1、选择确定作为开发对象的目标化合物选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备）工业化探讨（大量制备） 临床试验用样品临床试验用样品 上市销售（上市销售（GSP)现代创新药物研究开发的大致过程现代创新药物研究开发的大致过程合成合成情报情报 提取、结提取、结 构测定构测定 活性筛选活性筛选药理药理 生化生化特殊毒性特殊毒性 毒毒 性性药效药理药效药理一般药理一般药理药物动态药物动态吸收排泄吸收排泄代谢代谢作用机理作用机理急性毒性急性毒性亚急性毒性亚急性毒性慢性毒性慢性毒性致畸致畸致癌致癌 致瘾致瘾 生殖毒性生殖毒性 理化学性质、理化学性质、 制定质量标准制定质量标准稳定性稳定性配伍变化配
2、伍变化试验方法试验方法试验规格试验规格工业制备方工业制备方法探讨法探讨 合成合成 提取精制提取精制 发酵发酵制剂化探讨制剂化探讨III期：毒性、药效（多数病人，期：毒性、药效（多数病人， 多点观察）多点观察） II期：毒性、药效（少数病人）期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群）期：毒性（健康人群） 申请临床试验申请临床试验(GCP）申请生产许可申请生产许可(GMP)创新药物源创新药物源 头研究阶段头研究阶段(GLP) 杂志公开发表杂志公开发表 接受公众检验接受公众检验申请专利申请专利例：抑制前列腺素合成酶的药物筛选例：抑制前列腺素合成酶的药物筛选 2 2确保供试材料具有活性确保供试
3、材料具有活性 这是追踪这是追踪分离活性化分离活性化合物的前提。合物的前提。为了确保活为了确保活性成分分离性成分分离工作在可靠工作在可靠的基础上进的基础上进行，对供试行，对供试中药有时须中药有时须采用多项指采用多项指标、体内外标、体内外进行测试加进行测试加以确认。以确认。 例例 美国国立癌症研究中心筛选美国国立癌症研究中心筛选抗肿瘤活性抗肿瘤活性植物或动物粗提取物方法植物或动物粗提取物方法植物粗提取物体外多项指标筛选抗肿瘤活性示有抗肿瘤活性有抗肿瘤活性无抗肿瘤活性体内筛选抗肿瘤活性确定抗肿瘤活性或作用机理有新颖性溶剂分配色谱分离示有新颖性浓缩物跟踪分离活性成分示有抗肿瘤活性体内复筛抗肿瘤活性有活
4、性无活性(弃去)本方法的优点是：本方法的优点是： 活性低或含量少的化合物不至于活性低或含量少的化合物不至于丢失丢失 增加了检出新化合物的机会；增加了检出新化合物的机会； 可能分离得到不同作用机制的化可能分离得到不同作用机制的化合物合物 3.3.在众多生物活性中力求找出最本质的作用在众多生物活性中力求找出最本质的作用 中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具中药在临床治疗上可能作用于多个靶点，因而具有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当有多种疗效，即表现出多方面的活性。研究者应当力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治力求找出其中最本质的作用，选择建立反映临床治疗作用特点、且效果与之
5、平行的活性测试体系，才疗作用特点、且效果与之平行的活性测试体系，才有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。有可能追踪分离出目的活性成分或甚至有效成分。如下表：如下表： 例：例： 青蒿素的构效关系研究青蒿素的构效关系研究 红豆杉茎12kg浓缩物95%乙醇提取氯仿-甲醇萃取水层(弃去) 氯仿30管液滴逆流层析8-18管(14g,T/C=30%,23mg/kg)400管液滴逆流层析170-189管(2.4g,T/C=16%,15mg/kg)析出Taxol(0.5g,T/C=24%,5mg/kg)加苯研磨10974321HOCOCH3OOCOC C C OOHH HNHCOOCH3COOOHOHOHH研究实例二研究实例二 喜树碱的发现喜树碱的发现 喜树原料12kg热正己烷提取正己烷提取物植物残渣(无活性,弃去)乙醇提取用4倍体积的氯仿+1/4体积的5%含水乙醇处理氯仿层(222g)(高活性)水层氯仿处理氯仿层(32g)水层(高活性)(低活性)NNOOOOHABCDF12310987654141211181920211716
