1、 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 pharmacokineticspharmacokinetics制作：宋晓红制作：宋晓红目的要求： 了解药物代谢动力学的规律。 掌握脂溶扩散的规律与意义、首关消除、与血浆蛋白结合、肝药酶特点、肝药酶的诱导剂和抑制剂；肾排泄药物特点、药物肝肠循环；药物消除规律、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、曲线下面积、半衰期的概念及意义。一、一、 药物的跨膜转运：药物的跨膜转运：( (一一) )类型：类型： 1.1.被动转运：被动转运： ( (1)1)简单扩散简单扩散 (2) (2)膜孔转运膜孔转运( (过滤过滤) ) (3) (3)易化
2、扩散易化扩散 2.2.主动转运：膜泵主动转运：膜泵( (二二) )被动转运规律：被动转运规律： 1 1解离型的药物极性高，不易通过细胞膜解离型的药物极性高，不易通过细胞膜 分子状态的药物易通过细胞膜分子状态的药物易通过细胞膜2. 受环境pH影响：弱酸性药物在酸性环境中，难解离，主要呈分子状态,易通过膜。弱酸性药物在碱性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。 弱碱性药物在碱性环境中，难解离，主要呈分子状态，易通过膜。弱碱性药物在酸性环境中，易解离，主要呈离子状态，不易通过膜。3.3.转运平衡时转运平衡时 弱酸性药物主要堆集在碱侧，弱酸性药物主要堆集在碱侧， 弱碱性药物主要堆集在酸侧弱碱性药
3、物主要堆集在酸侧例如：药物吸收；巴比妥中毒；药物的细胞例如：药物吸收；巴比妥中毒；药物的细胞内外分布；（吗啡中毒）内外分布；（吗啡中毒）（二）影响因素二）影响因素1.1.解离度解离度, ,环境环境pHpH2.2.膜内外浓度差膜内外浓度差, ,膜面积膜面积, ,分子脂溶性分子脂溶性, ,膜厚膜厚度度 通透速率通透速率= =（C C1 1C C2 2） ( (面积面积* *通透系数通透系数)/)/厚度厚度3.3.血流量血流量二吸收二吸收( (absorption) absorption) 入血液循环入血液循环 全身作用、局部作用全身作用、局部作用 ( (一一) )途径：途径：静脉静脉. . 吸入肌
4、肉吸入肌肉. . 皮下口服皮下口服. . 舌下直肠皮舌下直肠皮肤肤( (局部局部) )。口服：部位量口服：部位量首关消除首关消除( (效应效应) )（first pass eliminationfirst pass elimination） ( (二二) )理化性质理化性质 ( (三三) )制剂制剂 ( (四四) )吸收环境吸收环境 ( (五五) )生物利用度生物利用度( (bioavilabilitybioavilability) ) = =体内药量给药量体内药量给药量100%100%三、三、 分布分布( (distribution)distribution) 因素：因素： ( (一一) )
5、药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合 药物与血浆蛋白结合：药物与血浆蛋白结合： 疏松、按比例结合、可逆的、影响分布疏松、按比例结合、可逆的、影响分布和疗效、无药理活性、是一种暂时的贮存形和疗效、无药理活性、是一种暂时的贮存形式、饱合性；药物过量，游离增加，肝硬化，式、饱合性；药物过量，游离增加，肝硬化，营养不良病人，竞争性。营养不良病人，竞争性。（二）组织器官（二）组织器官器官血流量、器官血流量、 器官亲和力器官亲和力 均可影响再分布均可影响再分布( (三三) )屏障屏障( (barrier) barrier) 血脑屏障血脑屏障 ( (blood-brain barrier)blood-bra
6、in barrier) 血眼屏障血眼屏障( (blood-eye barrier)blood-eye barrier) 病灶纤维组织病灶纤维组织 胎盘屏障胎盘屏障( (blood-eye barrier)blood-eye barrier)( (四四).).组织组织pHpH四生物转化四生物转化( (biotransformation)biotransformation)机体对药物的化学处理机体对药物的化学处理( (一一) )方式：方式： (1) (1)第一阶断第一阶断 氧化氧化 还原还原 分解分解 结构改结构改变作用改变变作用改变 作用消失作用消失 无无有有 可的松可的松氢化可的松氢化可的松
7、有毒性物质有毒性物质 氟烷氟烷 三氟乙酰化物三氟乙酰化物 (2). (2). 第二阶段第二阶段 结合结合 与乙酰基与乙酰基 葡萄糖醛酸甘葡萄糖醛酸甘氨酸结合，水溶性增大，易于排出。氨酸结合，水溶性增大，易于排出。 ( (二二) )代谢酶：代谢酶： 1 1肝微粒体酶：存在于肝细胞微粒体上肝微粒体酶：存在于肝细胞微粒体上 组成：组成： (1) (1)辅酶辅酶II II (2). (2).传递系统传递系统 (3) (3)细胞色素细胞色素p-450p-450 特点：特点： 特异性很低、竟争性、饱和性、个体差异特异性很低、竟争性、饱和性、个体差异性大、可受药物影响性大、可受药物影响（诱导剂、抑制剂）。2
8、. 2. 非微粒体酶：非微粒体酶：分布于全身组织分布于全身组织 代谢专一代谢专一 内源物内源物五五. . 排泄排泄( (excretion)excretion) 药物及其代谢物由机体排出体外的过程药物及其代谢物由机体排出体外的过程 1 1肾脏排泄：肾脏排泄： (1) (1)肾小球滤过肾小球滤过 (2) (2)肾小管重吸收肾小管重吸收 (3) (3)肾小管分泌肾小管分泌2.2.胆汁排泄胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环( (hepatoenteralhepatoenteral circulation) circulation) 3 3乳腺排泄乳腺排泄4 4其他其他 六六. . 体内药量的动态变化：体内药
9、量的动态变化：要求掌握：要求掌握：时量时量( (效效) )关系曲线的组成及意义。关系曲线的组成及意义。药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零药代动力学基本概念及参数：一级消除动力学与零级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容级动力学、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意积、清除率、稳态血药浓度、半衰期的概念及意义、曲线下面积。义、曲线下面积。 (一)药时曲线( (二二) )药代动力学参数计算：药代动力学参数计算：用具体数字说明药物代谢动力学性质用具体数字说明药物代谢动力学性质1. 1. 条件条件(1)(1)药物清除的规律：药物清除的规律： a a一
10、级动力学清除一级动力学清除 恒比恒比 b. b. 零级动力学清除零级动力学清除 恒量恒量a a、一级动力学清除，恒比一级动力学清除，恒比 排出药量排出药量 体内药量体内药量 10%/ 10%/h h 100 100 mg mg 1h 10mg 90 mg1h 10mg 90 mg2h 2h 9 mg 9 mg 81 mg 81 mg 3h 3h 8.1mg 8.1mg 72.9mg 72.9mgb b、零级动力学清除恒量零级动力学清除恒量 排出药量排出药量 体内药量体内药量 100 100mgmgh 1000mg h 1000mg 1h 1h 100 mg 100 mg 900mg 900mg
11、2h 2h 100 mg 100 mg 800mg 800mg 3h 3h 100 mg 100 mg 700mg 700mg(2)(2)房室模型房室模型a a一室模型一室模型 体内药量均匀分布体内药量均匀分布 有吸收和消除二个因素有吸收和消除二个因素b b二室模型二室模型 体内药量不呈均匀分布体内药量不呈均匀分布 中央室、周边室中央室、周边室 有吸收、消除、分布三个因素有吸收、消除、分布三个因素 2 2药代动力学参数：药代动力学参数： (1). (1). 消除速率常数：消除速率常数：KeKe 药物瞬时消除的百分率药物瞬时消除的百分率表示消除快慢，与肝肾功能有关表示消除快慢，与肝肾功能有关 (
12、2) (2)一室模型静注血药浓度公式：一室模型静注血药浓度公式：t t = C = C0 0 e eK tK t二室模型静注血药浓度公式二室模型静注血药浓度公式t t = A= A e et t B B e et t(3)(3)分布容积分布容积( (VdVd) ) 指体内总药量按血中药指体内总药量按血中药物浓度溶解所需要的体液总容量物浓度溶解所需要的体液总容量 VdVd= D/Co = D/Co VdVd大，表示药物在组织中分布多大，表示药物在组织中分布多 VdVd小，表示药物在血中浓度高小，表示药物在血中浓度高 VdVd = 3-5L = 3-5L 血液中血液中 10-20 10-20L L
13、 细胞外液细胞外液 20-40 20-40L L 细胞内外液细胞内外液 100 100L L 分布在特殊组织中分布在特殊组织中（）半衰期（）半衰期 t t1 12 2 血 中 药 物 浓 度 下 降 一 半 所 需 时血 中 药 物 浓 度 下 降 一 半 所 需 时间表示药物维持时间长短、从体内消间表示药物维持时间长短、从体内消除快慢。除快慢。 推导：推导： C Ct tC Co oe e-ke.t-ke.t 0.5C 0.5C0 0 = C = C0 0.e.e-ke.t1/2-ke.t1/2 0.5 = e 0.5 = e-ke.t1/2-ke.t1/2 0.5 = 0.5 = e e-
14、ke.t1/2-ke.t1/2 -0.693 = -ke.t -0.693 = -ke.t1/2 1/2 . .e e -o.693 = -ke.t -o.693 = -ke.t1/21/2 t t1 12 2=0.693/ke=0.693/ket t1 12 2=0.693/ke=0.693/ke表表 明：明： 与浓度无关，只与与浓度无关，只与KeKe成反比。即成反比。即与肝肾功能有关。与肝肾功能有关。 临床意义临床意义： a.5 a.5 个个t t1 12 2，体内药量消除体内药量消除9696以上以上b.b.每个每个t t1 12 2用一次恒量药，用一次恒量药，5 5个个t t1 12 2
15、达到稳态浓达到稳态浓度度( (CssCss) )半衰期的临床意义：半衰期的临床意义： a a5 5个个t tl l2 2, ,体内药量消除体内药量消除96% 96% 以上以上b b每个每个t t1 12 2 用一次药，用一次药，5 5个个t t1 12 2 达到稳态达到稳态浓度浓度c. c. 首剂加倍可立即达到稳态浓度。首剂加倍可立即达到稳态浓度。d d肝肾功能不好肝肾功能不好 给药量和间隔时间给药量和间隔时间（5 5）曲线下面积（）曲线下面积（AUCAUC）：反映进入体循环药量和速：反映进入体循环药量和速度度 单位：单位：mgmgL . hL . h AUC = AUC =( (C C1 1
16、C C2 2) )（t t2 2t t1 1）/ 2 / 2 AUC = C / AUC = C / KeKe（6 6）生物利用度）生物利用度 F F 表示药物被吸收的程度表示药物被吸收的程度 F= F= 体内药量体内药量 / / 给药量给药量100% 100% =AUC( =AUC(口服口服) / ) / AUC(AUC(静脉静脉) ) 100%100% （7 7）清除率清除率 ClCl 表示单位时间内有多少血浆表示单位时间内有多少血浆中的药物被清除干净中的药物被清除干净 ClClVd.KeVd.Ke AUC = C / AUC = C / KeKe C = C = KeKe. AUC . AUC VdVd = A / C = A / = A / C = A / KeKe. AUC . AUC ClClVd.KeVd.Ke = (A / = (A / KeKe. AUC ). . AUC ). KeKe A/AUCA/AUC（8 8）峰浓度）峰浓度maxmax（9 9）达峰时间达峰时间TmaxTmaxE N D ! !前一章前一章下一章下一章
