1、2017分子靶向抗肿瘤药物1前 言PREFACE 分子靶向药物极大改变了肿瘤等分子靶向药物极大改变了肿瘤等适应症的治疗局面：适应症的治疗局面：副作用小、疗效副作用小、疗效显著，极大改善患者生存质量的优势显著，极大改善患者生存质量的优势。 本课程全面介绍了传统抗癌药物，本课程全面介绍了传统抗癌药物，分子靶向药物以及药物的研发，并介分子靶向药物以及药物的研发，并介绍了今年最新的一些相关进展。希望绍了今年最新的一些相关进展。希望能对在座的同学及老师能有帮助与启能对在座的同学及老师能有帮助与启发。发。2二. 分子靶向抗肿瘤药物一.传统抗肿瘤药物三. 靶向抗肿瘤药物的研发四. 展望目录CONTENTS3
2、4手术治疗手术治疗放射治疗（放疗）放射治疗（放疗）化学药物治疗（化疗）化学药物治疗（化疗）免疫疗法免疫疗法基因疗法基因疗法传统抗肿瘤药物内容提要5生物烷化剂（直接影响DNA ）抗代谢药物（干扰核酸生物合成）抑制蛋白质合成与功能的药物靶向抗肿瘤药物传统抗肿瘤药物内容提要6双-（2-氯乙基）硫醚， 即芥子气 上世纪40年代，人们发现用作化学武器的芥子气具有抗癌活性，但其毒性过大，不宜用作药物。抗肿瘤药物生物烷化剂7L.古德曼A.吉尔曼 毒性比芥子气大大降低，具有良好的抗肿瘤活性。芥子气氮芥抗肿瘤药物生物烷化剂8 进入人体后形成带正电荷的分子，主要与DNA或RNA中的鸟嘌呤第7位的N原子发生共价结合
3、，造成DNA的双链内的交叉联结或DNA的同链内不同碱基的交叉联结。对G1期和M期细胞有显著杀伤作用。抗肿瘤药物生物烷化剂9抗肿瘤药物生物烷化剂应用：是最早用于临床并取得突出疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于霍奇金淋巴瘤的临床治疗。副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等。10抗肿瘤药物生物烷化剂N-甲酰溶肉瘤素前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经代谢产生活性物质发挥其作用。11抗肿瘤药物生物烷化剂N-甲酰溶肉瘤素正常组织中：O2作用下氧化生成不具活性的代谢物最终排除体外。肿瘤组织中：缺氧，易生成磷酰氮芥（有抗癌活性）和丙烯醛。肝脏中12抗肿瘤药物生物烷化剂应用：广谱抗肿瘤药。主要用于急性淋
4、巴白血病、卵巢癌、乳腺癌、恶性淋巴癌、小细胞肺癌等副作用：出血性膀胱炎，由丙烯醛导致，可配合使用2-巯基乙醇磺酸钠降低副作用。恶心，呕吐，静脉炎；骨髓抑制；脱发等（较轻）。13抗肿瘤药物生物烷化剂 药物在体内形成具有活泼亲电性基团的化合物，与细胞的生物大分子（尤其是DNA）中的富电子基团（氨基，巯基，羧基等）发生共价结合，使其丧失活性，导致细胞死亡。对G1期和M期细胞作用明显。 这类药物还包括顺铂，氮甲酰溶肉瘤素等。14抗肿瘤药物抗代谢药物Uracil5-FUI.F与H原子为电子等排体；II.半径相似，分别为1.35A和1.2A；III. C-F键更稳定，在代谢中不易被分解。15抗肿瘤药物抗代
5、谢药物 进入人体后代谢形成FUMP，FUDP，FUTP等产物，竞争性抑制核酸代谢相关酶活性，或错误掺入核酸中造成链终止，扰乱核酸的合成。16抗肿瘤药物抗代谢药物dUMPdTMP5，10次甲基四氢叶酸胸苷酸合成酶（TS）17抗肿瘤药物抗代谢药物应用：广谱抗肿瘤药物，治疗实体瘤的首选药物，对消化道癌和乳腺癌疗效好。副作用：恶心，呕吐和腹泻；骨髓抑制，脱发；口腔及胃肠道溃疡；小脑缺陷，心率失常等。18抗肿瘤药物抗代谢药物次黄嘌呤巯嘌呤胸腺嘧啶5-碘尿嘧啶胞苷阿糖胞苷磺巯嘌呤钠1上海药物研究所、中国科学院上海生物化学研究所、上海第十二制药厂溶癌呤临床试用协作组. 溶癌呤(AT-1438)抗癌作用的研究
6、J. 中国科学,1977,(03):281-288.19抗肿瘤药物抗代谢药物病毒唑(利巴韦林)鸟苷 广谱类核苷抗病毒药物，干扰病毒复制所需的RNA的代谢。具有严重的致畸副作用，育龄期女子慎用。20抗肿瘤药物抗代谢药物 齐多夫定（AZT）脱氧胸苷（dTMP） 体内代谢为AZTTT，可竞争性抑制病毒逆转录酶对dTTP的利用，且比与正常的细胞DNA聚合酶结合能力高约100倍。用于治疗AIDS。 21抗肿瘤药物抗代谢药物 与体内基本代谢物（叶酸，碱基或核苷）结构类似，使其竞争性地抑制代谢物相关酶。 或掺入生物大分子的合成当中，对其合成进行干扰。 对处于S期的肿瘤细胞及被病毒侵染的细胞有很好的抑制作用。
7、22 1967年，Dr. Wall从红豆杉树皮中分离到紫杉醇，收率0.014%。1971年，M.C.瓦尼解析出紫杉醇结构。抗肿瘤药物抑制蛋白功能的药物23 1979年，生物学家S.霍维茨发现紫衫醇的靶点是微管蛋白。结合在聚合状态的微管蛋白上，抑制微管解聚，从而抑制处于M期的细胞。 1984年，美国国家癌症研究所进行一期临床实验，表明紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌有非常好的疗效。 但由于其在自然界中含量过低，使其成药十分困难。抗肿瘤药物抑制蛋白功能的药物24抗肿瘤药物抑制蛋白功能的药物10-脱乙酰基巴卡丁III 1989年，佛洛里达州立大学的罗伯特霍尔顿教授从英国紫衫的树叶中提取出该物质，并以此物质为中
8、间体研究出一条人工合成紫杉醇的路线。25 由于人工合成反应收率较低，药用紫杉醇的价格高昂。国际市场售价约为450美元/g（3.7元/mg）。 期待未来能通过植物细胞工程和基因工程等手段降低生产成本。抗肿瘤药物抑制蛋白功能的药物进口紫杉醇100mg，国内售价约6000元26传统抗肿瘤药物 不但对癌细胞有抑制和杀伤作用，对快速增值的正常细胞也有较强的抑制作用。头发表皮细胞 脱发胃肠道上皮细胞 恶心，呕吐，腹泻 胃肠道溃疡骨髓细胞 骨髓抑制 白细胞下降27二.分子靶向抗肿瘤药物28分子靶向抗肿瘤药物 所谓的分子靶向抗肿瘤药物，是在细胞分子水平上，针对已经明确的靶点来设计相应的治疗药物，药物进入体内会
9、特异地选择致癌的突变靶点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。分子靶向抗肿瘤药物29分子靶向抗肿瘤药物需要对癌症患者进行测序，根据其病变靶点进行个性化治疗。2001年2月，人类基因组草图绘制完成。可分为单克隆抗体（蛋白质）和激酶抑制剂（小分子）两大类。30分子靶向抗肿瘤药物 截至2016年6月，共有72种分子靶向抗肿瘤药物获得美国FDA批准上市。 2016年，Nature Review专文介绍了FDA批准的45款（16款单抗和26款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。Gharwan H, Groninger H. Kinase
10、inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implicationsJ. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左图为PDF文献可直接打开）31分子靶向抗肿瘤药物32分子靶向抗肿瘤药物33分子靶向抗肿瘤药物34分子靶向抗肿瘤药物国内售价约4000元每支 1997年上市，首款单抗靶向抗肿瘤药物，用于CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤等。35分子靶向抗肿瘤药物国内零售：12000元每盒 2000年上市，首款分子靶向激酶抑制剂。用于费城染色体阳性（Bcr-Abl）的慢性
11、粒细胞白血病（CML）和恶性胃肠道间质瘤（GIST）。36分子靶向抗肿瘤药物1.治疗效果显著治疗效果显著2.副作用大为降低副作用大为降低1.必须有相应的治疗靶点必须有相应的治疗靶点2.价格高昂价格高昂37分子靶向抗肿瘤药物38391.靶点确认2.靶点结构解析3.化合物合成4.活性化合物筛选5.药学研究6.制剂开发7.临床试验8.新药申请9.批准上市分子靶向抗肿瘤药物研发与上市40研发到上市：10 17年平均花费：10亿美元成功率：10%分子靶向抗肿瘤药物研发与上市41分子靶向抗肿瘤药物研发与上市42 在分析了数千份来自在分析了数千份来自恶性黑素瘤（恶性黑素瘤（malignant melanom
12、a）病人的生物样本后，科学家们发现有约半数病病人的生物样本后，科学家们发现有约半数病人的人的BRAF基因基因发生突变。发生突变。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市43Helen D, Bignell G R, Charles C, et al. Mutations of the, BRAF gene in human cancerJ. Nature, 2002, 417(6892):949-54. 2002年Nature上发表了关于人类肿瘤中BRAF基因突变的文章，为新的药物靶点提供了依据。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市44 The protein kinase BRAF is a serine/th
13、reonine specific protein kinase and a member of the RAF family that includes ARAF and CRAF (also known as RAF1). RAF kinases act downstream of RAS and are responsible for MAPK/ERK kinase (MEK) and extracellular regulated kinase (ERK) activation in the mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway,
14、 a conserved signalling cascade that controls cell proliferation and survival.1,2 1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875.2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 313 分子靶向抗肿瘤药物研发与上市45Fig. 1. Overview of the RAS/RAF/MEK/ERK signaling pathway. Upon
15、 binding of growth factors (GF) to receptor tyrosine kinases (RTK), RAS becomes activated at the plasma membrane via GRB2 and SOS. Activated RAS recruits RAF to the plasma membrane where it in turn becomes activated. RAF phosphorylates and activates MEK, which in turn phosphorylates and activates ER
16、K. Activated ERK mediates various cellular responses, such as proliferation, survival, and differentiation.Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001分子靶向抗肿瘤药物研发与上市46 GTG GAG分子靶向抗肿瘤药物研发与上市47分子靶向抗肿瘤药物研发与上市48 T
17、he most common BRAF mutation is a glutamate for valine substitution at position 600 (V600EBRAF).This mutant BRAF is 500 fold activated and drives constitutive activation of the signalling pathway: the activated BRAF deregulates signals downstream in the MAPK/ERK pathway leading to alteration of gene
18、 expression that regulates cell proliferation and survival, thus contributing to oncogenesis.5,6 5. Hoeflich, K. P.; Herter, S.; Tien, J.; Wong, L.; Berry, L.; Chan, J.; OBrien, C.; Modrusan, Z.; Seshagiri, S.; Lackner, M.; Stern, H.; Choo, E.; Murray, L.; Friedman, L. S.; Belvin, M. Cancer Res. 200
19、9, 69, 3042.6. Wan,P.T.; Garnett,M.J.;Roe,S.M.; Lee,S.;Niculescu-Duvaz,D.;Good, V.M.;Jones, C. M.; Marshall, C. J.; Springer, C. J.; Barford, D.; Marais, R. Cell 2004, 116, 855. 分子靶向抗肿瘤药物研发与上市49Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.
20、DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001分子靶向抗肿瘤药物研发与上市50 BRAF mutations are present in approximately 7% of human cancers, occurring with high frequencies in malignant melanoma (3070%), thyroid cancer ( (甲状腺癌甲状腺癌) ) (3050%), colorectal cancer （结肠癌）（结肠癌）(520%) and ovariancancer （卵巢癌）（卵巢癌） (30%) . 4 4. Helen D, B
21、ignell G R, Charles C, et al. Mutations of the, BRAF gene in human cancerJ. Nature, 2002, 417(6892):949-54.分子靶向抗肿瘤药物研发与上市51分子靶向抗肿瘤药物研发与上市52分子靶向抗肿瘤药物研发与上市53分子靶向抗肿瘤药物研发与上市54分子靶向抗肿瘤药物研发与上市55分子靶向抗肿瘤药物研发与上市56分子靶向抗肿瘤药物研发与上市57 在分子母核上增减或改变化学基团，不断重复此过程来改良活性分子，并进行筛选，直到得到理想的活性分子。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市58分子靶向抗肿瘤药物研发与上市5
22、9目的：目的：评估药物的药理作用，安全性和毒性，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。阶段：阶段：临床前研究和临床研究。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市60分子靶向抗肿瘤药物61体外试验：检验代谢稳定性和药物互作。体内试验：一般在小鼠，兔子，狗，猪，灵长类等一系列动物模型上完成。评估化合物的有效性和安全性。 过程：过程：通过一系列的体外，体外及临床试验。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市62 通过动物实验后，将化合物开发为适合的药物制剂（片剂，注射剂，栓剂，雾化剂等）。获批后即可进入人体的临床试验。 临床试验（Clinical Trail）：一般分为I、II、III期临床试验和药物生物等效性试验
23、以及人体生物利用度试验等。进一步评估药物在人体中的有效性和安全性。 分子靶向抗肿瘤药物研发与上市6320-100例，健康受试者，安全性评价。药品获批上市后进行，2000例 以上并接受社会性考察。100-300例，病人志愿者，有效性评价。1000-5000例，病人志愿者，进一步评价。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市64 经过一系列体外体内试验及临床试验，最终5号化合物Vemurafenib（维罗非尼） 于2012年2月20日，获得欧盟审批上市，市场名为Zelboraf，随后美国FDA也批准其上市。分子靶向抗肿瘤药物研发与上市65分子靶向抗肿瘤药物研发与上市66大分子物质大分子物质的跨膜运输的跨膜运输
24、生命科学生命科学有机化学有机化学药学药学医学医学信息技术信息技术靶点的确认靶点的确认: :基因分析、基因分析、信号通路、结构解析信号通路、结构解析药物设计药物设计:靶点与药靶点与药物分子的物分子的模拟匹配、模拟匹配、3D模拟模拟合成方法：合成方法：药物分药物分子的合成与生产子的合成与生产药理、药代、药动：药理、药代、药动：体内体外实验体内体外实验临床临床应用应用与反馈与反馈数据数据收集收集67681.传统化疗药物的靶向改进传统化疗药物的靶向改进2.基因疗法基因疗法分子靶向抗肿瘤药物展望3.最新动态最新动态69分子靶向抗肿瘤药物展望70分子靶向抗肿瘤药物展望71分子靶向抗肿瘤药物展望 颜德岳，高
25、分子化学家。上海交通大学教授。1937年生于浙江永康。1961年毕业于南开大学化学系，1965年吉林大学化学系研究生毕业。1972年至1980年期间上海化工学院四川分院（现四川理工学院）有机系任教。2002年获比利时Leuven天主教大学自然科学博士学位。2005年当选为中国科学院院士。2008年受聘青岛科技大学特聘教授。2015年受聘担任四川理工学院名誉校长。72分子靶向抗肿瘤药物展望73分子靶向抗肿瘤药物74 实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差,淋巴回流缺失,造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性,这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应。（enhance
26、d permeability and retention effect，EPR）分子靶向抗肿瘤药物展望75分子靶向抗肿瘤药物76分子靶向抗肿瘤药物77分子靶向抗肿瘤药物展望78分子靶向抗肿瘤药物79分子靶向抗肿瘤药物80分子靶向抗肿瘤药物81分子靶向抗肿瘤药物展望82 为了避免感染，大卫维特（David Vetter）在一间塑料房间里生活了12年。他生来缺乏免疫系统，1984年死于骨髓移植的并发症。分子靶向抗肿瘤药物展望83 重度联合免疫缺陷症（ADA-SCID），这种罕见的疾病使新生儿几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力。1976年美国的一部影片描述了这些婴儿在保护性塑料罩内的短暂生命过程，
27、因此这些患儿也被称为“泡泡男孩”。 缺少正确的腺苷脱氨酶基因的儿童生下来几天内就可能患上危及生命的感染。目前的疗法是骨髓移植这种治疗本身就有致死可能，或者是终生依赖5000美元一瓶的替代酶。分子靶向抗肿瘤药物展望84 制药巨头葛兰素史克（GSK）研发了这款叫做Strimvelis的基因药物。 Strimvelis使用了“修复替代”方案，具体做法是：医生先从病人的骨髓中取出一部分干细胞，将其与病毒浸泡在一起，使一份正确的腺苷脱氨酶基因样本被转移到干细胞中。分子靶向抗肿瘤药物展望85 早在2000年，伦敦和法国的研究团队已经治愈了一些患有X染色体重症联合性免疫缺陷症（“泡泡男孩”）的儿童。但是一些
28、患儿由于基因嵌入了错误位置而患上白血病。Great Ormond Street Hospital，UK分子靶向抗肿瘤药物展望86分子靶向抗肿瘤药物展望8788分子靶向抗肿瘤药物展望201789分子靶向抗肿瘤药物展望 2017年5月23日，据官网消息，美国FDA批准了默沙东公司的“明星”PD-1抗体Keytruda 用于治疗携带一种特定基因特征的任何一种实体瘤。这是美国这是美国FDAFDA批准的首款不依据肿瘤来源，批准的首款不依据肿瘤来源，而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。而是依据生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法。90分子靶向抗肿瘤药物展望 随着过去20多年来人们对肿瘤认识的不断加深，人们逐
29、渐意识到，许多癌症的患者群体可以做进一步的细分癌症不再是简单地用肺癌、乳腺癌、结直肠癌等发病部位来进行区分，而是需要基于组织学形态与生物标志物等因素进行重新定义。在这过程中，微卫星不稳定性（MSI）、BRAF、PD-L1等全新的生物标志物纷纷问世，特异性地对癌症患者进行区分。91分子靶向抗肿瘤药物展望92分子靶向抗肿瘤药物展望93分子靶向抗肿瘤药物展望9495分子靶向抗肿瘤药物展望96激酶抑制剂单克隆抗体两种分子靶向药物占87%97 我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展科技给人类带来了新的希望。 曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其分子靶向药物等新一代的治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及。相信在座的每一个人都将见证这一天的来临！编者 许凯2017年6月6日98感谢聆听Present By Kyle Xu99
