1、合理使用合理使用口服硝酸酯类药物口服硝酸酯类药物内内 容容v药物考药物考v药动学药动学/ /药效学药效学v药物耐药及预防药物耐药及预防v给药方案与合理选药给药方案与合理选药药物考药物考v AscanioAscanio SobreroSobrero（1812-18881812-1888）v 意大利化学家意大利化学家v 18471847年，硝酸和硫酸的冷的年，硝酸和硫酸的冷的混合溶液中对甘油进行硝基化，混合溶液中对甘油进行硝基化，成功获得硝酸甘油成功获得硝酸甘油v 硝化甘油爆炸，脸部毁容硝化甘油爆炸，脸部毁容v Alfred NobelAlfred Nobel（1833-18961833-1896
2、）v 瑞典化学家瑞典化学家v 研究硝酸甘油研究硝酸甘油的爆炸性，取得的爆炸性，取得炸药专利炸药专利v 18901890年，诺贝年，诺贝尔患心绞痛，医生处方硝酸甘油尔患心绞痛，医生处方硝酸甘油v 18791879年，年仅年，年仅2626岁岁的英国医生的英国医生WillianWillian MurrellMurrell首次报道硝首次报道硝酸甘油可有效治疗酸甘油可有效治疗心绞痛心绞痛药动学药动学/ /药效学药效学vNONO，世界上最小分子量的药物，世界上最小分子量的药物 内源性内源性NONO产生于产生于内皮细胞，也可产生于内皮细胞，也可产生于神经细胞；神经细胞； NONO激活鸟苷激活鸟苷环化酶环化酶
3、，不但可增加血管平滑肌细胞，不但可增加血管平滑肌细胞内内C-GMPC-GMP浓度，引起静脉和动脉扩张浓度，引起静脉和动脉扩张，而且可增加，而且可增加血血小板内小板内C-GMPC-GMP浓度，阻断血小板浓度，阻断血小板活性；这些作用在活性；这些作用在损伤血管内皮层更易损伤血管内皮层更易发生；发生； 内源性的内源性的NONO是一种旁分泌是一种旁分泌激素，半衰期仅激素，半衰期仅数秒。数秒。v硝酸酯类：硝酸酯类：非内皮依赖性的外源性（非内皮依赖性的外源性（exogenousexogenous）NONO供体供体，即无论内皮细胞结构和即无论内皮细胞结构和/ /或功能是否完整，均可发挥明确的血管平或功能是否
4、完整，均可发挥明确的血管平滑肌舒张滑肌舒张效应效应。药动学药动学/ /药效学药效学有机硝酸盐有机硝酸盐R-O-NO2NOR-S-N=OL- L-精氨酸精氨酸NO（内源性）（内源性）NONO受体受体鸟苷酸鸟苷酸环化酶环化酶GTPcGMP与巯基与巯基-SH-SH结合结合血管平滑肌细胞内血管平滑肌细胞内CaCa2+2+内皮细胞内皮细胞亚硝基硫醇亚硝基硫醇（外源性）（外源性）血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 谷胱甘肽转移酶的催化谷胱甘肽转移酶的催化抑制抑制 CaCa2+ 2+ 内流内流加速肌浆网对加速肌浆网对 CaCa2 2+ +摄取摄取增加细胞内增加细胞内 CaCa2+2+排出排出药动学药动学/ /药效
5、学药效学硝酸酯抗缺血作用机制硝酸酯抗缺血作用机制舒张冠脉血管舒张冠脉血管, ,降低心脏的前、后负荷，使心肌耗氧量明显减少降低心脏的前、后负荷，使心肌耗氧量明显减少促进心肌血流重新分布，使缺血区的供氧量增加促进心肌血流重新分布，使缺血区的供氧量增加改善大动脉的顺应性改善大动脉的顺应性改善改善LV LV 重塑重塑 抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力降低血管内皮细胞的氧化张力抗抗LDLLDL脂蛋白的氧化作用脂蛋白的氧化作用Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,9
6、0Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用药动学药动学/ /药效学药效学 剂量依赖性的血管舒张效应剂量依赖性的血管舒张效应小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDPLVEDP 回心血量下降；回心血量下降；心室容积下降心室容积下降；左心室灌注压、收；左心室灌注压、收缩压下降；心室壁张力下降；心肌前负荷下降。缩压下降；心室壁张力下降；心肌前负荷下降。 中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状A A）心肌缺血区小动脉因代
7、谢产物堆积而极度扩张心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张；有；有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧；扩张利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧；扩张侧枝血管；有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区；侧枝血管；有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区；避免避免“窃血窃血”现象。现象。 大剂量：阻力小动脉扩张大剂量：阻力小动脉扩张 BP BP 心脏后负荷下降；心肌氧需求量进一步下降（心脏后负荷下降；心肌氧需求量进一步下降（MVOMVO2 2）Cardiovascular Cardiovascular PharmacotherapeuticsPharmacotherapeutics. Sec. Edi
8、tion. . Sec. Edition. ChapeterChapeter 14. 14.药动学药动学/ /药效学药效学v常用的有机硝酸酯类药物常用的有机硝酸酯类药物Amyl NitrateAmyl Nitrate亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯ErythrithlErythrithl TetranitrateTetranitrate丁四硝酯丁四硝酯I Isosos sorbideorbide D Di in nitrateitrate硝酸异山梨醇酯（硝酸异山梨醇酯（ISDNISDN）I Isosos sorbideorbide MMono ono NNitrateitrate单硝酸异山梨醇酯（单硝
9、酸异山梨醇酯（ISMNISMN）NicoraudilNicoraudil尼可地尔，具钾通道活性和硝酸酯尼可地尔，具钾通道活性和硝酸酯类活性菸酰胺乙酯类活性菸酰胺乙酯NNi it traoraog glyceriulyceriu硝酸甘油（硝酸甘油（NTGNTG）Pentaerythritol TetranitratePentaerythritol Tetranitrate戊四硝酯戊四硝酯药动学药动学/ /药效学药效学药物名称药物名称常用剂量常用剂量(mg)(mg)起效时间起效时间(min)(min) 药效维持时间药效维持时间舌下含服舌下含服NTGNTG0.3-0.60.3-0.62-52-520
10、-30 min20-30 min舌下含服舌下含服ISDNISDN2.5-102.5-105-205-2045-120 min45-120 min口服口服ISDNISDN10-60 bid, tid10-60 bid, tid15-4515-452-6 h2-6 h口服口服ISDN-SRISDN-SR80-120 qd80-120 qd60-9060-9010-14 h10-14 h口服口服ISMNISMN20 bid20 bid30-6030-603-6 h3-6 h口服口服ISMN-SRISMN-SR60-120 qd60-120 qd60-9060-9010-14 h10-14 hv常用的
11、有机硝酸酯类药物药动学参数常用的有机硝酸酯类药物药动学参数药动学药动学/ /药效学药效学vISDNISDN与与ISMNISMN的结构的结构OO - NO2OO2N - OOO - NO2OH - OOO - HOO2N -OIsosorbide dinitrateIsosorbide-5-mono-nitrateIsosorbide-2-mono-nitrate药动学药动学/ /药效学药效学vISDNISDN与与ISMNISMN的药动学差异的药动学差异 ISDNISDN5-ISMN5-ISMN生物利用度生物利用度20-20-5 55 593-93-100100半衰期半衰期30-60 min30
12、-60 min4-5 h4-5 h活性代谢产物活性代谢产物2-ISMN, 5-ISMN2-ISMN, 5-ISMN无无血浆水平血浆水平低低高高剂剂 型型IVIV，SLSL，膏剂，喷剂，膏剂，喷剂，平片，平片，SRSR 平平片，片，SRSR耐药及预防耐药及预防v18881888年，年，StewartStewart发现硝酸甘油耐药现象发现硝酸甘油耐药现象v硝酸酯的耐药性（硝酸酯的耐药性（tolerancetolerance）是指连续用药后引）是指连续用药后引起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。起的血液动力学和抗缺血效应的迅速钝化或消失。v分类分类 假性耐药（假性耐药（pseudotoler
13、ancepseudotolerance）：短期（短期（1 1天）连续使用后天）连续使用后出现的耐出现的耐药现象；药现象； 血管性耐药（血管性耐药（vascular tolerancevascular tolerance），又称真性耐药：，又称真性耐药：长期连续使长期连续使用（用（3 3天以上）后天以上）后出现的耐药现象出现的耐药现象 交叉性耐药（交叉性耐药（cross-tolerancecross-tolerance）：即使用一种硝酸酯后，引起其它即使用一种硝酸酯后，引起其它硝酸酯或硝酸酯或NONO供体性血管扩张剂，以及内源性供体性血管扩张剂，以及内源性NONO等的舒血管作用等的舒血管作用的下
14、降。的下降。耐药及预防耐药及预防v撤药或反跳效应（撤药或反跳效应（withdrawal or rebound withdrawal or rebound effecteffect）：发生：发生血管性耐药血管性耐药后，后，撤除硝酸酯治疗，撤除硝酸酯治疗，心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重心绞痛或心肌缺血程度较治疗前加重。v硝酸酯抵抗（硝酸酯抵抗（resistanceresistance）：与硝酸酯耐药不同，：与硝酸酯耐药不同，是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性是指重度心力衰竭时，在治疗初期机体即原发性对硝酸酯无反应或低反应的现象对硝酸酯无反应或低反应的现象。硝酸酯抵抗与硝酸酯抵抗与ALDH
15、2ALDH2突变突变JUlio. Circulation Journal; 2011,Nov耐药及预防耐药及预防v硝酸酯耐药的机理硝酸酯耐药的机理 神经激素调节学说（神经激素调节学说（neurohormonalconceptneurohormonalconcept）：使用使用硝酸酯硝酸酯后动后动脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾脉血压下降，反射性引起压力感受器兴奋，激活交感肾上腺和肾素血管紧张素（素血管紧张素（RAASRAAS）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速）系统，导致循环中儿茶酚胺水平和释放速率，血管加压素，肾素，血管紧张素率，血管加压素，肾素，血管紧张素II I
16、I和醛固酮等的水平增加。和醛固酮等的水平增加。 氧化应激学说（氧化应激学说（oxidative stress conceptoxidative stress concept）：血管内过氧化物的生血管内过氧化物的生成（成（superoxide formationsuperoxide formation）过多，导致蛋白激酶）过多，导致蛋白激酶C C异常激活，缩异常激活，缩血管物质的生物活性过度增强血管物质的生物活性过度增强。 生物活性生物活性/ /转化异常学说（转化异常学说（abnormalbioactivatioabnormalbioactivatio/ / biotransformation
17、conceptbiotransformation concept）：NONO合成减少，功能异常合成减少，功能异常。硝酸酯耐受的分子机理硝酸酯耐受的分子机理F.I. Bellisarii；Cardiovasc Drugs Ther; 2011,DecROSROS-O2-O2-O2-O2-O2-耐药及预防耐药及预防v预防耐药小剂量硝酸酯预防耐药小剂量硝酸酯& &无硝酸酯间期无硝酸酯间期 间断（间断（intermittent dosingintermittent dosing）或偏心（）或偏心（eccentric dosingeccentric dosing）给药模式给药模式： 24 24小时中至少
18、有小时中至少有1010个小时无硝酸酯浓度期个小时无硝酸酯浓度期（nitrate free intervalnitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（）或低硝酸酯浓度期（nitrate nitrate low intervallow interval） 无硝酸酯浓度期无硝酸酯浓度期，合并使用合并使用 - -受体阻滞剂，或受体阻滞剂，或/ /和加用和加用ACEIACEI，预防预防血管反跳效应血管反跳效应； 在无硝酸酯浓度期在无硝酸酯浓度期，病人发生，病人发生缺血或心绞痛发作时缺血或心绞痛发作时，亦可临时亦可临时舌下含服舌下含服NTGNTG或或ISDNISDN，终止发作，终止发作
19、。耐药及预防耐药及预防v硝酸酯药物偏心给药方案硝酸酯药物偏心给药方案剂型剂型剂量剂量参考文献参考文献ISDNISDN( (DilatrateDilatrate-SR-SR) )30mg 30mg 7 AM, 1 7 AM, 1 PMPMThadani&LipickyThadani&Lipicky (1994) (1994)ISMNISMN( (MonoketMonoket, , IsmoIsmo, , ElantanElantan) )20mg 20mg 8 AM8 AM和和3 PM3 PMParker(1993)Parker(1993)ISMNISMN延释片延释片( (ImdurImdur)
20、 )120-240 mg120-240 mg每天每天ChrysantChrysant (1993) (1993)透皮肤透皮肤NTGNTG贴贴片片7.5-10 mg/12 h 7.5-10 mg/12 h 1212小时后移除贴片小时后移除贴片DeMotsDeMots (1989) (1989)阶段性释放阶段性释放NTGNTG贴贴片片15 mg15 mg大部分在最初大部分在最初12h12h释放释放Parker (1989)Parker (1989)给药方案与合理选药给药方案与合理选药v危重心脏病的时辰规律危重心脏病的时辰规律0 02 24 46 68 81010 1212 1414 1616 18
21、18 2020 2222WW e e0 02 24 46 68 8时间时间 ( (小时小时) )暂时缺血暂时缺血非致命性心肌梗塞非致命性心肌梗塞MulcahyMulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759 D et al. Lancet 1988: 755-759心源性猝死心源性猝死给药方案与合理选药给药方案与合理选药理想的口服硝酸酯类药物：理想的口服硝酸酯类药物： 高的生物利用度高的生物利用度 快速起效预防醒后快速起效预防醒后1h1h内高危期心肌缺血内高危期心肌缺血 有效血药浓度维持时间长，方便患者服药有效血药浓度维持时间长，方便患者服药 每天提供每天提供6-86
22、-8小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药小时的硝酸酯药物空白期，防止耐药性的产生性的产生给药方案与合理选药给药方案与合理选药v ImdurImdur 多孔的基质骨架结构多孔的基质骨架结构 ISMNISMN非均匀分散在基质骨架非均匀分散在基质骨架中，透孔向外扩散而释放中，透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高骨架外围药物分布浓度高, ,释释放速度较快放速度较快, ,包埋在深层的则包埋在深层的则相反相反 药物释放时限药物释放时限10-10-小时小时 两个独立骨架单元的复合体两个独立骨架单元的复合体无无药核心药核心70% 70% 缓释层缓释层释放控制膜释放控制膜30% 30% 速释层速释层v Ela
23、ntanElantan 30%30%速释，速释，101015min15min达到达到有效药物浓度，有效预防醒有效药物浓度，有效预防醒后后1h1h内的高危期心肌缺血内的高危期心肌缺血 70%70%缓释，维持缓释，维持101014h14h 低于治疗浓度低于治疗浓度812h812h，避免，避免耐药性耐药性 谷浓度非零，有效避免反跳谷浓度非零，有效避免反跳性心绞痛性心绞痛给药方案与合理用药给药方案与合理用药Ingendaay et al., Mch Med Wschr 3, 34-6/1987Elantan long 50给药方案与合理用药给药方案与合理用药缺血事件的发生次数缺血事件的发生次数给药方案
24、与合理用药给药方案与合理用药给药方案给药方案/ /合理用药合理用药硝酸酯硝酸酯药物药物与与 - -阻滞剂阻滞剂联合使用联合使用硝酸酯类的副作用硝酸酯类的副作用增加交感紧张度增加交感紧张度引起反射性心动过速引起反射性心动过速 - -受体阻滞剂受体阻滞剂的副作用的副作用显著减慢心率后，可能增加显著减慢心率后，可能增加LVLV容量容量 舒张末期压力和室壁张力舒张末期压力和室壁张力心肌需氧量增加心肌需氧量增加 - -受体阻滞剂可以抵消受体阻滞剂可以抵消硝酸酯类可以中和硝酸酯类可以中和小结小结v硝酸酯类是历史最悠久的化学合成药物硝酸酯类是历史最悠久的化学合成药物v硝酸酯类是硝酸酯类是NONO的外源性供体的外源性供体v硝酸酯类抗缺血作用硝酸酯类抗缺血作用v硝酸酯类耐药与偏心给药方案硝酸酯类耐药与偏心给药方案v冠心病的时辰节律与理想的硝酸酯药物冠心病的时辰节律与理想的硝酸酯药物感谢聆听！感谢聆听！
