1、肿瘤的靶向治疗肿瘤的靶向治疗主要内容 定义和作用机制定义和作用机制 在恶性肿瘤中的应用现状在恶性肿瘤中的应用现状 研究的新进展研究的新进展原子弹，全面打击原子弹，全面打击导弹，定向打击导弹，定向打击化疗化疗靶向治疗靶向治疗什么是靶向治疗利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性或相对特异性的结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特的结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗异性结合的抗体或配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类治疗方法。目的的一类治疗方法。关键点关键点1.1.肿瘤具有靶点肿瘤具有靶点正常细胞正常细胞
2、肿瘤细胞肿瘤细胞2. 2. 靶向药物只与靶点结合靶向药物只与靶点结合 特点特点以肿瘤特异性表达的分子为作用靶点以肿瘤特异性表达的分子为作用靶点-选择性选择性优点优点与传统化疗药物相比，靶与传统化疗药物相比，靶向药物可高选择性杀伤肿向药物可高选择性杀伤肿瘤细胞而减少对正常组织瘤细胞而减少对正常组织的损伤，具有低毒、高效的损伤，具有低毒、高效的特点，并且可能从根本的特点，并且可能从根本上抑制或消灭肿瘤细胞。上抑制或消灭肿瘤细胞。细胞毒药物细胞毒药物肿瘤细胞肿瘤细胞正正常常细细胞胞如何找到如何找到靶点，即肿瘤特异性驱动基因靶点，即肿瘤特异性驱动基因至关重要至关重要肿瘤全基因组测序肿瘤全基因组测序20
3、08,-188例肺腺癌例肺腺癌FGFR1 高表达高表达CREBBP融合基因具有重要功能融合基因具有重要功能Nat Genet, 2012, 44(10): 1104-1110.肿瘤肿瘤是细胞在是细胞在致癌因素致癌因素的影响下，由于的影响下，由于与细胞生长、增殖有关的与细胞生长、增殖有关的基因发生突变积基因发生突变积累累，导致其持续生长而不受外在讯息的正，导致其持续生长而不受外在讯息的正常调控所导致的单克隆性常调控所导致的单克隆性异常增生物。异常增生物。生物标志物：生物标志物： 血液中的，组织中的血液中的，组织中的 蛋白质，基因蛋白质，基因 （驱动基因，乘客基因）（驱动基因，乘客基因）肿瘤的特征
4、肿瘤的特征1 1持续增殖持续增殖2 2无限复制无限复制3 3抵抗死亡抵抗死亡4 4逃避抑制逃避抑制5 5避免免疫摧毁避免免疫摧毁6 6细胞能量异常细胞能量异常7 7基因组不稳定和突变基因组不稳定和突变8 8激活侵袭和转移激活侵袭和转移9 9诱导血管生成诱导血管生成1010促进肿瘤的炎症促进肿瘤的炎症攻攻防守防守拉外援拉外援肿瘤相关的信号通路肿瘤相关的信号通路目前发现的所有驱动基因可以归结入目前发现的所有驱动基因可以归结入u12 条信号通路条信号通路u三个核心的细胞过程三个核心的细胞过程细胞命运（细胞命运（cell fate）细胞存活（细胞存活（cell survival）基因组稳态基因组稳态
5、（genome maintenance）驱动基因（驱动基因（driver mutation） 乘客基因（乘客基因（passenger mutation）驱动基因：它是导致基因突变、产生肿瘤的驱动基因：它是导致基因突变、产生肿瘤的“元元凶凶”。与癌症发生进展相关的重要基因。与癌症发生进展相关的重要基因。2011 LCMC program (Kris, ASCO)2012 New molecular classification (Pao, Nat Med)EGFREGFR信号通路信号通路其他酪氨酸激酶受体信号其他酪氨酸激酶受体信号VEGFVEGF信号通路信号通路MHCTCRCD80/86CD28
6、肿瘤细胞肿瘤细胞抗原提呈抗原提呈树突状细胞树突状细胞静息静息T细胞细胞信号传递信号传递信号信号1： MHC-抗原抗原-TCR肿肿瘤瘤免免疫疫信号信号2： 协同刺激因子协同刺激因子 激活信号激活信号 抑制信号抑制信号T细胞活化增殖T细胞耐受无应答Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012免疫激活免疫激活(分泌细胞因子，裂解，增分泌细胞因子，裂解，增殖，细胞迁移殖，细胞迁移肿瘤肿瘤PD-1在抑制抗肿瘤免疫中的作用肿瘤Keir ME et al, Annu Rev Immunol 2008; Pardol
7、l DM, Nat Rev Cancer 2012Anti-PD-1APCT cell(+) Signal 2B7.1 CD28TCR 信号信号1MHC-AgPD-L1PD-1(-)(-)(-)免疫抑制免疫抑制(免疫无能、免疫衰竭免疫无能、免疫衰竭, 免疫细胞免疫细胞死亡死亡)IpilimumabIpilimumab是活化的是活化的T细胞和抑制调节细胞和抑制调节性性T细胞表达的抗细胞表达的抗CTLA-4的全人源单克的全人源单克隆隆IgG1抗体，属一种新型的抗体，属一种新型的T细胞增强细胞增强剂和免疫系统激活剂剂和免疫系统激活剂其靶向作用于其靶向作用于CTLA-4，可阻断，可阻断CTLA4与与B
8、7结合，从而去除免疫抑制效应，并结合，从而去除免疫抑制效应，并调动特异性抗肿瘤免疫反应调动特异性抗肿瘤免疫反应2011年年3月美国月美国FDA批准了批准了ipilimumab用用于治疗转移性黑色素瘤于治疗转移性黑色素瘤靶向治疗成功的范例靶向治疗成功的范例甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（格列卫格列卫）治疗治疗 慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病 ，4年生存为年生存为 88%, 75%仍处于慢性期仍处于慢性期甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（格列卫格列卫）治疗胃肠道间质瘤，治疗胃肠道间质瘤， 53.7%的患者部分缓解的患者部分缓解(PR), 27.9%的患者疾病稳定的患者疾病稳定(SD),88%的患者
9、已存活的患者已存活1年以上年以上赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER-2阳性乳腺癌阳性乳腺癌易瑞沙、特罗凯治疗易瑞沙、特罗凯治疗EGFR突变型非小细胞肺癌突变型非小细胞肺癌克唑替尼治疗克唑替尼治疗ALK融合型非小细胞肺癌融合型非小细胞肺癌已批准的靶向药物已批准的靶向药物信号转导抑制剂信号转导抑制剂：阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶阻断癌症细胞增殖过程中特殊的酶和生长因子受体和生长因子受体l甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼( (格列卫格列卫) ) 适应证为胃肠道间质瘤适应证为胃肠道间质瘤( (罕见的胃肠道癌症罕见的胃肠道癌症) )、慢性粒细、慢性粒细胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大细胞增多
10、症。胞白血病、隆突性皮肤纤维肉瘤、骨髓增生疾病和全身性肥大细胞增多症。 l达沙替尼达沙替尼( (SprycelSprycel) ) 适应证为慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞性白血病。适应证为慢性髓细胞性白血病和急性成淋巴细胞性白血病。 l尼罗替尼尼罗替尼( (TasignaTasigna) ) 适应证为慢性髓细胞性白血病。适应证为慢性髓细胞性白血病。 l曲妥珠单抗曲妥珠单抗( (赫赛汀赫赛汀) ) 适应证为某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。适应证为某些类型的乳腺癌和胃癌或食管胃结合部腺癌。 l拉帕替尼拉帕替尼( (TykerbTykerb) ) 适应证为某些晚期或者转移性乳腺癌。适应
11、证为某些晚期或者转移性乳腺癌。 l吉非替尼吉非替尼( (IressaIressa) ) 适应证为晚期非小细胞肺癌。适应证为晚期非小细胞肺癌。 l厄洛替尼厄洛替尼( (TarcevaTarceva) ) 适应证为晚期非小细胞肺癌和不能手术切除的或者转移的胰适应证为晚期非小细胞肺癌和不能手术切除的或者转移的胰腺癌。腺癌。 l西妥昔单抗西妥昔单抗( (爱必妥，爱必妥，ErbituxErbitux) ) 适应证为头颈部鳞状细胞癌。适应证为头颈部鳞状细胞癌。 l帕尼单抗帕尼单抗( (VectibixVectibix) ) 是第一个完全人源化单克隆抗体，适应证为转移性结肠癌。是第一个完全人源化单克隆抗体，
12、适应证为转移性结肠癌。 l罗莫司脂化物罗莫司脂化物( (ToriselTorisel) ) 适应证为晚期肾癌，是小分子药物，是适应证为晚期肾癌，是小分子药物，是mTORmTOR抑制剂。抑制剂。 l依维莫司依维莫司( (AfinitorAfinitor) ) 适应证为其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化适应证为其他药物治疗后仍有进展的晚期肾癌、结节性硬化症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神症引发或者不能手术的室管膜下巨细胞星形细胞瘤、不能手术或者转移性的胰腺神经内分泌肿瘤经内分泌肿瘤 l凡德他尼凡德他尼( (ZactimaZactima) ) 适应证为
13、不适合手术治疗的转移性甲状腺髓样癌。适应证为不适合手术治疗的转移性甲状腺髓样癌。 调控蛋白功能调控蛋白功能：改变调控基因表达和其他细胞作用改变调控基因表达和其他细胞作用l伏立诺他伏立诺他( (ZolinzaZolinza) ) 治疗加重、持续和复发或用两种全身性药治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤物治疗后无效的皮肤T T细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤(CTCL)(CTCL)。 l罗米地辛罗米地辛( (IstodaxIstodax) ) 治疗全身性药物治疗后无效的皮肤治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T T细胞细胞淋巴瘤。淋巴瘤。 l贝沙罗汀贝沙罗汀( (TargretinTargreti
14、n治疗全身性药物治疗后无效的皮肤治疗全身性药物治疗后无效的皮肤T T细胞细胞淋巴瘤，是一种新型的合成维甲酸类似物。淋巴瘤，是一种新型的合成维甲酸类似物。 l阿维阿维A A酸酸( (PanretinPanretin) ) 治疗治疗AIDSAIDS相关的卡波济肉瘤相关的卡波济肉瘤(KS)(KS)病人的皮病人的皮肤损伤。肤损伤。 l硼替佐米硼替佐米( (VelcadeVelcade) ) 批准治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴批准治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤瘤(MCL)(MCL)。 l普拉曲沙普拉曲沙( (FolotynFolotyn) ) 批准治疗外周批准治疗外周T T细胞淋巴瘤，是一种抗细胞淋巴瘤，
15、是一种抗叶酸制剂。叶酸制剂。 促进癌细胞凋亡促进癌细胞凋亡 阻止肿瘤血管生长阻止肿瘤血管生长: : 干扰血管生长干扰血管生长, ,阻止氧和营养物质阻止氧和营养物质l贝伐珠单抗贝伐珠单抗( (AvastinAvastin) ) 批准治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌批准治疗胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。、转移性乳腺癌、转移性结肠癌和转移性肾癌。 l索拉非尼索拉非尼( (NexavarNexavar) ) 批准治疗晚期肾癌和肝癌，属于络氨酸激批准治疗晚期肾癌和肝癌，属于络氨酸激酶小分子抑制剂。酶小分子抑制剂。 l舒尼替尼舒尼替尼( (SutentSutent) )
16、 批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤。批准治疗转移性肾癌、胃肠道间质瘤。 l帕唑帕尼帕唑帕尼( (VotrientVotrient) ) 批准治疗晚期肾癌。批准治疗晚期肾癌。 l利妥昔单抗利妥昔单抗( (RituxanRituxan) ) 批准治疗特定类型的批准治疗特定类型的B B细胞非霍奇金淋细胞非霍奇金淋巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病巴瘤和与其他药物联合使用治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)(CLL)。 l阿仑珠单抗阿仑珠单抗( (CampathCampath) ) 批准治疗批准治疗B B细胞淋巴细胞白血病。细胞淋巴细胞白血病。 l奥伐单抗奥伐单抗( (ArzerraArzer
17、ra) ) 批准用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效批准用于氟达拉滨和阿仑珠单抗治疗无效的淋巴细胞白血病。的淋巴细胞白血病。 l易普利姆玛易普利姆玛( (YervoyYervoy) ) 批准治疗不可切除或者转移性黑色素瘤批准治疗不可切除或者转移性黑色素瘤 提高患者免疫系统功能破坏癌症细胞提高患者免疫系统功能破坏癌症细胞l托西莫单抗和碘托西莫单抗和碘131131放射性标记的托西莫单抗放射性标记的托西莫单抗( (BexxarBexxar) )批准批准用于治疗特定类型的用于治疗特定类型的B B细胞非霍奇金淋巴瘤。细胞非霍奇金淋巴瘤。 l替伊莫单抗替伊莫单抗( (ZevalinZevalin) ) 批准用
18、于治疗非霍奇金淋巴瘤。批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。 l地尼白介素地尼白介素2(2(OntakOntak) ) 批准治疗皮肤批准治疗皮肤T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。向癌细胞递送毒性分子向癌细胞递送毒性分子 关注的问题靶向治疗针对的是有靶点的人群l 顺铂l 卡铂l 诺维本l 紫杉醇l 吉西他滨l 多西他赛l 培美曲塞l 贝伐 单抗？l 西妥昔 单抗？EGFR 敏感突变l 吉非替尼l 厄洛替尼l艾克替尼+EGFR野生型野生型EGFR 敏感突变型敏感突变型晚期晚期NSCLC一线治疗一线治疗分子病理检测分子病理检测手术、小活检及细胞学手术、小活检及细胞学检查中的腺癌检查中的腺癌 EGFR突变KRAS突
19、变EML4-ALKBRAFC-METC-kitT790M分子病理检测ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405易瑞沙EGFR基因敏感突变患者(N=86)5中位生存期 (月)8.011.817.427.730.905101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者新策略及展望新策略及展望 研究发病分子机制研究发病分子机制 染色体异常染色体异常 抑癌基因和癌基因抑癌基因和癌基因 信号通路信号通路 细胞内分子伴侣细
20、胞内分子伴侣 细胞表面标志细胞表面标志 进化通路进化通路新策略及展望新策略及展望 多靶点、多环节调控多靶点、多环节调控克唑替尼阻断克唑替尼阻断ALKALK，ROS1ROS1治疗肺癌治疗肺癌SU11248SU11248阻断阻断VEGF/PDGFVEGF/PDGF受体受体治疗肾癌治疗肾癌ZD6474 ZD6474 阻断阻断EGFR/VEGFEGFR/VEGF治疗治疗NSCLCNSCLC。新策略及展望新策略及展望 针对针对实体肿瘤实体肿瘤的不同过程的不同过程 原发肿瘤原发肿瘤 转移肿瘤转移肿瘤 肿瘤干细胞肿瘤干细胞新策略及展望新策略及展望 针对不同的肿瘤患者针对不同的肿瘤患者 民族民族 性别性别 各种环境各种环境 条件条件 l重视肿瘤标本进行分子分型重视肿瘤标本进行分子分型l重视临床转化性研究重视临床转化性研究l综合考虑肿瘤和病人个体差异的综合综合考虑肿瘤和病人个体差异的综合效果效果对策谢谢 谢谢
