1、止血过程止血过程第二步 血小板粘附聚集 (初期止血）第一步 血管收缩第三步 纤维蛋白生成 （二期止血）动脉血栓和静脉血栓的动脉血栓和静脉血栓的差别差别 白血栓白血栓“动脉血栓动脉血栓”红血栓红血栓“静脉血栓静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白纤维蛋白红细胞红细胞红细胞红细胞纤维蛋白纤维蛋白血小板血小板 血小板血小板 房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。血栓形成与和抗血栓形成之间需要
2、平衡血栓形成与和抗血栓形成之间需要平衡正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内低水平凝正常人日常生活中常有轻微血管内皮损伤，体内低水平凝血系统激活，但血液不会凝固成血栓血系统激活，但血液不会凝固成血栓凝血因子血小板内皮细胞促血栓功能抗凝蛋白纤溶蛋白内皮细胞抗血栓功能正 常 止 血 状 态促血栓活性促血栓活性抗血栓活性抗血栓活性血管内皮的抗血栓作用血管内皮的抗血栓作用屏障作用屏障作用 防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从防止凝血因子、血小板与内皮下的成分接触，从而避免凝血系统和血小板的活化而避免凝血系统和血小板的活化抗血小板聚集作用抗血小板聚集作用 合成前列环素合成前列环素PGI2、一氧
3、化氮、一氧化氮NO，从而抑制血，从而抑制血小板的聚集小板的聚集灭活凝血因子作用灭活凝血因子作用 可灭活可灭活Fa、Fa等多种活化的凝血因子等多种活化的凝血因子降解纤维蛋白作用降解纤维蛋白作用 组织型纤溶酶原激活物（组织型纤溶酶原激活物（t-PA）激活纤溶酶，降）激活纤溶酶，降解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅解已形成的纤维蛋白，保证血管的通畅凝血因子同义名称生理作用病理表现纤维蛋白原血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少凝血酶原在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶严重肝功能障碍时，合
4、成减少，凝血时间延长组织因子；组织凝血活素只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（、）形成凝血酶原激活物钙离子参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白血液浓度降低后，凝血时间延长易变因子；血浆加速球蛋白参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病甲（副血友病） 各种凝血因子的生理作用及病理表现各种凝血因子的生理作用及病理表现 血清加速球蛋白因子转变过程的中间产物，作用同因子前转变素参与外源性凝血酶原激活物的形成缺乏时引起类血友病乙抗血友病球蛋白参与内源性凝血酶原激活物的形成缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病血浆凝血活素成分同上缺乏
5、时患血友病乙 斯多特拍劳因子参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成血浆凝血活素前质参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏时患血友病丙接触因子血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（、）作用形成内源性凝血酶原激活物缺乏时凝血时间延长纤维蛋白稳定因子促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成1、凝血因子是参与血液凝固过程的各种生化物质的总称。2、大多数凝血因子是蛋白酶，同时也是酶的作用底物。3、激活某一个凝血因子后，凝血因子便按顺序依次激活（蛋白酶水解），形成“瀑布”效应反应链。 抗凝血酶(AT) 主要抑制Fa、a、a、XIa，对Fa和Fa的
6、抑制作用较弱。在肝素存在下AT的抗凝活性明显增强。 蛋白C系统 主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和凝血酶调节蛋白(TM)组成。 凝血酶与内皮细胞上的TM结合后激活PC，APC灭活两个凝血辅因子：Fa和Fa(为F和F活化的限速因子)，从而抑制F和F的活化。PS为APC的辅因子。 组织因子途径抑制物(TFPI) 与Fa形成1:1复合物，使其灭活。 抗凝药物的发展简史抗凝药物的发展简史 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多个作用靶点，注射VKAs: 多个作用靶点，口服LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射直接凝血酶抑制剂: 单个靶点，口服
7、和注射（达比加群酯）间接Xa因子抑制剂:双靶点，注射（黄达肝葵钠）直接Xa因子抑制剂单个靶点，口服（利伐沙班）现在现在抗凝血酶抗凝血酶肝素类肝素类华法林华法林*抗凝血酶抗凝血酶磺肝癸钠磺肝癸钠利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群阿加曲班阿加曲班水蛭素水蛭素 内源性凝血途径：内源性凝血途径： 血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心血液在试管内的自然凝固、血管支架、人工心脏瓣膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导脏瓣膜、动脉粥样斑块、体外循环，以及内置导管引起的血栓形成。管引起的血栓形成。 外源性凝血途径：外源性凝血途径： 感染、内毒素血症、缺血缺氧等血管内膜损伤感染、内毒素血症、缺
8、血缺氧等血管内膜损伤，以及生理性止血过程。，以及生理性止血过程。v华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、的活化，的活化，达到抗凝目的达到抗凝目的维生素维生素 KIX华法林华法林拮抗维生素拮抗维生素 K K肝脏合成未活化肝脏合成未活化的凝血因子的凝血因子香豆素类香豆素类-华法林华法林v【药理学】【药理学】 凝血因子凝血因子、在肝中首先合成为前体，在肝中首先合成为前体，无抗凝活性这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在无抗凝活性这些凝血因子的氨基末端谷氨酸残基需在维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法维生素参与下羧基化，才具有抗凝生物活性。华法林可竞争性拮抗
9、维生素林可竞争性拮抗维生素K，从而发挥抗凝作用。，从而发挥抗凝作用。v【适应症】【适应症】 防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓形成与发展，如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死如治疗血栓栓塞性静脉炎，降低肺栓塞的发病率和死亡率，减少外科大手术、风湿性心脏病、髋关节固定亡率，减少外科大手术、风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。术、人工置换心脏瓣膜手术等的静脉血栓发生率。 心肌梗死的治疗辅助用药。心肌梗死的治疗辅助用药。v【用法用量】【用法用量】 口服，第口服，第1 1日日5-20mg5-20mg，次日起用维持量，一日，
10、次日起用维持量，一日2.5-2.5-7.5mg7.5mg。v【不良反应】【不良反应】 主要不良反应时出血，最常见为鼻出血、齿龈出主要不良反应时出血，最常见为鼻出血、齿龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。处出血等。 偶有恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增偶有恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病、过敏反应等。高、肾病、过敏反应等。 出现丙氨酸氨基转移酶（出现丙氨酸氨基转移酶（ALTALT）、天门冬氨酸氨）、天门冬氨酸氨基转移酶（基转移酶（ASTAST）、碱性磷酸酶、胆红素升高。）、碱性磷酸酶、胆红素升高。华法林并非
11、临床的最佳选择华法林并非临床的最佳选择Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426抗凝血酶抗凝血酶1、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、肝素需要持续检测，有严重不良反应，如出血、血栓形成、骨质疏松、不能口服。、骨质疏松、不能口服。2、低分子量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解、低分子量肝素较安全，使用更方便，但不能口服，没有解毒药，不能用于肾衰病人。毒药，不能用于肾衰病人。磺达肝癸钠磺达肝癸钠v【药理学】【药理学】 是一种化学合成的高亲和力戊糖结构，选择性是一种化学合成的高亲和力戊糖结构，选择性间接抑制间接抑制Xa因子。通过与抗凝血酶因子
12、。通过与抗凝血酶（AT）的活）的活化部位特异性结合，加速化部位特异性结合，加速Xa因子复合物形成约因子复合物形成约340倍，快速抑制倍，快速抑制Xa因子，进而减少凝血酶产生和纤维因子，进而减少凝血酶产生和纤维蛋白形成。本品不能灭活凝血酶（活化因子蛋白形成。本品不能灭活凝血酶（活化因子），），并对血小板没有作用。并对血小板没有作用。v 【适应症】【适应症】v 用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、膝用于进行下肢重大骨科手术如髋关节骨折、膝关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓关节手术或者髋关节置换术等患者，预防静脉血栓栓塞事件的发生。栓塞事件的发生。v【用法和用量】【用法和用量】 2.5m
13、g,每日每日1次，术后皮下注射给药。初始计量次，术后皮下注射给药。初始计量应在手术结束后应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血小时给予，并且需在确认已止血的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以的情况下。治疗应持续到静脉血栓栓塞风险消失以后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后后，通常到患者可以下床活动，至少在手术后5-9天。天。v【不良反应】主要不良反应时出血，常见手术后【不良反应】主要不良反应时出血，常见手术后出血，贫血；少见出血，血小板减少症，紫癜，血出血，贫血；少见出血，血小板减少症，紫癜，血小板增生症，血小板异常，凝血异常。小板增生症，血小板异常，凝血异常。肝素类药物并非临
14、床的最佳选择肝素类药物并非临床的最佳选择理想抗凝药物的特点理想抗凝药物的特点v口服口服v作用点单一作用点单一v疗效可预测疗效可预测v治疗窗宽治疗窗宽v固定剂量固定剂量v无需监测无需监测v与食物、药物相互作用小与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足新型抗凝药物的研发新型抗凝药物的研发倾向于抑制凝血瀑布倾向于抑制凝血瀑布中起核心或限速作用中起核心或限速作用的单一凝血因子，如的单一凝血因子，如a a和和a a。利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班达比加群达比加群达比加群酯达比加群酯v【药理学】【药理学】 本品为一种小分子前体药物，在体内经过代谢后本品为一种小分子前体药物，在
15、体内经过代谢后形成活性分子达比加群。后者为强效的、竞争性的、形成活性分子达比加群。后者为强效的、竞争性的、可逆性的凝血酶直接抑制剂。体内体外动物实验表可逆性的凝血酶直接抑制剂。体内体外动物实验表明，静脉输注达比加群或口服本品均具有抗凝、抗明，静脉输注达比加群或口服本品均具有抗凝、抗血栓作用。血栓作用。v【适应症】【适应症】 达比加群酯是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑达比加群酯是新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂制剂(DTIs)(DTIs)，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。全身性栓塞。利伐沙班片利伐沙班片 【药理学】【药理学】 是一种高选择性、剂量依
16、赖性直接抑制因子是一种高选择性、剂量依赖性直接抑制因子XaXa的口的口服药物。通过抑制因子服药物。通过抑制因子XaXa可以中断凝血瀑布的内源性可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影沙班并不抑制凝血酶，也并未证明其对于血小板有影响。利伐沙班对凝血酶原时间的影响具有量效关系。响。利伐沙班对凝血酶原时间的影响具有量效关系。 【适应症】【适应症】 用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静用于髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成。脉血栓形成。v【用法和用量】【用法
17、和用量】 口服，口服，10mg10mg，每日，每日1 1次。如伤口已止血，首次用药次。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后时间应于手术后6-106-10小时之间进行。小时之间进行。v【不良反应】【不良反应】 主要不良反应是出血，常见术后伤口出血，少主要不良反应是出血，常见术后伤口出血，少见胃肠道出血、血尿症、生殖道出血、低血压、鼻出见胃肠道出血、血尿症、生殖道出血、低血压、鼻出血等。出血可能并发贫血，表现为虚弱、无力、苍白、血等。出血可能并发贫血，表现为虚弱、无力、苍白、头晕、头痛或原因不明的肿胀。头晕、头痛或原因不明的肿胀。 肝损害，常见肝损害，常见-谷氨酰转肽酶升高，转氨酶升谷氨酰转肽酶升
18、高，转氨酶升高。高。阿哌沙班阿哌沙班【药理作用】【药理作用】 是一种口服的选择性活化是一种口服的选择性活化因子抑制剂，能预防血因子抑制剂，能预防血栓，但出血的不良反应低于老药华法林。栓，但出血的不良反应低于老药华法林。【适应症】【适应症】 用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。用于接受过臀部或膝部置换手术患者的血栓预防。【用法用量】【用法用量】口服，一次口服，一次2.5mg2.5mg，一日两次，或遵医嘱。，一日两次，或遵医嘱。血凝酶血凝酶 【适应症】【适应症】 用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外用于需减少流血或止血的各种医疗情况，如：外科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临
19、科、内科、妇产科、眼科、耳鼻喉科、口腔科等临床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血、床科室的出血及出血性疾病；也可用来预防出血、手术前用药、可避免或减少手术部位及手术后出血。手术前用药、可避免或减少手术部位及手术后出血。 【用法用量】【用法用量】 静脉注射、肌肉注射，也可局部使用。在用药期静脉注射、肌肉注射，也可局部使用。在用药期间，应注意观察病人的出、凝血时间。应防止用药间，应注意观察病人的出、凝血时间。应防止用药过量，否则疗效会下降。过量，否则疗效会下降。 【不良反应】【不良反应】 不良反应发生率极低不良反应发生率极低, , 偶见过敏样反应。如出现偶见过敏样反应。如出现以上情况，可按一
20、般抗过敏处理方法，给予抗组胺以上情况，可按一般抗过敏处理方法，给予抗组胺药或药或/ /和糖皮质激素及对症治疗。和糖皮质激素及对症治疗。酚磺乙胺注射液酚磺乙胺注射液 【适应症】【适应症】 通过促进凝血过程而发挥作用。它能够增加血液通过促进凝血过程而发挥作用。它能够增加血液中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血中血小板数量，增强其聚集性和粘附性，促进凝血物质的释放，以加速凝血。临床上用于预防和治疗物质的释放，以加速凝血。临床上用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血。本品可与其他类型止癜以及其它原因引起的出
21、血。本品可与其他类型止血药合用。血药合用。 【用法用量】【用法用量】 用于预防手术出血：术前用于预防手术出血：术前15153030分钟静注或肌注，分钟静注或肌注，1 1次次0.250.250.5g0.5g。用于治疗出血：口服用于治疗出血：口服: :儿童每次儿童每次10mg/kg10mg/kg，1 1日日3 3次。次。肌注或静注，每次肌注或静注，每次0.250.250.75g0.75g，也可与葡萄糖注，也可与葡萄糖注射液静滴，射液静滴，1 1日日2 2或或3 3次，可根据病情调整剂量。次，可根据病情调整剂量。 【注意事项】【注意事项】 本品可与维生素本品可与维生素K K注射液混合使用，但不可与氨
22、注射液混合使用，但不可与氨基己酸注射液混合使用。基己酸注射液混合使用。氨甲苯酸注射液氨甲苯酸注射液 【适应症】【适应症】 能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白能抑制纤维蛋白溶酶原的激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋溶酶原不能激活为纤维蛋白溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血作用。用于手术、内科疾病中白的溶解，产生止血作用。用于手术、内科疾病中纤维蛋白溶解亢进所致的出血。尚可用于链激酶或纤维蛋白溶解亢进所致的出血。尚可用于链激酶或尿激酶过量引起的出血。尿激酶过量引起的出血。 【用法用量】【用法用量】 口服：每次口服：每次0.250.5g，每日，每日3次。静注：儿次。静注：儿童每次童每次0.1g，以，以5%10%葡萄糖注射液或生理盐水葡萄糖注射液或生理盐水1020ml稀释。稀释。 【注意事项】【注意事项】 1、血友病患者发生血尿时或肾功能不全者慎用。、血友病患者发生血尿时或肾功能不全者慎用。 2、应用氨甲苯酸患者要监护血栓形成并发症的可、应用氨甲苯酸患者要监护血栓形成并发症的可能性。能性。
