磷酸、核苷三磷酸的生物合成核苷 单磷 酸核苷 单磷
25、酸 激 酶核苷 二磷 酸核苷 二磷 酸 激 酶核苷 三磷 酸NHNOOOOOHOHO9P34-NNNH2OOOOHOHO9P34-尿 嘧啶三 磷 酸 （UTP）胞嘧啶三 磷 酸 （CTP）谷氨酰胺CTP合 成酶脱氧核糖核苷酸的生物合成脱氧核糖核苷酸的生物合成BOOOH OHO6P23-BOOOHO6P23-核糖核苷 酸 还原 酶dNTP的 生 物 转化 途 径NHNOOOOOHO3P2-NHNOOOOOHO3P2-尿 嘧啶脱氧 核糖核苷 酸 （dUMP）胸 腺嘧啶核苷 酸 （dTMP）N5,N10-亚 甲 基四 氢 叶 酸胸 苷 酸 合 成酶一、叶酸类抗代谢物一、叶酸类抗代谢物 1、二氢叶酸还
26、原酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂第二节第二节 代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设代谢拮抗类抗肿瘤、抗病毒药物的设计计NNNNNHNH2NH2OCOOHCOOHNNNH2NH2ORNHOCOOHCOOH伊 打曲 沙4-37 R=H4-38 R=Me4-39 R=Et一、叶酸类抗代谢物一、叶酸类抗代谢物2、胸苷酸合成酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂NHNOOOOOHO3P2-NHNOOOOOHO3P2-尿 嘧啶脱氧 核糖核苷 酸 （dUMP）胸 腺嘧啶核苷 酸 （dTMP）N5,N10-亚 甲 基四 氢 叶 酸胸 苷 酸 合 成酶NHNNNHONH2OCOOHCOOHNHNNNHONH2OCOOHCOO
27、HS丙炔去 氮叶 酸ZD16943、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶抑制剂NHNNHSNHONH2OCOOHCOOHSNHNNHNHONH2OCOOHCOOHNHNNHNHONH2OCOOHCOOHS二去 氮四 氢 叶 酸 （洛 美 曲 沙）AG2034LY309887一、叶酸类抗代谢物一、叶酸类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物二、嘌呤类抗代谢物NNHNNHSNNNNHSMeNNHNNHSNH2NNNNNH2CIOOHOHF6-巯基嘌 呤6-巯基鸟 嘌 呤6-甲 巯基嘌 呤氯 法 拉滨三、嘧啶类抗代谢物三、嘧啶类抗代谢物NHNHOOFNHNOOOOHOHFNHNOOOFO
28、NNOOOF5-氟尿 嘧啶5-氟尿 嘧啶脱氧 核苷呋氟尿 嘧啶双 呋氟尿 嘧啶NNNNH2OOOHOHOHNNNHOOOHOHFOHOC5H11ONNNH2OOOHOHOHNNNH2OOOHOHNNNH2OOOHOH FF5-氮杂 胞嘧啶盐酸 阿糖胞苷环胞苷吉 西他 滨卡培 他 滨第三节、核苷类抗病毒药物的设计第三节、核苷类抗病毒药物的设计一、基于核苷糖环修饰的药物一、基于核苷糖环修饰的药物二、基于核苷碱基修饰的药物二、基于核苷碱基修饰的药物三、无环核苷三、无环核苷第四节第四节 反义核酸药物反义核酸药物 定义：定义：反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷反义核酸药物具有与靶标互补的寡核苷酸序列，通
29、过与靶序列结合，阻断疾病相关基因酸序列，通过与靶序列结合，阻断疾病相关基因的表达及蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度的表达及蛋白质的合成，在疾病发生的源头高度特异性地使疾病相关基因沉默。特异性地使疾病相关基因沉默。 大小：大小：13-20个核苷酸长度序列个核苷酸长度序列 作用机理：作用机理：阻塞阻塞 酶水解：核糖核酸酶（酶水解：核糖核酸酶（RNaseH） 导入方法：导入方法：脂质体包裹、逆转录病毒介导、多脂质体包裹、逆转录病毒介导、多肽缀合等。肽缀合等。反义核酸的化学修饰反义核酸的化学修饰磷酸二酯键的修饰磷酸二酯键的修饰核糖环的修饰核糖环的修饰碱基的修饰碱基的修饰缀合物修饰缀合物修饰将磷酸二酯键和糖环骨架用肽链取代形成肽核酸将磷酸二酯键和糖环骨架用肽链取代形成肽核酸反义核酸药物反义核酸药物
