1、Pharmacology药理学江西医学院上饶分院药理教研室江西医学院上饶分院药理教研室药动学过程简图：药动学过程简图：药物制剂药物制剂药物颗粒药物颗粒崩解或释放崩解或释放胃肠道胃肠道肝肝外周室（组织）外周室（组织）中央室中央室 （血液）（血液） 游离型游离型 蛋白结合蛋白结合型型溶解溶解胆胆汁汁粪便粪便吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，吸收途径：胃肠，舌下，直肠，眼，鼻粘膜，肺泡，皮肤等。鼻粘膜，肺泡，皮肤等。作用部位作用部位生物效应生物效应代谢产物代谢产物排泄排泄重吸收重吸收代谢代谢 （灭活，活化）（灭活，活化）（尿、胆汁等）（尿、胆汁等）（肾小管、肝肠循环）（肾小管、肝肠循环）分布分布组织储
2、存组织储存体外体外第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程 药物的体内过程药物的体内过程指药物在体内的指药物在体内的吸收吸收、分布分布、代谢代谢及及排泄过程排泄过程的动态变化的动态变化. .药物转运药物转运指药物在体内的吸收、分布及排泄过程指药物在体内的吸收、分布及排泄过程药物消除药物消除指代谢变化过程指代谢变化过程( (生物转化或药物的代生物转化或药物的代谢谢) )及排泄及排泄 跨膜转运跨膜转运的方式主要有的方式主要有被动转运被动转运（简单扩散、（简单扩散、滤过、易化扩散）、滤过、易化扩散）、主动转运主动转运和和膜动转运膜动转运。一一 药物的跨膜转运药物的跨膜转运生物膜的基本结构：生物膜的
3、基本结构：生物膜主要由蛋白质与磷生物膜主要由蛋白质与磷脂质双分子层所组成。脂质双分子层所组成。由于生物膜主要由脂质构成，故由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易脂溶性药物易通过通过；膜上有膜孔（直径约膜上有膜孔（直径约8 8）及特殊转运系统。）及特殊转运系统。由于具有膜孔，所以由于具有膜孔，所以水及水及水溶性水溶性、非极性小分、非极性小分子药物也能通过子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。质也能选择性地通过生物膜。指药物分子只能由指药物分子只能由高高浓度一侧扩散到浓度一侧扩散到低低浓度的一浓度的一侧侧其转运速
4、度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易梯度越大，扩散越容易当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在当膜两侧的药物浓度达到平衡时，转运就保持在动态稳定水平。动态稳定水平。不消耗不消耗ATPATP，不需要载体。，不需要载体。( (一一) ) 被动转运：被动转运： 1 简单扩散：简单扩散：指脂溶性药物可溶于膜脂质指脂溶性药物可溶于膜脂质而通过细胞膜。而通过细胞膜。影响药物简单扩散的最主要的理化特性就影响药物简单扩散的最主要的理化特性就是是药物的溶解性药物的溶解性和和解离性解离性。多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在多数药物是弱有机酸或弱有机
5、碱，药物在体液中可部分解离。体液中可部分解离。 解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。非解离型极性小，脂溶性大，易扩散。非解离型药物的多少取决于药物的非解离型药物的多少取决于药物的解离常解离常数数Ka和体液的和体液的pH值。值。pKa-解离常数的负对数。解离常数的负对数。弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性弱酸性药物，在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。弱碱性药物则相反。环境中易解离。弱碱性药物则相反。在生理在生理pH值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性值变化范围内，弱酸性药物和弱碱性药物多数呈非解离型，被动扩散快。药物多数
6、呈非解离型，被动扩散快。强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，强酸、强碱及极性强的季胺盐因可全部解离，故不容易透过生物膜，而难于吸收。故不容易透过生物膜，而难于吸收。改变改变溶液的溶液的pHpH值可明显影响弱酸性和弱碱性药值可明显影响弱酸性和弱碱性药物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。物的解离度，进而影响药物的跨膜转运。如弱酸性药物在如弱酸性药物在pH值低的溶液中解离度小，容值低的溶液中解离度小，容易转运，也就是药物可以在被胃黏膜吸收，在易转运，也就是药物可以在被胃黏膜吸收，在酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。酸化的尿液中也容易被肾小管重吸收。弱碱性药物与之相反，在弱碱性药物与之相反，在pH
7、值高的溶液中解离值高的溶液中解离度小，容易被吸收。度小，容易被吸收。2 滤过 又称水溶扩散，是水溶性的药物，借助流又称水溶扩散，是水溶性的药物，借助流体静压和渗透压转运到低压侧的过程。体静压和渗透压转运到低压侧的过程。（1）分子量）分子量100（2）直径直径膜孔膜孔（3）分子量）分子量100的极性分子、的极性分子、O2、CO2等气体可通过等气体可通过（4）尿素、乙醇等也可通过。）尿素、乙醇等也可通过。又称又称载体转运载体转运，通过细胞膜上的某些特异性蛋通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶帮助而扩散，不需供应白质通透酶帮助而扩散，不需供应ATP。特点：特点：（1）需要载体，既通透酶（）需要载体，
8、既通透酶（permease）（2）不需要不需要ATP（3）由由高高浓度侧向低浓度侧转运浓度侧向低浓度侧转运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象）有饱和现象和竞争性抑制现象 例例:葡萄糖葡萄糖 红细胞红细胞, 胆碱胆碱 神经神经末梢末梢3 易化扩散:(二)主动转运又称逆流转运。转运需要膜上的特异性载体蛋白，又称逆流转运。转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗需要消耗ATP，分子由低浓度或低电位侧向高浓，分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高电位侧转运。度或高电位侧转运。特点：特点：（1）需载体）需载体（2）消耗）消耗ATP（3）由低浓度或由低浓度或低低电位侧向电位侧向高高浓度或高电位侧转浓度或高电位侧转
9、运运（4）有饱和现象和竞争性抑制现象）有饱和现象和竞争性抑制现象例：例：Na+-k+-ATP酶酶, Ca2+-Mg2+-ATP酶酶（三）膜动转运（cytosis）指大分子转运伴随膜指大分子转运伴随膜运动。运动。1 胞饮胞饮（pinocytosis）：又称吞饮或入胞，指又称吞饮或入胞，指液态蛋白质或大分子液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，内陷形成吞噬小胞，进入细胞内。进入细胞内。胞饮：垂体后叶素粉胞饮：垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收剂经鼻粘膜吸收2 胞吐胞吐（exocytosis）：又称胞裂外排或出又称胞裂外排或出胞，胞，指液态大分子，可指液态大分子，可从细胞内
10、转运到细从细胞内转运到细胞外。胞外。胞吐：腺体分泌，胞吐：腺体分泌，递质释放递质释放二 药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收（一）药物的吸收吸收吸收:指药物自用药部位进入血液循环的过指药物自用药部位进入血液循环的过程。程。1 1 消化道吸收消化道吸收（1）主要为被动吸收）主要为被动吸收（2）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收）分子量越小，脂溶性越大，越易吸收（3）非解离型，比解离型易吸收）非解离型，比解离型易吸收胃胃PH值范围窄（值范围窄（0.91.5），吸收面积），吸收面积小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收小，药物滞留时间短，弱酸性药物可吸收小肠是消化道吸收的主要部位理由：理由：（1）有绒毛
11、，吸收面积大）有绒毛，吸收面积大（2）蠕动快）蠕动快（3）血流量大）血流量大（4）pH范围广（范围广（4.8-8.2）（5）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散）除简单扩散外，还有主动转运和易化扩散除口服外，有些药物可经舌下或直肠给药，除口服外，有些药物可经舌下或直肠给药，而通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收。而通过口腔、直肠和结肠的黏膜吸收。虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，虽吸收面积小，但血流丰富，吸收也迅速，可避免首过效应。可避免首过效应。对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速对于在肠道中易遭到破坏或在肝中被迅速代谢的药物如硝酸甘油、异丙肾上腺素可代谢的药物如硝酸甘油、异丙肾上腺素可舌下给
12、药。舌下给药。 2 注射部位的吸收（1）肌注和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再）肌注和皮下注射主要沿结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴吸收经毛细血管和淋巴吸收（2）常以简单扩散或滤过方式吸收）常以简单扩散或滤过方式吸收（3）肌注比皮下注射吸收快）肌注比皮下注射吸收快（4）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢）水溶液吸收快，油剂和混悬剂吸收慢（5）休克时，宜静脉给药）休克时，宜静脉给药3 3 呼吸道吸收呼吸道吸收（1）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从）脂溶性小分子、挥发性药物或气体可从肺胞吸收肺胞吸收（2）3-10m颗粒可达细支气管，颗粒可达细支气管，2 m可可进入肺胞，粒径过大可停留在支气管，粒径过
13、进入肺胞，粒径过大可停留在支气管，粒径过小可随气体排出小可随气体排出4 4 皮肤和粘膜吸收皮肤和粘膜吸收 皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。皮肤吸收能力差，粘膜比皮肤吸收能力强。（二）影响吸收的因素1 药物的理化性质药物的理化性质（1）水和脂肪都不溶的药难吸收）水和脂肪都不溶的药难吸收（2）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收）硫酸钡不吸收，氯化钡易吸收2 首首关效关效应应 口服药物在口服药物在胃肠道胃肠道吸收后，首先进入吸收后，首先进入肝门静肝门静脉脉系统，某些药物在通过系统，某些药物在通过肠粘膜肠粘膜和和肝脏肝脏时，部分时，部分被被代谢灭活代谢灭活，使进入体循环的药量减少，这种现，使进入体循环的
14、药量减少，这种现象叫首关效应象叫首关效应硝酸甘油（硝酸甘油（90）氯丙嗪、阿司匹林、喷他左辛、异丙肾上腺素、氯丙嗪、阿司匹林、喷他左辛、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因普萘洛尔、可乐定、利多卡因3 吸收环境（1）胃的排空、肠蠕动的快慢）胃的排空、肠蠕动的快慢推进性蠕动过快影响吸收。推进性蠕动过快影响吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。（2）胃肠内容物的多少和性质）胃肠内容物的多少和性质内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。三 药物的
15、分布和影响因素分布分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。影响因素：影响因素：1 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量的百分：与蛋白结合的药物占药物总量的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度）数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） 不能跨膜转运不能跨膜转运 不能被代谢或排泄不能被代谢或排泄 暂时无生物活性暂时无生物活性 结合率高，消除慢，维持时间长结合率高，消除慢，维持时间长药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到药物血药浓度过高，血浆蛋白结合率达到饱和时，血浆内游离药物突然增多，可引饱和时，血浆内游离药
16、物突然增多，可引起药效加强，甚至出现毒性反应。起药效加强，甚至出现毒性反应。应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应用两种与血浆蛋白结合率很高的药物，应注意药物之间的相互作用。应注意药物之间的相互作用。l磺胺磺胺甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 （游离型药物（游离型药物）2 局部器官血流量(1)一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组一般来说，药物可迅速分布到血流量大的组织器官，达到平衡织器官，达到平衡.(2)重分布重分布:药物首先分布到血流丰富的组织器药物首先分布到血流丰富的组织器官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为官，然后再向分布容积大的组织转移，称之为重分布。重分布。 例：硫喷妥钠例：硫喷妥钠 脑脑
17、 脂肪脂肪 3 组织的亲和力（1）药物在亲和力高的组织分布较多。）药物在亲和力高的组织分布较多。（2）例：碘）例：碘 甲状腺甲状腺 钙钙 骨骼骨骼 汞、砷汞、砷肝、肾肝、肾4 体液的pH和药物的理化性质（1）细胞内）细胞内pH7.0，细胞外，细胞外pH7.4（2）弱酸性药主要分布在细胞外弱酸性药主要分布在细胞外（3）弱碱性药主要分布在细胞内）弱碱性药主要分布在细胞内弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，弱酸性药物在较碱的细胞外液解离增多，易自细胞内向细胞外转运。易自细胞内向细胞外转运。弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱弱酸性药苯巴比妥中毒时，用碳酸氢钠碱化血液和尿液加速自尿排泄。化血液和尿液加
18、速自尿排泄。pH 7.0弱碱性弱碱性pH 7.4弱酸性弱酸性pH 7.4pH 7.4弱酸性弱酸性解离型解离型pH 7.0pH 7.0弱酸性弱酸性非解离型非解离型5 体内屏障(1) 血脑屏障血脑屏障:是位于血是位于血-脑，血脑，血-脑脊液，脑脊液脑脊液，脑脊液-脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑脑三者之间的屏障，它可限制某些物质进入脑组织。组织。组织学组成：毛细血管内皮间的紧密联结组织学组成：毛细血管内皮间的紧密联结 基底膜基底膜 星形胶质细胞星形胶质细胞左、右侧脑室脉络丛左、右侧脑室脉络丛经室间孔经室间孔第三脑室第三脑室经中脑水管经中脑水管第四脑室第四脑室经正中孔、外侧孔经正中孔、外侧孔
19、蛛网膜下隙蛛网膜下隙蛛网膜粒蛛网膜粒上矢状窦上矢状窦窦汇窦汇左右横窦左右横窦左右乙状窦左右乙状窦颈内静脉。颈内静脉。 (2) 胎盘屏障由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。由胎盘将母亲与胎儿血液隔开的屏障。（1）该屏障通透性与普通的生物膜几无差）该屏障通透性与普通的生物膜几无差别别（2）一般药物均可进入。）一般药物均可进入。（3）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通）脂溶性高易通过，脂溶性低，不易通过过（4）多因时间延长，药物进入的较少。）多因时间延长，药物进入的较少。（5）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，）可通过胎盘，又对胎儿有毒性的药物，孕妇应避免使用。孕妇应避免使用。四 药物的代谢药物的消除药
20、物的消除：药物的代谢和排泄。：药物的代谢和排泄。药物的代谢药物的代谢：药物在体内发生化学变化：药物在体内发生化学变化药物的排泄药物的排泄：药物及代谢物排出体外：药物及代谢物排出体外药物代谢的意义1 灭活（灭活（inactivationinactivation）：）：由活性药物转化为无由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物。活性或活性较低的代谢物。2 活化（活化（activationactivation）：）：由无活性或活性较低的由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的代谢物。药物转化为有活性或活性较高的代谢物。3 脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾脂溶性药物转化成极性大或解离型
21、，利于经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出。（注：水溶性药物可不经转化直接经肾排出）排出）（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应第一相反应：氧化、还原、水解。第一相反应：氧化、还原、水解。第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、第二相反应：结合（与葡萄糖醛酸、硫酸、乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）乙酰基、氨基酸、谷胱甘肽、甲基等）为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如为氧化、还原或水解，是母药加入极性基因如-OH，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或，使多数药物灭活，但少数活化变为活性或毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程。毒性代谢物，故生物转化不能称为解毒过程
22、。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。）。1. 第一相反应：即结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如即结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合物一般极性增加，活性降低或灭活。使药失效，随尿排出。加，活性降低或灭活。使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类
23、固醇结合成硫酸酯；及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶辅酶A参与下乙酰化。参与下乙酰化。2. 第二相反应：药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。肾、肺、肠及胎盘。 （1）肝微粒体药酶肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。微粒体的药酶。此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等此酶系存在于肝细胞内质网上，可催化药物等外来
24、性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色外来性物质的代谢，主要的氧化酶系是细胞色素素P-450，催化的主要反应是向分子中加一个催化的主要反应是向分子中加一个原子的氧。原子的氧。（一）药物代谢反应（一）药物代谢反应（二）肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体酶系氧化药物的过程肝微粒体酶系氧化药物的过程（1）复合，（）复合，（2）还原，（）还原，（3）接受一分子）接受一分子氧（氧（4）再接受电子还原，（）再接受电子还原，（5）氧化。）氧化。4 药物对肝微粒体酶系的影响（1）酶的诱导酶的诱导 有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。 常见诱导剂：常见诱导剂：苯巴比妥苯巴比妥
25、、水合氯醛、甲丙氨脂、水合氯醛、甲丙氨脂、苯妥英、利福平等。苯妥英、利福平等。意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服意义：可加速自身代谢和其他药物代谢。长期服用可产生耐受性。用可产生耐受性。例如：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝例如：苯巴比妥，合并应用双香豆素时，则因肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素作用减（或疗效降低）使双香豆素作用减（或疗效降低）.图：苯巴比妥加速双香豆素代谢（2）酶的抑制酶的抑制酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性，减慢其他药物的代谢速率，酶的活性，减慢
26、其他药物的代谢速率，使药物效使药物效应增强应增强此现象称酶的抑制（此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。）。 常见抑制剂：常见抑制剂：氯霉素氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松。泰松。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。长期应用可产生积蓄中毒。例如：例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱因肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应使苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.图：氯霉素抑制肝药
27、酶氯霉素氯霉素苯妥英苯妥英五 药物的排泄 药物及其代谢产物经不同途径排出体外。药物及其代谢产物经不同途径排出体外。 机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆机体的排泄或分泌的主要器官是肾脏，其次是胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。（一）肾排泄（一）肾排泄 肾是最重要的排泄器官。肾是最重要的排泄器官。1 滤过滤过（1）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结）肾小球毛细血管膜孔较大，滤过压高，除结合型药物一般都能滤过。合型药物一般都能滤过。（2）过滤速度与滤过率和分子大小有关。）过滤速度与滤过率和分子大小有关。2 肾小管的重吸收和分泌排泄（1）葡萄糖和氨基
28、酸可与钠离子同向转运入细）葡萄糖和氨基酸可与钠离子同向转运入细胞，再以易化扩散的方式重吸收。胞，再以易化扩散的方式重吸收。（2）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异）弱酸或弱碱性药物，以两种不同的非特异性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不性载体从近曲小管分泌排泄。该载体特异性不高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体高，两个弱酸（或弱碱性）药物，经同一载体分泌时，可发生竞争性抑制。分泌时，可发生竞争性抑制。如如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌, ,延长青霉素延长青霉素在体内作用时间。在体内作用时间。（3）弱酸或弱碱性药物，在肾小管以简单扩散）弱酸或弱碱性药物，在肾小
29、管以简单扩散的方式重吸收。的方式重吸收。原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，原形经肾脏排泄的药物在肾小管可被重吸收，使药物作用时间延长。使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液重吸收程度受尿液pH影响，应用酸性药或碱性影响，应用酸性药或碱性药，改变尿液的药，改变尿液的pH，可减少肾小管对药物的重，可减少肾小管对药物的重吸收。吸收。如如苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物苯巴比妥、水杨酸中毒时，碱化尿液使药物解离度增大，吸收减少，增加排泄。解离度增大，吸收减少，增加排泄。（二）胆汁排泄1 许多药物经肝排入胆汁，由胆许多药物经肝排入胆汁，由胆汁流入肠腔，随粪便排出。有汁流入肠腔，随粪便排出。有些
30、药物可在肠腔重吸收，重新些药物可在肠腔重吸收，重新回到肝，形成回到肝，形成肝肠循环肝肠循环。2 有肝肠循环的药物作用时间延有肝肠循环的药物作用时间延长，中毒时可采用洗胃，导泻长，中毒时可采用洗胃，导泻等方法，促进排泄。等方法，促进排泄。（三）乳汁排泄1 属被动转运属被动转运2 乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。乳汁偏酸，有利于弱碱的排出。3 有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响有乳汁排泄的药物，应考虑对乳儿的影响 由于乳汁由于乳汁偏酸偏酸，碱性药物如，碱性药物如吗啡吗啡、奎宁奎宁等较易等较易进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。进入乳腺管内，达到比血浆高数倍的浓度。（四）其他（四）其他1 肠液，唾液
31、，泪液和汗液肠液，唾液，泪液和汗液2 呼吸道可排出挥发性药物和气体呼吸道可排出挥发性药物和气体第二节 药动学基本概念一一 血药浓度血药浓度-时间曲线的意义时间曲线的意义药物在体内的转运及转化形成了药物的体内过药物在体内的转运及转化形成了药物的体内过程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液程，从而产生了药物在不同器官、组织、体液间的浓度变化，并且是一个随时间变化而变化间的浓度变化，并且是一个随时间变化而变化的动态过程。的动态过程。在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血在给药后不同时间采血、测定血药浓度，以血药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制血药浓药浓度为纵座标，时间为横坐标可绘制血药浓度度-时
32、间曲线，可定量分析药物在体内的动态变时间曲线，可定量分析药物在体内的动态变化。化。l时量关系：以纵座标为浓度，横座标时量关系：以纵座标为浓度，横座标为药后时间，体内药量随时间变化的为药后时间，体内药量随时间变化的关系（时量关系），可绘制出一条曲关系（时量关系），可绘制出一条曲线，称时量曲线。线，称时量曲线。l时效关系：若纵坐标为效应，横座标时效关系：若纵坐标为效应，横座标为药后时间，则用药后产生的药效随为药后时间，则用药后产生的药效随时间的变化的关系（时效关系）绘制时间的变化的关系（时效关系）绘制出的曲线，称时效曲线。出的曲线，称时效曲线。非静脉给药药时曲线可分为潜伏期、持续期、非静脉给药药时
33、曲线可分为潜伏期、持续期、残留期残留期潜伏期潜伏期：用药到开始出现药效的一段时间。静：用药到开始出现药效的一段时间。静脉给药无潜伏期。脉给药无潜伏期。药峰浓度（药峰浓度（CmaxCmax） ：用药后所能达到的最高浓：用药后所能达到的最高浓度，与药物剂量成正比。度，与药物剂量成正比。 药峰时间（药峰时间（TmaxTmax）：是指用药后达到最高浓度：是指用药后达到最高浓度的时间。的时间。持续期：持续期：药物维持有效浓度的时间，与药物的药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收及消除速率有关。吸收及消除速率有关。残留期：残留期：残留期是指体内药物已降到有效浓度残留期是指体内药物已降到有效浓度以下，但又未从
34、体内完全消除。残留期长短与以下，但又未从体内完全消除。残留期长短与药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。药物排泄有关，残留期长易产生蓄积中毒。多数药物多数药物最低中毒浓度最低中毒浓度与与最低有效浓度最低有效浓度间距大间距大称为称为安全范围安全范围，越大越安全。，越大越安全。二 给药途径与药-时曲线静脉静脉 i.v.肌注肌注 i.m.皮下皮下 s.c.口服口服 i.g. 1.不同给药途径的潜伏期、不同给药途径的潜伏期、Cmax、Tmax、药效持续、药效持续时间均可有明显差别。时间均可有明显差别。潜伏期潜伏期 静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时静注后通常可立即见效，无潜伏期，作用维持时间相
35、应较短间相应较短药一时曲线上升段的斜率药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小斜率小降段的坡度降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦则较平坦 Cmax的高低和的高低和Tmax的长短的长短，可比较直观地反映药物，可比较直观地反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢吸收程度的大小和吸收速度的快慢 2给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线给药剂量的大小和分布情况，亦可影响药一时曲线的形态的形态三 生物利用度生物利用度生物利用度(F): 表示生物活性成份到达体内循环表示生物活性成份到达体
36、内循环的的程度程度和和速度速度的一种度量，它是用于评价药物制的一种度量，它是用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。剂质量、保证药品安全有效的重要参数。 ：进入体循环的药量，：服药剂量：进入体循环的药量，：服药剂量影响因素：药物制剂首过消除。影响因素：药物制剂首过消除。药药-时曲线下面积（时曲线下面积（area under curve, AUC） 代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。度。 生物利用度分成：生物利用度分成：相对生物利用度：相对生物利用度：在同一给药途径下，对不同在同一给药途径下，对不同制剂进行制剂进行AUC比较：比较：
37、 F=AUC受试制剂受试制剂 D受试制剂受试制剂/AUC标准制剂标准制剂 D标准制剂标准制剂100%绝对生物利用度：绝对生物利用度：将静脉注射和血管外途径给将静脉注射和血管外途径给药时的药时的AUC值进行比较：值进行比较： F= 口服后口服后AUC D口服口服/静脉注射后静脉注射后AUC D静注静注100%四 表观分布容积表观分布容积表观分布容积（Vd）：）：是药物在体内分布达到是药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。 Vd=D（mg/ kg）/C0(mg/L） D为快速静注药量，为快速静注药量， C0为为0时血药浓度。时血药浓度。表观分
38、布容积不代表药物在体内的真正容积，表观分布容积不代表药物在体内的真正容积，不具有生理学和解剖学意义。不具有生理学和解剖学意义。药理意义：表观分布容积的大小可以反映药物药理意义：表观分布容积的大小可以反映药物在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布在体内的分布情况，表示药物在组织中的分布范围、结合程度范围、结合程度(1)体液为体液为0.6L/kg，细胞内液为细胞内液为0.33 L/ kg ，细胞外液为细胞外液为0.21 L/ kg 细胞内细胞内(0.3-0.4) L/ kg 细胞外细胞外(0.14-0.29) L/ kg 细胞内外细胞内外0.6 L/ kg(2) Vd 越小，血药浓度越高；越小，
39、血药浓度越高；Vd 越大，血药浓度越大，血药浓度越低。越低。(3)弱酸性药物弱酸性药物Vd小，弱碱性药物小，弱碱性药物Vd大。大。五 速率过程和有关参数1 一级动力学一级动力学:是单位时间内转运或是单位时间内转运或消除恒定比例消除恒定比例的药物，的药物，半衰期是定值半衰期是定值。转运速率与膜两侧的浓度差成正比，指数。转运速率与膜两侧的浓度差成正比，指数曲线。曲线。dc/dt=-kc积分后得积分后得Ct=C0e-kt或或Ct - C0=-kt C0 - Ct=kt 转为常用对数后转为常用对数后,K=( C0 - Ct)/t 2.303，当，当t= t时时,则则 C0 - Ct= 2=0.301，
40、因此，因此，t =2.303 0.301/ K=0.693 / KK:消除速率常数，消除速率常数，C:血药浓度血药浓度消除曲线和血浆半衰期消除半衰期消除半衰期(t):血药浓度下降一半所需的时间血药浓度下降一半所需的时间.2 零级动力学方程式方程式:dc/dt=-k0或或Ct= C0- k0t t = C0/2k0是单位时间内吸收或消除是单位时间内吸收或消除等量等量的药物，半衰期的药物，半衰期随血药浓度而变化。随血药浓度而变化。恒量消除，半衰期不稳定恒量消除，半衰期不稳定。与开始计算时体内的药量或浓度有关。与开始计算时体内的药量或浓度有关。3 非线性动力学1)主动转运（胺泵）主动转运（胺泵）2)
41、易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）易化扩散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）3)酶降解（影响酶活性药）酶降解（影响酶活性药）4)有饱和现象，过程复杂。有饱和现象，过程复杂。5)低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈低浓度时，呈一级动力学消除，高浓度时呈零级动力学消除。零级动力学消除。图 非线性动力学如： 半衰期的意义半衰期的意义确定给药间隔时间确定给药间隔时间预测达到稳态血药浓度的时间：预测达到稳态血药浓度的时间：4 45 5个半个半衰期衰期预测药物从体内消除所需要的时间：一次预测药物从体内消除所需要的时间：一次给药后给药后4 45 5个半衰期个半衰期作为药物分类的依据作为药物分类的依据4 清除率（C
42、L）（1）指每分钟有多少毫升血中的药量被清除。）指每分钟有多少毫升血中的药量被清除。单位为，单位为，mlmin-1kg-1。（2）有肾清除有肾清除率（率（CLr）和肝清除率（和肝清除率（CLh）之之分。分。（3）CL= CLr CLh其它其它（4） CL= VdKe或或0、693 Vd/t（5）一个器官的清除率常小于该器官的血流量。）一个器官的清除率常小于该器官的血流量。六 房室模型 假设人体分为若干房室，药物进入机体后便假设人体分为若干房室，药物进入机体后便分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。分布在这些房室中。常用的有一室和二室模型。1 一室模型是认为药物进入体内后，迅速均匀分一室模型
43、是认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。2 二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中二室模型是认为药物进入体内后，先分布到中央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器央室（如血液和心、肝、脑、肾等血液丰富的器官），再缓慢地分布到周边室。官），再缓慢地分布到周边室。3.分布相与消除相(1)分布相分布相(相相):血药浓度下降主要由药物从中血药浓度下降主要由药物从中央室向周边室的分布造成的。央室向周边室的分布造成的。(2)消除相消除相(相相):血药浓度下降主要因药物从中血药浓度下降主要因药物从中央室消除造成的。一级动力学可计算半衰期
44、，央室消除造成的。一级动力学可计算半衰期，称消除相半衰期，也叫生物半衰期（称消除相半衰期，也叫生物半衰期（t）。）。七 多次用药和给药方案稳态血浆浓度稳态血浆浓度（Css）或或坪浓度：坪浓度： 既用药量与消除量既用药量与消除量达到平衡时的血浆药物达到平衡时的血浆药物浓度。浓度。Css=FD/KVd=tFD/0.693 Vd =1.433 tFD/Vd 临床治疗中多数药物是通临床治疗中多数药物是通过重复给药来达到有效治疗过重复给药来达到有效治疗浓度，并维持在一定水平浓度，并维持在一定水平高低与剂量成正比高低与剂量成正比波幅与给药剂量或每日用药总量成正比波幅与给药剂量或每日用药总量成正比约约4-5
45、个个t达达95%坪浓度。坪浓度。1 1 等量多次用药等量多次用药 t1/2维持剂量维持剂量首次剂量增加，后改维持剂量首次剂量增加，后改维持剂量Cp负荷量加倍可迅速产生药效负荷量加倍可迅速产生药效在一个在一个t内达到坪浓度内达到坪浓度然后在改用维持量然后在改用维持量2 2 负荷量与维持量负荷量与维持量 3 间歇用药与冲击疗法间歇用药与冲击疗法给药时间间隔大于给药时间间隔大于t而不改变给药剂量，时量而不改变给药剂量，时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象. 4 给药方案个体化每个病人的病情和体质各不相同，选择最佳给每个病人的病情和体质各不相同，选择最佳给药方案称为给药方案个体化。药方案称为给药方案个体化。这种治疗尽可能作到安全、有效、合理用药，这种治疗尽可能作到安全、有效、合理用药，使病人获得最好的疗效而减少不良反应。使病人获得最好的疗效而减少不良反应。
