1、如何合理使用抗菌药物 三峡大学第一临床医学院前 言感染性疾病目前仍是临床最常见的疾病之一。它严重威胁着人类的健康和生命抗菌药物临床应用现状堪忧各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科，其中细菌性感染最常见，抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品200余种，抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21-57%2001年全国178家医院统计，住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57%（个别高达97%），联合用抗菌药者占41%国内门诊普通感冒患者中约75%患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95% 临床抗感染治疗现状预防性用药失控（特别是外科系统与
2、门诊）预防性用药失控（特别是外科系统与门诊）社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒社区获得性感染滥用抗生素特别是大环内酯类、三代头孢类；病毒感染预防性抗菌过度；住院患者对厌氧菌诊断不足感染预防性抗菌过度；住院患者对厌氧菌诊断不足严重感染危重病人延迟治疗、治疗不足现象普遍。或升阶梯、或盲严重感染危重病人延迟治疗、治疗不足现象普遍。或升阶梯、或盲目频繁更换治疗方案目频繁更换治疗方案静脉用药比例过高（静脉用药比例过高（直到出院直到出院）极少序贯治疗）极少序贯治疗留送标本不当（组织学证据少留送标本不当（组织学证据少-如一经膀胱镜诊断者）和解读报告如一经膀胱镜诊断者）和解读报告困难（
3、体内外差异）困难（体内外差异）缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延缺乏本地药敏资料和经验性方案，新理念、新进展、新指南应用延迟（常需学术带头人推广）迟（常需学术带头人推广）基层高端抗生素仿制品使用混乱，三代头孢尤甚基层高端抗生素仿制品使用混乱，三代头孢尤甚真菌感染增多，但如何界定感染和定殖？如何掌握预防用药指正问真菌感染增多，但如何界定感染和定殖？如何掌握预防用药指正问题多多。题多多。非临床因素抗菌药物滥用非临床因素抗菌药物滥用在农业和畜牧业中，抗生素及合成抗菌药物的使用亦十分普遍。所生产的抗生素及合成抗菌药物用于人类疾病治疗和农牧业各占50。在农牧业领域中，其滥用率高达
4、4080。平常老百姓自用抗菌药物，任意服用抗生素或合成抗菌药物的做法，正是抗生素广泛滥用的主要原因之一，也是加速致病菌耐药性迅猛发展的重要基础。不合理应用抗菌药的后果治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增治疗失败、不良反应增多、细菌产生耐药性、难治性感染增多、医疗费用增加等多、医疗费用增加等另据报告另据报告 我国每年约我国每年约2020万例死于药物不良反应，其中万例死于药物不良反应，其中40%40%系系滥用造成滥用造成我国每年约我国每年约3 3万名儿童因不合理用耳毒性药物至聋，其中万名儿童因不合理用耳毒性药物至聋，其中95%95%以上由于应用氨基糖苷类药物以上由于应用氨基糖苷类药
5、物19981998年统计年统计 我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7RMB7亿亿感染领域过去几十年中问题和教训一方面对耐药菌流行出现惊人的增加一方面对耐药菌流行出现惊人的增加 美国，院内感染美国，院内感染2百万百万/年，其中耐药年，其中耐药50-60% ICU病人中病人中30%发生院内感染发生院内感染另一方面，不适当的抗菌药物治疗的普遍存在，结另一方面，不适当的抗菌药物治疗的普遍存在，结果是临床治疗失败增加果是临床治疗失败增加临床医生需要知道的（一）抗菌药物的作用机制（一）抗菌药物的作用机制（二）抗菌药物应用的基本原则（二）抗菌药物应用的基本原则
6、（三）抗菌药物的联合应用（三）抗菌药物的联合应用（四）耐药性的对策（四）耐药性的对策（五）（五）PK/PD与药物的选择与药物的选择（六）优化抗菌治疗的概念（六）优化抗菌治疗的概念抗菌药物的作用机制干扰细菌胞壁的合成，使细菌不能生长，繁殖干扰细菌胞壁的合成，使细菌不能生长，繁殖损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用影响细胞的蛋白质合成，影响细胞的蛋白质合成， 使细菌丧失生长繁殖的使细菌丧失生长繁殖的 物质基础物质基础影响核酸的代谢，阻碍影响核酸的代谢，阻碍 遗传信息的复制遗传信息的复制一一一一. . 抗抗生生素素的的作作用用机机制制抗抗生生素素的的作作用用机机制制1.阻
7、断细胞壁的合成3. 损伤细胞浆膜影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA 2.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇（二）抗菌药物的临床应用基本原则1、尽早确立感染性疾病的病原诊断尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前开始用药前先取相应标本先取相应标本分离病原并进行细菌药敏分离病原并进行细菌药敏 试验试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗危重感染者在送验标本后立即经验治疗2 2、根据药物的抗菌谱、药代动力学、适应症、不良反、根据药物的抗菌谱、药代动力学
8、、适应症、不良反 应等结合药源价格等选用抗菌药物应等结合药源价格等选用抗菌药物3 3、按照患者的生理、病理状态合理用药、按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患 者者4 4、抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药、 局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查 明者等明者等5 5、适当的给药方案、剂量和疗程、适当的给药方案、剂量和疗程6 6、综合性治疗措施、综合性治疗措施抗菌药物选择不能单凭医生个人用药习惯，偏好，不能单凭
9、医生个人用药习惯，偏好，主观臆断。主观臆断。应根据病原学分布和细菌耐药流行病应根据病原学分布和细菌耐药流行病学规律和现状学规律和现状根据药代学（根据药代学（PK）和药效学（）和药效学（PD）参数参数微生物学资料；微生物学资料；抗菌谱要足以覆盖可能导致感染的所有病抗菌谱要足以覆盖可能导致感染的所有病 原体原体 ( (单药治疗和联合治疗单药治疗和联合治疗) )；剂量、用药频率和持续时间；剂量、用药频率和持续时间； （PK/PDPK/PD）穿透性穿透性( (要考虑药物是否能进入细胞内要考虑药物是否能进入细胞内) )；时机时机( (要在发病后要在发病后8 8小时内给药小时内给药) )；毒性毒性( (要
10、考虑到对各脏器的影响要考虑到对各脏器的影响) )；产生耐药性的危险；产生耐药性的危险；怎样合理应用怎样合理应用抗菌药物的预防应用误区临床上常采用预防用药的一些情况：临床上常采用预防用药的一些情况： 发热发热 上感上感 其他病毒性疾病其他病毒性疾病- -麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等麻疹、肝炎、灰髓炎、水痘等 昏迷昏迷 休克休克 慢支慢支 中毒中毒 心力衰竭心力衰竭 肿瘤肿瘤 激素应用激素应用 粒减（各种原因引起）粒减（各种原因引起）上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致上述患者中预防用药既缺乏指证，也无效果，并易导致耐药菌感染耐药菌感染抗菌药物的治疗误区任意联合应用任意联合应用低剂量使用
11、低剂量使用长程使用长程使用严重感染时，未使用降阶梯治疗严重感染时，未使用降阶梯治疗没遵循药敏试验没遵循药敏试验（三）抗菌药物的联合治疗 抗菌药物联合应用的结果抗菌药物联合应用的结果协同作用协同作用 1+121+12相加作用相加作用 1+1=21+1=2无关作用无关作用 1+1=11+1=1拮抗作用拮抗作用 1+111+1 MICBeta-lactamsTetracyclineOxazolidinones？%抗菌药物抗菌药物PK/PDPK/PD分类分类依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类抗菌素分为三类浓度浓度依赖性抗菌药物
12、依赖性抗菌药物时间时间依赖性抗菌药物依赖性抗菌药物时间依赖性时间依赖性且抗菌作用时间较长且抗菌作用时间较长的抗菌药物的抗菌药物浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素对致病菌的对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，杀菌作用取决于峰浓度，而而与作用时间关系不密切，与作用时间关系不密切，即血药峰浓度即血药峰浓度越高，菌的作用越强。越高，菌的作用越强。这类可以通过这类可以通过提高血药峰浓度来提高临提高血药峰浓度来提高临床疗效。床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂治疗中不能使
13、药物浓度超过最低毒性剂量。量。timeEffectPK/PD氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素氨基糖苷类药物、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B评价药物疗效主要参数为Cmax/MIC,AUC/MIC.大多数的大多数的-内酰胺类药物：青霉素类、头孢菌素类、单胺类、内酰胺类药物：青霉素类、头孢菌素类、单胺类、碳青霉烯类、碳青霉烯类、林可霉素类、大环内酯类、万古霉素、磺胺类。林可霉素类、大环内酯类、万古霉素、磺胺类。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素TMIC与疗效：与疗效：致死性肺炎球菌感染的动物模型，致死性肺炎球菌感染的动物模型，青霉素青霉素/头孢菌素等抗生素的血药浓度头孢菌素等抗生素的血药浓
14、度 TMICMIC40-50% Mortality MIC%TMIC%。即血。即血药浓度达到或超过药浓度达到或超过MICMIC持续时间占持续时间占2 2次给药间隔时间次给药间隔时间的百分比。的百分比。 TMIC%40-50%TMIC%40-50%（青霉素（青霉素40%40%，头孢霉素，头孢霉素50%50%）才能达到）才能达到85%85%以上细菌清除率，重症达到以上细菌清除率，重症达到70%70%PK PK / / PD parametersPD parameters （ （g/mL） ）MICTime above MIC使使40-50%的给药间隙时间的血药浓度能维持在细菌的的给药间隙时间的血药
15、浓度能维持在细菌的MIC以上以上（TMIC在在40-50%），），临床疗效为最好。临床疗效为最好。Time above MIC时间依赖性时间依赖性- -有持续时间较长有持续时间较长PAEPAE抗菌药物抗菌药物有阿奇霉素，四环素类，碳氢酶烯类，糖肽类和氟康唑等。这类药物抗菌活性和速率达峰后，由于PAE的作用而呈现持续效应。决定这类药物疗效的PK/PD参数不是TMIC%，而是24小时药时曲线下面积（AUC)与MIC的比例。用药目标是延长药物接触时间，并允许药物浓度在给药间歇相当大的时间区内低于MIC.（六）优化抗菌治疗是近年国际抗菌治疗的新趋势是近年国际抗菌治疗的新趋势强调：强调： A 据感染类型
16、和个体化给药 B 在了解流行病学和病原菌分布基础上用药 C 据药物特点和PK/PD-MIC选药 D 减少定植菌，减少对医疗环境的影响关于合理应用抗菌药物的提法关于合理应用抗菌药物的提法3R: Right Patient Right Time Right Anticotic3D: Drug Dosage Duration 整合概念：优化抗菌治疗2R+2D+2M 2RDM Right Patient 有指证的病人 Right Anticotic 合适的抗生素 Drug DOSE 药物,效量及其分配，即方案 Maximal clinical outcome 尽可能好的临床结果 Minimal Res
17、istance 尽可能低的耐药临床抗菌药物的合理使用-内酰胺类（青霉素，头孢霉素类）参数TMIC，必须按药物半衰期所折算给药时间，不能随意延长。一般每日用药2-3次，必要时还应增加给药次数以缩短给药间歇，增加剂量不如增加给药次数有效。碳氢酶烯类：亚胺培南（泰能） 美罗培南（美平） 参数TMIC(一般大于40%)，但由于其有PAE，当重症感染时TMIC需达到70%以上，增加剂量，缩短给药时间，延长滴注时间（2-3h）均可增加疗效。糖肽类抗菌药物-万古霉素属时间依赖性药物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4小时内最明显，有效血浓度可维持6小时。万古霉素的最佳杀菌浓度为4-5倍MIC。参数TMIC
18、一般1g Bid，滴注时间1h。优化抗菌治疗：目前可以借鉴和研究的策略n 转换治疗（switching therapy）n 循环治疗（cucling therapy）n 抗生素干预（Antibiotic intervention）n 降阶梯治疗（De-escalation treatment）n 短程治疗（Abbreviated course treatment）先使用先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素抗生素改变之一改变之一适当初始经验选择抗生素的重要性1. Alvarez-Lerma F. Intensive Care Med. 1996
19、;22:387-394. 2. Dupont H, et al. Intensive Care Med. 2001;27:355-362.3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474.4. Luna CM, et al. Chest. 1997;111:676-685.5. Rello J, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:196-200.6. Ruiz M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:119-125.P = NSP 0.05P 0.00
20、1P 0.001P 卡那霉素庆大霉素丁胺卡那霉素妥布霉素 多粘菌素类、抗真菌类、两性霉素B都有较强肾毒性 内酰胺类中头胞噻啶对肾毒性明显 四环素类药物引起肾损害与剂量和原来肾功能有关神经系统损害主要发生中枢神经系统、听力、视力、周围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等，氨基糖甙类对听力的损害已引起重视，我国每年新增聋哑儿3万名左右，50与药物有关，其中怀疑氨基糖甙类者达83。引起耳毒性作用分两类(1)前庭功能损害，主要表现为眩晕和平衡失调毒性频度为链霉素庆大霉素新霉素妥布霉素奈替霉素（2）耳蜗神经损害，造成耳聋 毒性频度为新霉素卡那霉素紫霉素庆大霉素丁胺卡那霉素链霉素妥布霉素大剂量青霉素静脉
21、滴注可致癫痫样发作的“青霉素脑病” 四环素可致良性颅内压增高症血液系统损害及其他溶血性贫血可发生于应用青霉素、头胞菌素类、氯霉素及两性霉素B等药青霉素、头胞菌素可导致维生素K合成障碍而致出血长期使用头孢曲松、头孢噻肟等导致粒细胞缺乏二重感染或菌群失调： 一般用药20天以内出现。常见致病菌：金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌及白色念球菌等。死亡率较高过敏反应 抗菌药物临床应用管理办法抗菌药物临床应用管理办法 第二十五条第二十五条 预防感染、治疗轻度或者局部感染应当首先选用非限制使用级抗菌药物；严重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只对限制使用类抗菌药物敏感时，可以选用限制使用级抗菌药物；严格控制特殊
22、使用级抗菌药物使用。第二十八条第二十八条 具有中级以上专业技术职务任职资格的医师，经培训并考核合格后，方可授予限制使用级抗菌药物处方权。具有高级专业技术职务任职资格的医师，经培训并考核合格后，方可授予特殊使用级抗菌药物处方权。第二十九条第二十九条 临床应用特殊使用级抗菌药物应当严格掌握用药指征，经抗菌药物管理工作组指定人员会诊同意后，由具有相应处方权医师开具处方。门诊医师不得开具特殊使用级抗菌药物处方。特殊使用级抗菌药物会诊人员由具有抗菌药物临床应用经验的感染性疾病科、呼吸科、重症医学科等具有高级专业技术职务任职资格的医师和感染专业临床药师担任。第三十条第三十条 紧急情况下，医师可以越级使用抗
23、菌药物，处方量应当限于1 天用量。第三十四条第三十四条 外科手术预防使用抗菌药物应当在术前30 分钟至2 小时内，清洁手术用药时间不得超过24 小时。第三十五条第三十五条 医疗机构应当开展细菌耐药监测工作，定期发布细菌耐药信息，建立细菌耐药预警机制，采取相应措施。对接受抗菌药物治疗患者，微生物检验样本送检率不得低于30 。 （一）对主要目标细菌耐药率超过30 的抗菌药物，应当及时将预警信息通报本机构医务人员。 （二）对主要目标细菌耐药率超过40的抗菌药物，应当慎重经验用药。 （三）对主要目标细菌耐药率超过50 的抗菌药物，应当参照药敏试验结果选用。 （四）对主要目标细菌耐药率超过75 的抗菌药
24、物，应当暂停临床应用，根据追踪细菌耐药监测结果，再决定是否恢复临床应用。第四十三条第四十三条 医疗机构应当对出现抗菌药物超常处方3 次以上且无正当理由的医师提出警告，限制其特殊使用级和限制使用级抗菌药物处方权；限制处方权后，仍连续出现2 次以上超常处方且无正当理由的，取消其抗菌药物处方权。第四十四条第四十四条 医师出现下列情形之一的，医疗机构应当取消其抗菌药物处方权： （一）抗菌药物培训考核不合格的； （二）未按照规定开具抗菌药物处方造成严重后果的； （三）未按照规定使用抗菌药物造成严重后果的； （四）开具抗菌药物处方牟取私利的。第四十九条第四十九条 医师出现以下情形之一的，由县级以上卫生行政
25、部门按照执业医师法 第三十七条的规定给予警告或者责令暂定六个月以上一年以下执业活动；情节严重的，吊销其执业证书；构成犯罪的，依法追究刑事责任： （一）未取得抗菌药物处方权或者被取消抗菌药物处方权后仍开具抗菌药物处方的； （二）未按照本办法规定开具抗菌药物处方造成严重后果的； （三）使用未经批准抗菌药物的； （四）索取、收受药品生产、经营企业财物或者通过开具抗菌药物牟取不正当利益的； （五）违反本办法其他规定的。请给出最佳选择细菌性肝脓肿细菌性心内膜炎大肠杆菌（产ESBLs）绿脓杆菌霉菌性阴道炎MRSA隐球菌性脑膜炎阴道滴虫感染卡氏肺孢子虫肺炎特治星、泰能、美平泰能、美平万古霉素舒普深甲硝唑两性霉素氟康唑青霉素复方新诺明不动杆菌
