1、缺血性卒中个体化抗血小板治疗抗血小板治疗的重要性急性期、长期优化抗血小板治疗脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成 ，防止血管性事件的发生。正常动脉脂质条纹动脉粥样硬化纤维斑块粥样硬化斑块血栓形成斑块破裂血小板活化临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用通过抑制环氧合酶减少TXA2的形成而减少血小板活
2、化和聚集双嘧达莫：通过增加血小板内cAMP 浓度酶抑制血小板活化和聚集通过选择性、不可逆地抑制ADP活化血小板Am J Med 1996;101:199-209抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险他汀类药物降压药物抗血小板药物ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）一致推荐*1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-932. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke a
3、nd Transient Ischaemic Attack 20084.2007 APSS Secondary Stroke Prevention5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分噻氯匹定阿司匹林1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜 1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实*普拉格雷（
4、未在中国上市）*替格瑞洛（无卒中适应征）抗血小板治疗药物的演变西波克拉底已经应用富含水杨酸的柳树皮治疗“疼痛和发热”公元前400年 德国拜耳化学家霍夫曼首次合成了阿司匹林美国医生克莱文首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心肌梗死的预防1985年1983年1980年1977年1971年1948年1897年美国FDA批准ASA用于脑梗死/短暂性脑缺血发作的预防新英格兰医学杂志发表了第一个证实ASA降低心肌梗死危险的研究 1977年卒中杂志发表了第一个证实ASA预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究英国药理学家约翰文首次揭示阿司匹林的作用机制阿司匹林时间简史这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中
5、急性期治疗中的循证医学地位抗血栓临床试验协作组（ATC）荟萃分析，是迄今为止最大的荟萃分析之一大量循证医学证据确立了阿司匹林在缺血性卒中一级、二级预防及急性期治疗中的地位1997年的Lancet杂志上发表了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验(IST试验)和中国急性卒中试验(CAST试验）Algra and van Gijn (1996) J Neurol Neurosurg Psychiatr 60: 197-19910项研究的荟萃分析 ASA降低卒中患者血管事件风险仅13% 30-40%患者服用ASA期间仍出现新发脑缺血事件循证证据表明，单用ASA还远远不够n20世纪70年代以来许多试验和
6、临床研究发现n服用阿司匹林的过程中总存在一些患者对阿司匹林抗血小板效果不佳n存在于各类人群中，女性患者较多ASA抵抗发生率（%）Hovens MMC,et al. Am Heart J 2007;153:175-8134项研究荟萃分析经阿司匹林抵抗定义、研究人群和使用剂量调整CAD 卒中 其他阿司匹林抵抗逐渐成为临床不容忽视的问题应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防,阿司匹林未能完全预防栓塞及其他缺血事件的发生或服阿司匹林的患者体外试验中血小板积聚功能未受到抑制或出血时间未延长 1998年 Patrono 在 Chest 上给阿司匹林抵抗 的定义有三方面含义：阿司匹林抵抗的定义20项研究，共
7、2930例心血管病患者的meta分析，其中810例（28%）患者证实出现阿司匹林抵抗Krasopoulus et al. BMJ Online, 2008Meta分析：阿司匹林抵抗显著增加心血管事件发生风险 1989年,发表在Lancet上的CATS研究结果发现：与安慰剂组相比，噻氯匹啶降低卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡事件率30.2%(P=0.006),未发现有性别差异(P=0.045)加拿大美国噻氯吡啶研究 Canadian American Ticlopidine Study结果发现，与阿司匹林相比，噻氯吡啶降低3年脑卒中率21%（P=0.024)；TASS TrialTiclopi
8、dine Aspirin Stroke Study噻氯吡啶对脑血管疾病的二级预防作用得到肯定不良反应发生率最严重不良反应其余不良反应主要不良反应1989年 抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)不良反应: 抵克立得 62.3% 阿司匹林 53.2%中性白细胞减少血栓性血小板减少性紫癜皮肤潮红、恶心、消化不良、出血、肝功能异常腹泻噻氯吡啶因其严重不良反应，已退出历史舞台近期心梗、缺血性卒中或确诊外周动脉疾病适应症1998年 波立维中国上市；CURE研究奠定氯吡格雷NSTEACS应用的地位2010年2009年2004年2003年2002年2001年CLARITY-TIMI28研究发表，氯吡格雷在中
9、国患者的疗效和安全性，得到证实STEMI适应症被美国和欧洲批准 氯吡格雷改写ESC、ACC/AHA关于NSTEACS指南，正式揭幕双联抗血小板时代的来临中国治疗指南首次提到波立维2005年2013年 10多年来，波立已完成对中国超过450万ACS患者的治疗国内外均出台了新的治疗指南，氯吡格雷300mg-600mg负荷剂量载入治疗方案2010中国缺血性卒中二级预防指南首次推荐ESSEN评分，I级推荐氯吡格雷是二级预防首选用药，高危患者获益优于阿司匹林氯吡格雷时间简史CAPRIE研究-开启人类抗血小板治疗新历程n1996年首个对包括缺血性脑血管病、心脏和外周动脉缺血性疾病在内的全身动脉粥样硬化疾病
10、进行二级预防的研究n1998年波立维近期心梗、缺血性卒中或确诊外周动脉疾病适应症在全球获批准迄今全球最大规模的卒中二级预防研究Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events波立维以此为据在全球获得IS的适应症CAPRIE研究结果使动脉粥样硬化血栓形成性疾病的二级预防进入了一个新阶段，也大力推进了全球卒中防治的进程 Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second StrokesPRoFESS研究揭开了卒中预防中至关重要的抗血小板治疗的新面纱，加强了氯吡格雷在
11、卒中二级预防中的有利证据最经典两大里程碑研究CAPRIE 和PRoFESS 奠定氯吡格雷全球卒中指南一线治疗地位迄今全球最大规模的卒中二级预防研究Clopidogrel and Asrpirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event中国大规模卒中双联抗血小板研究轻型卒中是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林（21天）可显著降低卒中再发风险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险经过长期随访
12、发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入双抗治疗的研究：CHANCE研究和SAMMPRIS研究新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案颅内外大动脉狭窄伴MES阳性早期联合治疗获益更显著抗血小板治疗的重要性优化抗血小板治疗l 急性期优化抗血小板治疗l 长期优化抗血小板治疗抗血小板治
13、疗的重要性优化抗血小板治疗l 急性期优化抗血小板治疗l 长期优化抗血小板治疗IST研究与CAST研究奠定了阿司匹林在脑卒中急性期的地位治疗4周死亡率%P = 0.04阿司匹林组对照组3.003.253.503.754.003.3%降低143.9%CAST研究： 21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. 4WsIST研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. 14days阿司匹林对照14天缺血性卒中发生率P0.001降低23阿司匹林对照14天死亡或非致死性卒中发生率P = 0.02降低12Lancet. 1997;3
14、49;1569-81Lancet. 1997;349:1641-49指南推荐n卒中后24 48 h 内，口服阿司匹林（初始剂量325mg）治疗大多数患者（I，A）（与以前的指南相同）n氯吡格雷治疗急性缺血性卒中的有效性尚不肯定（b ，C）。需要进一步的研究验证紧急使用氯吡格雷治疗急性卒中的有用性（对以前的指南有修订）n不建议用阿司匹林代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（，B）（与以前的指南相同）n静脉替罗非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，这些药物应当在临床试验中使用（b ，C）（新建议）;不建议用抑制糖蛋白b/a 受体的其他静脉抗血小板药物（，B）（对以前的指南有修订）。需要进一步的研究
15、验证紧急使用这些药物治疗急性卒中的有用性n不建议用阿司匹林（或其他抗血小板药）作为静脉溶栓治疗24 h 内的辅助治疗（ ，C）对以前的指南有修订）Stroke. published online January 31, 2013部分卒中患者早期短期双抗获益部分卒中患者早期短期双抗获益CHANCE研究最佳状态的寻找n急性期轻型卒中患者早期复发率高（24h）n轻型卒中患者是卒中复发高危人群n轻型卒中患者出血风险低n短程双抗治疗可降低出血风险CHANCE研究方案CHANCE研究结论n轻型卒中是可以治疗的急症n与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林(21天)可显著降低卒中再发风险n
16、氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险n 提示急性轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实部分卒中患者早期短期双抗获益Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment优化药物治疗优化药物治疗+支架置入术R两组积极的药物治疗相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day for 90 daysAggressive, protocol driven risk factor ma
17、nagement primarily targeting blood pressure 140 / 90 mm Hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol 70 mg / dlChimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368预期随访1-3年（平均2年）预计纳入764名患者，实际纳入451例颅内动脉重度狭窄SAMMPRIS研究设计平均随访32.4个月支架术中、术后早期卒中危险性高积极内科治疗卒中风险低于预期主要
18、终点累及发生率：排除手术本身的干扰后，两者之间累及主要终点发生率没有差异，强化内科治疗组一直优于PTAS组结论：经过长期随访发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入平均随访12个月SAMMPRIS结果部分卒中患者早期短期双抗获益新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES发病7天内的缺血性卒中；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性入选标准随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗给药方案颅内外大动脉
19、狭窄伴MES阳性早期联合治疗获益更显著Lancet Neurol 2010; 9: 48997部分卒中患者早期短期双抗获益ARCH：主动脉弓并发卒中临床风险2013.ESC.Abstract E-book. P=0.5复合血管性事件发生率（%）Adjusted* HR=0.76 95%CI, 0.36-1.61 p=0.5warfarinClopidogrel+aspirin*Age, sex, country, history of MI , on-treatment BP (time-dependent covariate) 2013.ESC.Abstract E-book. 主要终点：联
20、合血管性事件两组无差异C+A= 0% vs. W=3.4% p=0.013 (Log-rank)次要终点：脑梗死复发、血管性死亡事件、全因死亡血管性死亡华法林有升高的趋势n1 myocardial infarctionn1 intracranial hemorrhagen1 major hemorrhage (not intracranial)n1 fatal CHFn1 aortic aneurysm rupturen1 sudden death 研究结论n双抗治疗与华法林治疗在预防联合血管性事件的疗效方面没有显著性差异n但是n华法林组的血管性死亡率更高n同时华法林组也需要严格监测INRn针
21、对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果中华医学会神经病学分会. 中华神经科杂志 2015; 48(4):258-273.针对双抗治疗最新中国缺血性卒中二级预防指南推荐n发病在24h之内，具有脑卒中高复发风险（轻型缺血性脑卒中患者（NHISS评分3分）应尽早给予阿司匹林+氯吡格雷治疗21d（I级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据）n发病30d内伴有症状性颅内动脉狭窄（狭窄率70%-99%）的缺血性卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（II级推荐，A级证据），此后可单用阿司匹林或氯吡
22、格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据）n伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（II级推荐，B级证据）。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的比较尚无肯定结结n非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）抗血小板治疗的重要性优化抗血小板治疗l 急性期优化抗血小板治疗l 长期优化抗血小板治疗0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年 美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。因卒中复发再入院发
23、生率Stroke. 2007;38:1899-1904缺血性卒中患者长期面临高复发风险Stroke 2010;41;967-974中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。坚持抗血小板治疗百分比P0.001但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到
24、基线水平。血小板活化百分比J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239. 而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平Cerebrovasc Dis 2013;35:538543卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）P0.001P=0.002P0.001事件发生率（单位：每1000患者日）在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再
25、发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。N=7,864N=2,176一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯
26、吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响卒中复发再住院风险减少73%坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗*P0.05荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式21. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992. J Neurol Neu
27、rosurg Psychiatry1999;66:255荟萃分析提示：单用阿司匹林预防卒中复发，仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加P=0.009105%低剂量阿司匹林( 100mg)高剂量阿司匹林(200mg)PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%大出血发生率一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。Eur Heart J 2009;30(8):900-7.高剂量阿司匹林会显著增加出血风险 EXPRESS研究中列出的不能使用阿司
28、匹林的人群：Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50胃肠道反应和哮喘等副作用限制了阿司匹林临床使用n高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）n哮喘或COPD患者n已经服用阿司匹林作为一级预防药物的患者（如糖尿病等高危患 者）n对阿司匹林过敏或不耐受的人群所以，阿司匹林是缺血性卒中二级预防用药但仍需要寻找更有效安全的治疗药物1. 中华神经科杂志. 2010; 43(2): 154-160.2. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.氯吡格雷是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药
29、0%4%8%12%16%03691215182124273033368.7%相对危险降低P = 0.043氯吡格雷75mg/d（n = 9,599）阿司匹林325mg/d（n = 9,586）随访月数终点事件累积发生率来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡Lancet.1996;348:1329-39CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林显著降低
30、缺血性卒中患者的心血管事件发生风险回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.最新研究显示随访2.4年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低任何卒中复发率46%及缺血性卒中复发率45%复合心血管事件包括：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究：纳入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗
31、的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组的平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年1.Milionis HJ, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450.长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件1长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低死亡率1长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件发生率39%以及死亡率44%1.CAPRIE Steering Committee. Lancet.1996;348:1329-39.氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%
32、，胃部不适风险下降15%双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例1.Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.2014年最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性，是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药！ 总结n明确病因、发病机制是分层治疗的基础n抗血小板治疗是卒中二级预防的重要一环n早期、短期双联抗血小板治疗对于部分类型的卒中患者有额外获益n氯吡格雷长期使用，更有效预防卒中复发，减轻患者负担谢 谢！
