1、原发性醛固酮增多症的诊断与治疗原发性醛固酮增多症的诊断与治疗南部战区总医院南部战区总医院 毛毛虫毛毛虫 2022-7-510101概论概论筛查和诊断筛查和诊断02020303治疗治疗总结总结0404C O N T E N T S2022-7-520101概论概论2022-7-53l3434岁女性，间歇性手足抽搐，伴肌无力、高血岁女性，间歇性手足抽搐，伴肌无力、高血 压压4 4年年l高血压、低血钾、代谢性中毒高血压、低血钾、代谢性中毒l右侧肾上腺右侧肾上腺4cm4cm腺瘤，含大量醛固酮腺瘤，含大量醛固酮l术后血压血钾恢复正常术后血压血钾恢复正常19551955年年ConnConn首次报道原醛症首
2、次报道原醛症原醛的发现原醛的发现19571957年，国内首例原发性醛固酮增多症于瑞金年，国内首例原发性醛固酮增多症于瑞金医院诊断医院诊断J Lab Clin Med 1955,45:3J Lab Clin Med 1955,45:32022-7-54肾上腺肾上腺的解剖的解剖l肾上腺长约5cm，宽约3cm，厚约 1cm。通常左侧肾上腺比右侧的略 大。左肾上腺较长，呈月牙形；右肾 上腺较短，呈三角形l皮质 : 约占肾上腺的8090。由外 向内可分为球状带、束状带和网状带 三层 l髓质 约占肾上腺的10202022-7-55 P450c17 P450c17P450c17 P450c17网状带网状带
3、脱氢表雄酮脱氢表雄酮 雄烯二酮雄烯二酮 (“(“性性”)”) 3 3 HSDHSD p450cc17 cyp21p450cc17 cyp21束状带束状带 孕酮孕酮 17 17羟羟 11 11脱氧脱氧 皮质醇皮质醇(“(“糖糖”)”) 孕酮孕酮 皮质醇皮质醇 CYP11CYP11 1 1肾上腺皮质激素合成肾上腺皮质激素合成 P450sccP450scc 3 3 HSDHSD cyp21 cyp21 醛固醛固 球状带球状带 孕烯孕烯 孕酮孕酮 11- 11-脱氧脱氧 皮质酮皮质酮 18- 18-羟皮羟皮 (“(“盐盐”)”) 醇酮醇酮 皮质酮皮质酮 CYP11CYP11 2 2 CYP11CYP1
4、1 2 2 质酮质酮 1818氧化酶氧化酶 酮酮胆固醇胆固醇1111 HSD2HSD21111 HSD1HSD1雌酮雌酮 雌二醇雌二醇 睾酮睾酮髓质髓质5 5 - -还原酶还原酶芳香酶芳香酶双氢睾酮双氢睾酮胆固醇胆固醇可的松可的松2022-7-5620162016最新专家共识最新专家共识 为了规范原发性醛固酮增多症的诊断和治疗，2016年中华医学会内分泌学分会肾上腺学组经专家讨论,完成了本专家共识。 原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志2016 2016 年年3 3 月第月第32 32 卷第卷第3 3 期期2022-7-5
5、7原发性醛固酮增多症定义原发性醛固酮增多症定义 原发性醛固酮增多症 (Primary Aldosteronism) 简称原醛症，是指肾上腺皮质分泌过多醛固酮，导致潴钠排钾、血容量增多、肾素-血管紧张素系统活性受抑制，临床表现为高血压和（或）低血钾的临床综合征。 2022-7-58肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮醛固酮 系统系统血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素血管紧张素I I血管紧张素血管紧张素II IIATAT1 1受体受体肾素肾素血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶醛固酮醛固酮K K+ +(ACTH)(ACTH) H H+ + & K & K+ + 分泌分泌 NaNa+ + 重吸
6、收重吸收肾皮质集合管肾皮质集合管细胞外液容量过多细胞外液容量过多( (抑制抑制) )低血钾低血钾碱血症碱血症2022-7-59原发性醛固酮的患病率原发性醛固酮的患病率14 12 10 8 6 4 2 0 正常 1级高血压 2级高血压 3级高血压1.551.9913.28.02患病率患病率 % 国外报道在国外报道在1 1、2 2、3 3 级高血压患者中原醛症患病率分别为级高血压患者中原醛症患病率分别为1. 99%1. 99%、8. 02% 8. 02% 和和13. 2%13. 2% ；而在难治性高血压患者中；而在难治性高血压患者中, ,其患病率更高其患病率更高, ,约为约为17% 17% 23%
7、23% 。Hypertension 2003; 42(2):161-165Hypertension 2003; 42(2):161-1652022-7-510 2010 2010 年由中华医学会内分泌年由中华医学会内分泌分会牵头在全国分会牵头在全国11 11 个省个省（黑龙江、黑龙江、辽宁、山东、河南、江苏辽宁、山东、河南、江苏、上海、上海、浙江、福建、广东、海南、四川）浙江、福建、广东、海南、四川）19 19 个中心对个中心对1 656 1 656 例难治性高血例难治性高血压患者进行了原醛症的筛查压患者进行了原醛症的筛查, ,首次首次报道其患病率为报道其患病率为7.1%7.1%0404中国原
8、发性醛固酮的患病率中国原发性醛固酮的患病率中国难治性高血压中原发性醛固酮增多症中国难治性高血压中原发性醛固酮增多症患病率调查研究患病率调查研究Hypertens, 2013,31(7):1465-1471Hypertens, 2013,31(7):1465-14712022-7-511原发性醛固酮增多症的表现原发性醛固酮增多症的表现l 高血压：容量过多，交感神经兴奋l 低血钾，代谢性碱中毒，心律失常l 肾功能异常l 肾性尿崩症l 乏力l 感觉异常，手足抽搐， 镁缺乏l 迟缓性麻痹2022-7-512醛固酮醛固酮心肌重构心肌重构& & 纤维化纤维化血栓形成血栓形成血管炎症反应和纤维化血管炎症反应
9、和纤维化血管顺应性下降血管顺应性下降内皮细胞功能受损内皮细胞功能受损儿茶酚胺激素儿茶酚胺激素 & & ANG II ANG II 分泌增加分泌增加心室异位博动心室异位博动肾功能进行性受损肾功能进行性受损NA+ NA+ 重吸收重吸收 & H2O & H2O 重吸收重吸收压力感受器调节异常压力感受器调节异常心血管损伤心血管损伤高血压高血压心衰心衰卒中卒中心肌缺血心肌缺血终末期肾病终末期肾病醛固酮所致其他机体组织损伤醛固酮所致其他机体组织损伤2022-7-513原发性醛固酮增多症患者的心血管事件原发性醛固酮增多症患者的心血管事件l 心血管事件的相对危险度显著增加: - 卒中(4.2x) - 心肌梗塞
10、(6.5x) - 房颤(12.1x)l 左心室肥厚，舒张功能障碍 l 大动脉粥样硬化 l 组织纤维化 l 阻力血管重构 2022-7-5140202筛查和诊断筛查和诊断2022-7-515筛查方法筛查方法l1981年，首次采用血浆醛固酮与血浆肾素活性比值（ARR）作为原醛筛查指标。lARR已成目前最常用的筛查指标， 在很大程度上提高了该病的检出率(3-32%)。l迄今为止，至少20项前瞻性的研究肯定了ARR作为筛查指标的临床意义。醛固酮醛固酮/ /肾素肾素 (ARR) (ARR)2022-7-516筛查筛查程序程序l持续性血压160/100 mmHg、难治性高血压 l高血压合并自发性或利尿剂所
11、致的低钾血症l高血压合并肾上腺意外瘤l早发性高血压家族史或早发 (30PAC/PRA30进一步确诊原发性醛固酮增多症注意：注意：如果血浆肾素活性很低，假阳性的可能性很大2022-7-517筛查前准备筛查前准备1.尽量纠正低钾血症2.维持正常钠盐摄入3.停用明显影响ARR的药物至少4 4周周: a.a.醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨醛固酮受体拮抗剂（安体舒通、依普利酮）、保钾利尿剂（阿米洛利、氨 苯蝶啶）苯蝶啶） b.b.排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米）排钾利尿剂（氢氯噻嗪、呋塞米） c.c.甘草提炼物甘草提炼物4. 则下列药物至少2 2周周： a.a. 受体阻滞
12、剂、中枢受体阻滞剂、中枢 2 2受体激动剂（可乐定或甲基多巴）、非甾体抗炎受体激动剂（可乐定或甲基多巴）、非甾体抗炎 药物药物 b.ACEI b.ACEI、ARBARB、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂、肾素抑制剂、二氢吡啶类钙通道阻滞剂5.如控制血压需要，可开始应用对ARR影响较小的药物（如维拉帕米缓释片、维拉帕米缓释片、肼屈嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪肼屈嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）6.口服避孕药及人工激素替代治疗可能降低直接肾素浓度（DRC)，ARR出现假阳性（当测定肾素浓度而不是肾素活性时会出现这种情况）;2022-7-518影响影响ARRARR的因素的因素ARR假阳性ARR假
13、阴性受体阻滞剂中枢2受体激动剂非甾体抗炎药物肾素抑制剂年龄高钠饮食肾功能不全利尿剂二氢吡啶类CCBACEI、ARB低血钾妊娠肾血管性高血压恶性高血压2022-7-519原醛原醛症症确诊确诊试验试验l 口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验口服高钠负荷试验及氟氢可的松抑制试验 操作繁琐，准备时间较长，目前在国内开展的较少l 生理盐水抑制试验生理盐水抑制试验 比较常用的检查方法，敏感度及特异度分别达到95.4%及93.9%，但由 于血容量的急剧增加，会诱发高血压危象及心功能衰竭，因此对于那些 血压难以控制的、心功能不全的及低钾血症的患者不应进行此项检查l 卡托普利试验卡托普利试验 是一项操作简单、安
14、全性较高的确诊试验，但据文献报道此试验存在一 定的假阴性，部分特醛症患者醛固酮水平可被抑制 ARR ARR作为原醛症筛查试验有一定假阳性，必须选择一种或几种确诊试作为原醛症筛查试验有一定假阳性，必须选择一种或几种确诊试验来避免原醛症被过度诊断。以下验来避免原醛症被过度诊断。以下4 4项试验各有其优缺点，临床医生可根项试验各有其优缺点，临床医生可根据患者基本情况进行选择据患者基本情况进行选择2022-7-520确诊试验方法确诊试验方法试验类型步骤确诊生理盐水抑制试验4h静滴2L0.9%生理盐水前后测定PRA、PAC、K+、皮质醇过程中需监测血压和心率变化滴后醛固酮浓度 10ng/dl ，原醛诊断
15、成立 滴后醛固酮浓度200mmol/day3d，补充钾，收集第3 天至第4 天24 h 尿液测定尿醛固酮尿醛固酮 12ug/24 h原醛症诊断明确氟氢可的松试验国内目前无此药品氟氢可的松0. 1 mg q 6 h4 d,同时补钾治疗、高钠饮食，第4 天上午10 :00 采血测血浆醛固酮、血浆肾素活性第4 天上午10 ：00 血浆醛固酮6 ng/ dl 原醛症诊断明确2022-7-521原发性醛固酮增多症的分型原发性醛固酮增多症的分型l 醛固酮瘤 (APA) 35%l 特发性醛固酮增多症 (IHA) 60%l 原发性肾上腺皮质增生 (PAH) 2%l 分泌醛固酮的肾上腺皮质癌 1%l 家族性醛固
16、酮增多症 糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症 1% 家族性醛固酮增多症II型 家族性醛固酮增多症III型 异位醛固酮分泌瘤或癌 0.1% 2022-7-522原醛原醛症症分型分型诊断诊断肾上腺CT双侧肾上腺静脉采血l 易漏诊直径4cm）n 若影像学检查未能发现明显占位，或病灶较小不能区分肾上腺腺瘤和增 生，或者不能区分无功能瘤和醛固酮瘤，可选择双侧AVS 进行原醛症 的分型诊断n 磁共振成像(MRI)在原醛症分型诊断上并不优于肾上腺CT，MRI价格稍 贵， 空间分辨率低于肾上腺CT2022-7-523鉴别鉴别APAAPA和和IHAIHA 确诊原发性醛固酮增多症确诊原发性醛固酮增多症( (肾上腺肾上
17、腺CT)CT)双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血有优势分泌有优势分泌无优势分泌无优势分泌醛固酮瘤醛固酮瘤腹腔镜下患侧肾上腹腔镜下患侧肾上腺切除腺切除特醛症特醛症药物治疗药物治疗2022-7-524 正常肾上腺正常肾上腺CTCT影像影像l位置位置 右侧：右肾上极上方，下腔静脉后方，肝内缘与膈肌脚之间 左侧：肾上极前方偏内侧，前方为胰腺体尾，内侧为膈肌脚和腹主动脉 l形态形态 右侧：逗号状、线条形或人字形右侧：逗号状、线条形或人字形 左侧：倒左侧：倒Y Y字形、字形、V V字形、三角形字形、三角形 l大小大小 侧枝厚度小于10mm（不超过膈肌厚度）（不超过膈肌厚度）；面积小于150mm2l密度密
18、度 软组织密度，类似肾脏；+C均一强化，不能辨别皮髓质2022-7-525原醛原醛症症CTCT表现表现醛固酮瘤CT特醛症 双肾上腺增生肾上腺皮质癌2022-7-526双侧肾上腺静脉采血双侧肾上腺静脉采血 目前AVS 被公认为原醛症分型诊断的“金标准”。但由于AVS 属有创检查而且价格昂贵，应在确诊原醛症且有手术意愿的患者中进行。2014 年双侧肾上腺静脉采血专家共识建议以下人群可不行AVS 检查:l年龄小于40 岁,肾上腺CT 显示单侧腺瘤且对侧肾上腺正常的患者l肾上腺手术高风险患者l怀疑肾上腺皮质癌的患者l已经证实患者为GRA 或家族性醛固酮增多III型Hypertension, 2014,
19、 63 ( 1 ): 151-160.Hypertension, 2014, 63 ( 1 ): 151-160.采血部位采血部位2022-7-527AVSAVS难度难度左肾上腺静脉相对较长, 常与左膈静脉形成共干直接汇入左肾静脉, 插管相对容易，且易固定。右肾上腺静脉操作困难。 l与下腔呈锐角直接汇入下腔静脉，导管难固定；l变异较多，形态不一；l邻近小血管较多，常难以鉴别，特别是副肝静脉l管径相对较小(4-5 mm), 留取血标本较困难右肾上腺静脉与下腔静脉的走形关系右肾上腺静脉与下腔静脉的走形关系下腔静脉下腔静脉下腔静脉60%60%30%30%10%10%Melby et al,1967
20、New England Journal of MedicineMelby et al,1967 New England Journal of Medicine2022-7-528评价标准评价标准方法评价标准无ACTH非同步双侧肾上腺静脉采血SI2 ：1 插管成功LI 2：1 有优势分泌CI 1 ：1 对侧被抑制ACTH 持续静脉输注下,非同步双侧肾上腺静脉采血SI3 ：1 插管成功LI 4 ：1 有优势分泌负荷剂量ACTH 注入后,非同步双侧肾上腺静脉采血SI3 ：1 插管成功LI 4 ：1 有优势分泌注:SI:肾上腺静脉与下腔静脉皮质醇比值; LI:优势侧醛固酮皮质醇比值与非优势侧醛固酮皮质
21、醇比值之比; CI:非优势侧醛固酮皮质醇比值与下腔静脉醛固酮皮质醇比值之比2022-7-529基因分型在原醛症中的应用基因分型在原醛症中的应用n 建议年龄在20 岁以下原醛症患者，或有原醛症或早发脑卒中家 族史的患者,应做基因检测以确诊或排除GRA。n 对于发病年龄很轻的原醛症患者，建议行KCNJ5 基因检测排除 FH-III分型基因GRACYP11B 嵌合基因FH-II7p22 染色体FH-IIIKCNJ52022-7-5300303治疗治疗2022-7-531不同不同类型原醛症类型原醛症治疗治疗方法方法分型一线治疗二线治疗单侧肾上腺病变(包括醛固酮瘤和单侧肾上腺增生)腹腔镜下单侧肾上腺切除
22、安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂双侧肾上腺病变(特醛症)安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂腹腔镜下单侧肾上腺切除糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症小剂量糖皮质激素安体舒通依普利酮阿米洛利醛固酮合成酶抑制剂2022-7-532手术治疗手术治疗l 目前腹腔镜手术己广泛用于原醛症治疗，与传统开放手术相比，其具有手 术时间短、创伤小、术后恢复时间快，手术并发症少等特点。l 选择单侧肾上腺全切术或是行保留部分肾上腺组织的ASS（肾上腺肿瘤切 除术、肾上腺肿瘤切除+肾上腺部分切除术）尚存在争议。l 原醛症患者病侧肾上腺往往存在多发性病灶，而单纯肿瘤切除可能存在遗 留肿瘤部分包膜，导致术后复发
23、。若在手术过程中高度怀疑多发性醛固酮 瘤或伴有结节样增生可能,应尽量行患侧肾上腺全切除术。2022-7-533围手术期管理围手术期管理术后管理：术后管理：l术后早期检测血浆醛固酮及血浆肾素活性l 术后第1天: 停用安体舒通 减少其他降压药物剂量 静脉补液无需加入氯化钾，除非血钾3mmol/ll 适当提高钠盐摄入，避免出现低醛固酮血症(少见）。术前准备术前准备: :l 纠正高血压、低血钾。l 如患者低血钾严重,在服用安体舒通同时,可口服或静脉钾。l 一般术前准备时间为2 4 周l 对于血压控制不理想者,可联合其他降压药物。2022-7-534 药物治疗药物治疗安体舒通安体舒通n 是一种醛固酮受体
24、拮抗剂，作为一线用药。n 副作用（男性乳房发育）呈剂量相关性，必要时可同时加用氨苯蝶 啶、阿米洛利等减少安体舒通剂量n 推荐: 起始剂量 20mg/d，逐渐增加至最大剂量100mg/d。开始服药 后每周需监测血钾，根据血钾水平调整安体舒通剂量n 肾功能不全4 期及4期以上禁止服用(GFR30 mlmin-1 1. 73 m-2 )2022-7-535药物治疗药物治疗n 一种选择性醛固酮受体拮抗剂，其不拮抗雄激素和孕激素受体，不导致 严重的内分泌紊乱n 缺少应用于原发性醛固酮增多症临床试验的证据n 价格较安体舒通昂贵n 推荐: 起始剂量25mg/d，逐渐加量至100 mg/d，半衰期短，一天给药
25、 2次n 肾功能不全4 期及4期以上禁止服用(GFR30 mlmin-1 1. 73 m-2 )依普利酮依普利酮2022-7-536药物治疗药物治疗糖皮质激素糖皮质激素n 主要通过抑制垂体ACTH 分泌以减少醛固酮作用n 建议服用长效或中效糖皮质激素，地塞米松起始剂量为0. 125 0. 25 mg/ d；泼尼松起始剂量为2. 5 5 mg/ d，2 种药物均在睡前 服用n 过量糖皮质激素治疗会导致医源性库欣综合征，影响儿童生长发育n 如血压控制不佳，可联合使用醛固酮受体拮抗剂2022-7-537药物治疗药物治疗n 醛固酮主要通过上调肾小管远曲小管上皮钠通道活性从而促进钠 钾交换。对上皮细胞钠
26、通道有阻断作用的药物,如阿米洛利、氨苯 喋啶等对原醛症都有一定治疗效果,n 作为保钾利尿剂,它们能缓解原醛症患者的高血压、低血钾症状， 而不存在安体舒通所致的激素相关性不良反应。n 由于其作用相对较弱，且无上皮保护作用，并不作为一线用药阿米洛利、氨苯喋啶阿米洛利、氨苯喋啶2022-7-5380404总结总结2022-7-539总结总结 总之，原醛症的诊断是复杂的，需结合临床表现、生化检验、确诊试验、影像学资料和 AVS 等综合判断。 2016年原发性醛固酮增多症诊断治疗的专家共识的制定，规范了筛查前的准备，强调了有 AVS 的重要性，提到了部分人群基因检测的必要性，明确了治疗的措施，为临床医师提高对原醛症的认识提供了重要的参考。2022-7-540总结总结2022-7-541THANK YOU THANK YOU 2022-7-5422022-7-543.
