1、1第三章第三章药物的体内过程药物的体内过程药物代谢动力学的基本概念药物代谢动力学的基本概念2Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long3DefinitionDefinition（定义）（定义）体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律药物体内处置药物体内处置ADME(Disposition)注意几个等价概念注意几个等价概念吸收吸收 (
2、Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion) 药动学是阐明药物的体内过程及其药物在体内随时间变化的速率过程的科学生物药剂学生物药剂学药物动力学药物动力学4Drug AdministrationDrug Concentration in Systemic CirculationDrug in Tissues of DistributionDrug Metabolism or ExcretedDrug Concentration at Site of ActionPharmacologic EffectClinica
3、l ResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination5血浆血浆 游离型药物游离型药物结合型药物结合型药物 代谢物代谢物吸收吸收生物转化生物转化排泄排泄药物的体内过程示意图药物的体内过程示意图作用部位作用部位结合结合 游离游离储存部位储存部位游离游离 结合结合分布毛细血管壁6第第 一一 节节药物的体内过程药物的体内过程药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的吸收和影响因素药物的吸收和影响因素药物的分布和影响因素药物的分布和影响因素药物的代谢药物的代谢药物的排泄药物的排泄7药
4、物的跨膜转运药物的跨膜转运8药物通过细胞膜的方式总览药物通过细胞膜的方式总览简单扩散载体转运主动转运 易化扩散易化扩散被动转运药物的跨膜转运药物的跨膜转运9（一）被动转运（一）被动转运（passive transport)passive transport)101.简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过特点：特点：R=DA(C1-C2)/X l 转运速度与药物脂溶性有关l 顺浓度差，不耗能。l 转运速度与浓度差成正比l 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关11影响药物脂溶
5、性的因素是什么?12简单扩散简单扩散结论：结论：PKaPKa等于弱酸性或弱碱性药物在等于弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时溶液的解离时溶液的PHPH值值. . PKa PKa与酸碱强度的关系与酸碱强度的关系13结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它结肠、肠道、泌尿道等上皮细胞膜及其它大多数细胞膜孔道大多数细胞膜孔道48（=10 10m ），仅），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分水、尿素等小分子水溶性物质能通过，分子量子量100者即不能通过者即不能通过2.滤过滤过（Filtration）直径小于膜孔的水溶性药物直径小于膜孔的水溶性药物(极性或非极性或非极性极性),借助膜两侧的流体静压和渗
6、透压借助膜两侧的流体静压和渗透压被水携带到低压侧的过程被水携带到低压侧的过程.药物不能以滤过方式通过毛细血管进入脑组织药物分子的跨膜转药物分子的跨膜转运运14n 肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过药物分子的跨膜转药物分子的跨膜转运运153.易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion)需特异性载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.*Glucose葡萄糖通透酶葡萄糖通透酶*Iron转铁球蛋白转铁球蛋白*胆碱胆碱胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢*甲氨喋啶甲氨喋啶特异性通透酶特异性通透酶163.易化扩散易化扩散 (Facilita
7、ted diffusion)需特异性载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.通透酶的特性通透酶的特性:（1）选择性）选择性（2）饱和性）饱和性（3）竞争性抑制）竞争性抑制173.易化扩散易化扩散 (Facilitated diffusion)需特异性载体需特异性载体通透酶通透酶,顺浓度梯度顺浓度梯度,不耗能不耗能.离子通道蛋白与离子通道离子通道蛋白与离子通道（1）Na+ K+ Ca2+（2）可被特异性阻断剂抑制）可被特异性阻断剂抑制（3）通道的开放和关闭（电压、化学）通道的开放和关闭（电压、化学）18（二）主动转运（二）主动转运 (Active transport)需
8、依赖细胞膜内特异性载体转运，需依赖细胞膜内特异性载体转运，如如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等氟脲嘧啶、甲基多巴等特点：特点： 逆浓度梯度，耗能逆浓度梯度，耗能 特异性（选择性）特异性（选择性） 饱和性饱和性 竞争性竞争性19（三）膜动转运（三）膜动转运(cytosis)大分子物质的转运伴有膜的运动大分子物质的转运伴有膜的运动胞饮（胞饮（pinocytosis) :对象；方式；举例对象；方式；举例胞吐（胞吐（exocytosis）：对象；举例）：对象；举例20吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution)代谢代谢 (Metabolism)排泄排泄 (Excretion21一
9、 吸收：从给药部位进入血液循环的过程影响药物吸收的因素药物的理化性质药物的理化性质-分子大小分子大小 脂溶性脂溶性 极性极性药物的剂型药物的剂型-水溶液水溶液油剂、混悬液油剂、混悬液固体固体吸收的环境吸收的环境-吸收面积吸收面积 、血液流量、血液流量、 PH 等等给药途径给药途径-见后见后22给药途径的分类给药途径给药途径血管内给药血管内给药血管外给药血管外给药静脉注射静脉滴注吸入吸入 肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射 舌下舌下 直肠直肠 口服口服 黏膜黏膜 皮肤皮肤23消化道吸收消化道吸收粘膜、被动转运粘膜、被动转运24吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位吸收过程是药物从用药部位进入体内
10、检测部位代谢代谢代谢粪粪作用部位作用部位检测部位检测部位肠壁肠壁门静脉门静脉首过消除首过消除(First pass eliminaiton)252.注射给药注射给药(Intravenous) 简单扩散过滤，吸收快而全简单扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁孔半径毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可，大多水溶性药可滤过滤过 影响因素：血流量影响因素：血流量+药物剂型药物剂型 肌肉皮下肌肉皮下 水溶液油剂混悬剂固体水溶液油剂混悬剂固体263. 呼吸道吸收呼吸道吸收-气雾剂气雾剂 气体和挥发性药物（全麻药）直接进气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（肺泡表面积大
11、（100-200m2） 血流量大血流量大(肺毛细血管面积肺毛细血管面积80 m2 )4. 经皮给药经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤进入血液。脂溶性药物可通过皮肤进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。27药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收不同给药途径吸收速度的排序不同给药途径吸收速度的排序：吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤吸入肌肉注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤28药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收常用给药途径的主要优、缺点常用给药途径的主要优、缺点操作复杂，不常用操作复杂，不常用可直达药物难部位可直达药物难部位需掌握好浓度
12、与剂量需掌握好浓度与剂量局部局部/ /全身作用全身作用需特殊设备需特殊设备29二二 分布：分布： 药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程药物从血循进入细胞间液和细胞内液的过程药物的体内过程药物的体内过程-分布分布分布的影响因素分布的影响因素：30药物的体内过程药物的体内过程-分布分布1.DPPTKD +DDDP DPl 可逆性（可逆性（R，结，结合量与合量与D、PT和和KD有关有关l DP不能通过细胞膜不能被代谢和排泄不能通过细胞膜不能被代谢和排泄l 可饱和性（可饱和性（l 非特异性和竞争性非特异性和竞争性 (血浆蛋白结合率表示药物与蛋白的结合程度31药物的体内过程药物的体内过程-分布分布2.
13、 局部器官的血流量与药物局部器官的血流量与药物 分布分布的的快慢快慢有关：肝肾脑心有关：肝肾脑心脂肪组织是药物在体内再分布的脂肪组织是药物在体内再分布的基础基础局部器官的血流量并不能决定药物的最终分布浓度32药物的体内过程药物的体内过程-分布分布3. 血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系血药浓度与组织中药物浓度的区别和联系不均匀分布不均匀分布-药物与组织的亲和力药物与组织的亲和力储库分布储库分布-脂肪组织、骨骼脂肪组织、骨骼痕迹分布痕迹分布-毛发、指甲组织毛发、指甲组织药物与组织的亲和力与药物分布的选择性有关例例 ：碘：碘-甲状腺；钙甲状腺；钙-骨骼；重金属、类金属骨骼；重金属、类金属肝肾肝肾
14、33药物的体内过程药物的体内过程-分布分布4.改变体液的改变体液的PH可改变药物的分布可改变药物的分布举例：巴比妥药物中毒的解救药物的理化性质：分子大小药物的理化性质：分子大小 脂溶性脂溶性 解离度等可影响解离度等可影响药物的分布药物的分布细胞内液PH=7.0细胞外液PH=7.4弱酸性和弱碱性药物在细胞内弱酸性和弱碱性药物在细胞内/外液的溶解特点外液的溶解特点34血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成5. 35大分子、脂溶度低、大分子、脂溶度低、DP不能通过不能通过.有中枢作用的药物脂溶度一定高有中枢作用的药物脂溶度一定高.有载体转运
15、，如葡萄糖有载体转运，如葡萄糖.可变：炎症时，通透性可变：炎症时，通透性，大剂量，大剂量青霉素有效青霉素有效血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)药物的体内过程药物的体内过程-分布分布36胎毛细血管内皮对药物转运的选择性胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是脂溶度、分子大小是主要影响因素主要影响因素 ( MW 600易通过；易通过；1000 不能不能) 母血母血pH = 7.44; 胎血胎血pH=7.30。弱碱性。弱碱性药物在胎血内易离解药物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩
16、散转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿大多数药物均能进入胎儿胎盘屏障 （Placental barrier）药物的体内过程药物的体内过程-分布分布37三三. 代谢（生物转化）代谢（生物转化）： 药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢肝脏肝脏 肠肠 肾肾 肺肺 血浆血浆药物药物代谢酶系药物的代谢方式药理活性改变灭活活化酶的诱导和抑制氧化 还原 水解 结合38 I相反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II相反应（Phase II）：内源性葡萄糖
17、醛酸、乙酰基、硫酸基、甲基等与药物或I相反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应391. I相反应（Phase I）（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（1）氧化反应：羟化、脱氢、脱氨）氧化反应：羟化、脱氢、脱氨微粒体酶系催化：加氧羟化；加氧断裂微粒体酶系催化：加氧羟化；加氧断裂非微粒体酶系催化的反应：脱氢、脱氨非微粒体酶系催化的反应：脱氢、脱氨 醇脱氢醇脱氢醇脱氢酶（肝、肾、肺）醇脱氢酶（肝、肾、肺） 醛脱氢醛脱氢-醛脱氢酶（肝）醛脱氢酶（肝） 脱氨脱氨-单胺氧化酶单胺氧化酶MAO 401. I相反应（Phase
18、 I）（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（2）还原反应：含偶氮基和硝基的药物）还原反应：含偶氮基和硝基的药物肝微粒体酶：氯霉素、卤代化合物肝微粒体酶：氯霉素、卤代化合物非微粒体酶系催化的反应：水和氯醛非微粒体酶系催化的反应：水和氯醛411. I相反应（Phase I）（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（3）水解反应：含酯键和酰胺键的药物等）水解反应：含酯键和酰胺键的药物等.酯键水解：普鲁卡因、阿托品、哌替啶酯键水解：普鲁卡因、阿托品、哌替啶.酰胺键水解：普鲁卡因胺、利多卡因酰胺键水解：普鲁卡因胺、利多卡因.酰肼类和苷类药物水解：异烟肼、强心苷酰肼类和苷类药物水解：异烟肼、强心苷.4
19、22. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应药物结合部位：羟基、巯基、羧基、氨基药物结合部位：羟基、巯基、羧基、氨基内源性结合剂：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、内源性结合剂：葡糖醛酸、硫酸、甘氨酸、乙酰化、甲基化。乙酰化、甲基化。基团转移酶（基团转移酶（transferases)432. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（1）葡糖醛酸结合）葡糖醛酸结合基团：酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇基团：酚、醇、巯基、羧基、氨基、烯醇结合部位：肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等结合部位：肝、肾、胃肠道粘膜、皮肤、肺等.结合产物：
20、葡糖醛酸苷结合产物：葡糖醛酸苷442. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（2）硫酸结合）硫酸结合基团：酚醇类羟基、芳香胺类的氨基基团：酚醇类羟基、芳香胺类的氨基.结合部位：肝、肾、肠道粘膜结合部位：肝、肾、肠道粘膜.结合产物：硫酸酯等结合产物：硫酸酯等452. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（3）乙酰化结合）乙酰化结合基团：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基基团：芳香族伯氨基、磺酰氨基、肼基.结合部位：肝、肠粘膜结合部位：肝、肠粘膜.结合特点：根据乙酰化速率可分快结合特点：根据乙酰化速率可分快/慢类慢类46
21、2. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（4）氨基结合）氨基结合基团：芳香族羧基基团：芳香族羧基.结合部位：肝、肾线粒体结合部位：肝、肾线粒体举例：水杨酸衍生物举例：水杨酸衍生物472. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（5）谷胱甘肽结合）谷胱甘肽结合基团：少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代基团：少数芳香烃、卤代芳香烃、卤代硝基苯等硝基苯等.结合部位：肝结合部位：肝举例：硫醇尿酸举例：硫醇尿酸482. II相反应（Phase II）结合反应（一）（一）药物的代谢反应药物的代谢反应（6）甲基化结合）甲基化结合特点
22、：甲基转移酶催化特点：甲基转移酶催化.O-甲基化甲基化-儿茶酚胺类药物儿茶酚胺类药物N-甲基化甲基化-组胺甲基化、苯乙醇胺组胺甲基化、苯乙醇胺N-甲甲基转移酶基转移酶49代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄药物的体内过程药物的体内过程-代谢代谢50（二）（二）肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系混合功能氧化酶系=单加氧酶系单加氧酶系主要氧化酶系：细胞色素主要氧化酶系：细胞色素P-450 cytochrome P450 isozyme，CYP细胞色素细胞色素P-450：多种异构酶
23、：多种异构酶催化对象：催化对象： 外源性脂溶性药物外源性脂溶性药物 内源性亲脂性物质内源性亲脂性物质51 1.P450-酶系氧化药物的过程酶系氧化药物的过程复合复合还原还原接受一分子氧接受一分子氧接受电子还原接受电子还原氧化氧化52l 药酶诱导药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、水：苯巴比妥、水和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因钠、利福和氯醛、甲丙氨酯、苯妥因钠、利福平平.导致自身耐受性或交叉耐受性导致自身耐受性或交叉耐受性l 药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：氯霉素、对氨水：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松杨酸、异烟肼、保泰松2.药物对肝微粒体酶的影响药物对肝微粒体酶的影响53四四
24、.排泄排泄 (Excretion)：指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或指药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官自体内排出的过程分泌器官自体内排出的过程.肾脏（主要）肾脏（主要）消化道消化道肺肺皮肤皮肤唾液唾液乳汁等乳汁等途径途径54药物的体内过程药物的体内过程-排泄排泄药物排泄的共同规律转运规律：多数药物是被动转转运规律：多数药物是被动转运，少数是主动转运运，少数是主动转运大多数药物以原形排出，部分大多数药物以原形排出，部分以代谢产物排泄以代谢产物排泄排泄器官较高的药物浓度既有排泄器官较高的药物浓度既有治疗作用也可造成某种程度的治疗作用也可造成某种程度的不良反应不良反应排泄器官功能不
25、良时，药物排排泄器官功能不良时，药物排泄的速度减慢泄的速度减慢55主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收(Passive reabsorption) 滤过(Filtration) Kidney（一）（一）肾排泄肾排泄56肾脏排泄药物的机制肾脏排泄药物的机制 酸性 碱性99%的H20和脂溶性药物尿尿1ml/min肾小球滤过率肾小球滤过率 (GFR)125ml/min血浆流量血浆流量650ml/min 滤过 主动分泌载体的特异性载体的特异性不高不高重吸收尿液PH的影响57LiverGutFeces excretionPortal vein门静脉门静脉胆汁排泄和肝肠循环Bile d
26、uct（二）（二）胆汁排泄胆汁排泄58呼吸道：挥发性液体及气体呼吸道：挥发性液体及气体乳腺：注意对乳儿的影响乳腺：注意对乳儿的影响唾液腺：注意药物颜色，可测定药物浓度唾液腺：注意药物颜色，可测定药物浓度汗腺：注意药物颜色汗腺：注意药物颜色胃肠道：包括未吸收药物、经胆汁排出的药胃肠道：包括未吸收药物、经胆汁排出的药物、由肠粘膜分泌入肠道的药物。物、由肠粘膜分泌入肠道的药物。（三三）其它途径排泄其它途径排泄59第第 二二 节节药物动力学的基本概念药物动力学的基本概念60梯形面积法梯形面积法求求AUC0t61时时 间间血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射62代谢排泄相代谢
27、排泄相吸收分布相吸收分布相峰浓度峰浓度 潜伏期（latent period） area under the curve，AUC与药物吸收的总量成正比。与药物吸收的总量成正比。63 时量曲线时量曲线时量关系：血药浓度随时间推移而发生变化的规律时量关系：血药浓度随时间推移而发生变化的规律药时曲线：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图药时曲线：以血药浓度为纵坐标，时间为横坐标作图时效关系：药物效应随时间变化的规律时效关系：药物效应随时间变化的规律血药浓度时间潜伏期持续期残留期最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度高峰高峰浓度浓度安全范围高峰浓度高峰浓度非静脉给药的时量曲线Tmax64hrs
28、hrsPlasma concentrationPlasma concentration峰浓度（峰浓度（CmaxCmax）一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡达峰时间（达峰时间（TmaxTmax）给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间, ,多为多为2 2（1-31-3）hrshrsAUCAUC曲线下面积曲线下面积单位：单位：ngng h/mLh/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量Area under curve65时量曲线的意义时量曲线的意义1.时量曲线的形态时量曲线的形态-定量分析药物体内动态变化过程定量分析药物体内动态变化过程2.时量曲线的时
29、间段时量曲线的时间段-反映药物在体内的时间过程反映药物在体内的时间过程3.曲线下面积（曲线下面积（AUC）-反映进入体循环药物的相对量反映进入体循环药物的相对量不同的房室模型，不同的给药途径有不同的药时曲线形态66房室模型提出的背景房室模型提出的背景药物应用以后，其吸收、分布、代谢、药物应用以后，其吸收、分布、代谢、排泄等过程是同时进行的，药物在体内排泄等过程是同时进行的，药物在体内的量随时间而不断变化的量随时间而不断变化药物体内过程药物体内过程是一个复杂的生物系统。是一个复杂的生物系统。体内过程复杂系统房室模型体内过程简化系统目的是为了数学处理的方便一一 房室模型房室模型67 房房 室室 模
30、模 型型 n 视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室n 为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关n 转运速率相同的部位均视为同一房室转运速率相同的部位均视为同一房室n 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统n 开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见68一室模型：体内药物瞬时在各部位达一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡各组织器官部位浓度迅即达到平衡一室模型一室模型二
31、室模型二室模型二室模型：二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室归并为中央室，后者则归并成为外周室药物动力学的基本模型药物动力学的基本模型691112一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射一室开放模型一室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收k12k21k12k12k21kkakakk70中央室
32、中央室周边室周边室吸收Ka静注药物K12K21排泄代谢KeKm药物静脉注射和口服给药的二室模型药物静脉注射和口服给药的二室模型71 药物转运药物转运的速度方程n=1 一级速度过程：一级速度过程：药物在常用剂量时的药物在常用剂量时的 体内过程多具有或近似一级动力学过程体内过程多具有或近似一级动力学过程d d t=kxn一定量的药物，从一个部位转运到另一部位，转运速率与转运药物量的关系n=0 零级速度过程：零级速度过程：恒速静脉滴注，控释制剂恒速静脉滴注，控释制剂72常见的速率常数常见的速率常数ka：吸收速率常数：吸收速率常数ke：总消除速率常数：总消除速率常数kn：尿药排泄速率常数：尿药排泄速率
33、常数k12：双室模型中从中央室向周边室转运的一级速率常数：双室模型中从中央室向周边室转运的一级速率常数k21：双室模型中从周边室向中央室转运的一级速率常数：双室模型中从周边室向中央室转运的一级速率常数k10：双室模型中从中央室消除的一级速率常数：双室模型中从中央室消除的一级速率常数k0：零级滴注（或输入）速度：零级滴注（或输入）速度km：代谢速率常数：代谢速率常数kM：米氏常数：米氏常数 k= ke+ kb+ kbi + klu+Kb生物转化速率常数Kbi胆汁排泄速率常数Klu肺消除速率常数7374L：药后药后2h开始采血，单室模型，开始采血，单室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL
34、=92 ml/minR: 2h前开始采血，多房室模型，前开始采血，多房室模型，T1/2 = 4h; Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室中央室”的的Vd为为16.1L t1/2t1/2Time (hours)Time (hours)PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo= 30V=dose/CpoPLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml)75 一室模型计算公式一室模型计算公式：Ct=C0 e-KetlogCt=logC0-Ke/2.303 t76 二室模型计算公式二室模型计算公式：C=Ae
35、t+Be t C: t 时血浆药物浓度时血浆药物浓度 : 分布速率常数分布速率常数 : 消除速率常数消除速率常数B 相外延至纵轴的截相外延至纵轴的截距距A 实测浓度和实测浓度和 相各相应相各相应 t 时浓度之差形成的直时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距线在纵轴上的截距e: 自然对数之底自然对数之底2.718斜率斜率= - /2.303A+B分布相消除相77 二室模型的参数计算二室模型的参数计算 消除相半衰期消除相半衰期t1/2()=0.693分布相半衰期分布相半衰期t1/2()=0.69378二 药物消除动力学 体内药物浓度因不断消除而体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化随时间不断变化dC/
36、dt = - kCn消除速率常数消除速率常数(Rate constant for elimination)一级消除动力学一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 n = 0 dC/dt = k79一级消除动力学一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差成正比转运（消除）速度与浓度差成正比8012481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率斜率) = -Ke2.303t1/2 =0.693KeHoursPlasma concentration (ng/ml)8182零级消除动力学零级消除动力学血药浓度按恒定消除速度进行血
37、药浓度按恒定消除速度进行消除与血药浓度无关消除与血药浓度无关= =定量消除定量消除. .多数情况下是体内药量过大多数情况下是体内药量过大, ,超过机体的最大消除能力所致超过机体的最大消除能力所致. . dCdt = - k0 积分得：积分得： Ct =-k0t+ C0 若若Ct = 1/2 C0t1/2=0.5C0/K 83消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/h84三三 药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数（一（一 ）生物利用度（）生物利用度（bioavailability)概念：概念： 指非血管给药
38、时，药物实际吸收进入血液循环的指非血管给药时，药物实际吸收进入血液循环的药量占所给总药量的百分率药量占所给总药量的百分率.用用F表示：表示：F=A/D100%绝对生物利用度（绝对生物利用度（%）=口服等量药物口服等量药物AUC静注定量药物静注定量药物AUC100%相对生物利用度（相对生物利用度（%）=待测制剂待测制剂AUC标准制剂标准制剂AUC100%药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数85生物利用度的药理学意义生物利用度的药理学意义：1.评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效评价药物吸收率、药物制剂质量或生物等效性的一个重要指标性的一个重要指标2.绝对生物利用度可评价同一药物不同给药
39、途绝对生物利用度可评价同一药物不同给药途径的吸收程度径的吸收程度3.相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和相对生物利用度可反映不同厂家同一制剂和同一厂家的不同批号药品的吸收情况同一厂家的不同批号药品的吸收情况4.同一药物的不同制剂同一药物的不同制剂AUC相等，吸收快的血相等，吸收快的血药浓度达峰时间短且峰值高药浓度达峰时间短且峰值高药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数86三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛87（二（二 ）表观分布容积）表观分布容积指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的指假设体内药物均匀分布时，由血药浓度推算得到的药物分药物分 布体液容积，单位常用布体液容积
40、，单位常用Lkg，也有用也有用L。常常指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血浆药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物药物浓度计算该药应占有的血浆容积。静脉注射药物后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝后未待分布平衡实际上已有部分药物自尿排泄或经肝脏转化而消除。故需多次测定脏转化而消除。故需多次测定Cp作时量图，将稳定消作时量图，将稳定消除段向除段向0时延升时延升Y轴交点求得理论上静脉注射药量在体轴交点求得理论上静脉注射药量在体内分布平衡时的血浆药物浓度内分布平衡时的血浆药物浓度C0 Vd=A/C0 不是实际的体液间隔大小多数药
41、物的不是实际的体液间隔大小多数药物的Vd血浆容血浆容积积88表观分布容积89（三）消除半衰期（三）消除半衰期（Half-life, t1/2）定义：血浆药物浓度消除一半所需时间定义：血浆药物浓度消除一半所需时间特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力特点：半衰期反应药物在体内消除药物的能力意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标意义：衡量一种药物从体内消除速度的指标90（四（四 ）清除率）清除率 (Clearance)定义定义 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能，通常指总清除率肝肾功能，通常指总清除率CL=RE/Cp 单位：单位：L/hR
42、E-消除速率消除速率(rate of elimination)单位时间内被机单位时间内被机体消除的药量。体消除的药量。Ke-消除速率常数消除速率常数(h-1),体内药物瞬时消除百分率体内药物瞬时消除百分率 RE=KeA Cp-当时的血药浓度当时的血药浓度 Cp=A/Vd CL=KeVdAUC=C0/Ke CL=KeVd=C0Vd/AUC=A/AUC药物代谢动力学重要参数药物代谢动力学重要参数91在一级动力学药物中，开始恒速给在一级动力学药物中，开始恒速给药时，药物的吸收快于药物的消除，药时，药物的吸收快于药物的消除，体内药物开始蓄积。体内药物开始蓄积。血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系
43、At=A0 (1-e-kt) 四四 连续恒速给药连续恒速给药92注意注意:Dm-维持量维持量 给药间隔时间给药间隔时间定义：给药速度等定义：给药速度等RA于消除速度于消除速度RE时，时，血药浓度维持在一个相对稳定的水平血药浓度维持在一个相对稳定的水平Css=RE/CL=RA/CL =Dm-1/CL=Dm -1/KeVd静脉恒速滴注血药浓度可以平稳达到静脉恒速滴注血药浓度可以平稳达到Css 分次给药血药浓度上升与静滴相同，实际上血药分次给药血药浓度上升与静滴相同，实际上血药浓度上下波动；给药间隔时间越长，波动越大浓度上下波动；给药间隔时间越长，波动越大.Css-max=AVd-1/1-e-kt
44、Css-min=Css-maxe-ket93时间时间 （半衰期）（半衰期）累积量累积量消除量消除量血浆药物浓度（血浆药物浓度（% 稳态）稳态）87.5 949794Css-max MEC连续给药的药时曲线恒速静滴坪浓度95稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血药浓度血药浓度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关96连续给药的药时曲线的意义连续给药的药时曲线的意义1.稳态水平的高低与给药总量成正比稳态水平的高低与给药总量成正比2.稳态浓度的波动幅度与给药的间隔成正比
45、稳态浓度的波动幅度与给药的间隔成正比剂量不变，加快给药的频率体内药物总量增加峰谷剂量不变，加快给药的频率体内药物总量增加峰谷浓度差缩小浓度差缩小延长给药间隔体内药物总量减少，峰谷浓度差加大延长给药间隔体内药物总量减少，峰谷浓度差加大3.达稳态浓度的时间与达稳态浓度的时间与t1/2成正比成正比97药物的剂量设计和优化=t1/2波动为波动为2倍倍 毒性低毒性低t1/2 毒性大估计两个毒性大估计两个C CSS(max;minSS(max;min）98药物的剂量设计和优化FCCL给药速度SSCss=RE/CL=RA/CL =Dm-1/CL=Dm -1/KeVd99药物的剂量设计和优化Css=RE/CL=RA/CL =Dm-1/CL=Dm -1/KeVd100药物的剂量设计和优化Css=RE/CL=RA/CL =Dm-1/CL=Dm -1/KeVd
