1、噬血细胞综合征(hemophagocytic syhdrome,HPS,HS）1PPT学习交流 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种危及生命的过度炎症反应状态。 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞，血小板及其前体细胞。2PPT学习交流概 述 HLHHLH为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴为一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性
2、疾病，免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病， 病理生理特点病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，：淋巴细胞和组织细胞非恶性增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状分泌大量炎性因子所引起的严重甚至致命的炎症状态态 临床特征临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。：主要为发热、肝脾肿大、全血细胞减少。 3PPT学习交流HLH分类Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.4PPT学习交流HLH分类汤永民，实用儿科临床杂志，2006，9（21）：513-5165PPT学习交流原发性噬血细胞综合征（primary HLH,pHLH)多发生于婴幼
3、儿童年发病率 0.12/10万未经治疗中位生存时间10 000 10 000 g/Lg/L时才对确诊时才对确诊HPSHPS有有90%90%的敏感性和的敏感性和96%96%的的特异性特异性 Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. 36PPT学习交流不同疾病血清铁蛋白初始值Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-1135. 37PPT学习交流不同疾病血清铁蛋白峰值Allen CE,et al. Pediatr Blood Cancer.2008;50:1127-113
4、5. HLH病人初始值及峰值明显增高38PPT学习交流HLH常见辅助检查结果（4）细胞免疫功能异常细胞免疫功能异常 *可有自然杀伤可有自然杀伤(NK)(NK)细胞数量及活性细胞数量及活性降低降低*诊断标准之一诊断标准之一*有研究认为有研究认为NKNK细胞数量明显降低及细胞数量明显降低及CD8CD8十十T T细胞数量明显升高者均预后细胞数量明显升高者均预后不良不良 Kogawa K。Blood, 2002, 99 (1):61-66 39PPT学习交流HLH常见辅助检查结果（5）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*早期：中等度的增生性骨髓象，噬血现象不明显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶
5、性细胞浸润 * 极期: 除组织细胞增多外，有多少不等的吞噬性组织细胞。红系、粒系和巨核系均减少*晚期: 骨髓增生度降低，难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别40PPT学习交流HLH常见辅助检查结果（5续）骨髓涂片噬血细胞现象骨髓涂片噬血细胞现象*部分病人初次骨髓涂片中可发现异形淋巴细胞，应多次骨髓检测动态检测*诊断H敏感性为76.7%，特异性为77.8%*噬血现象虽在诊断获得性噬血细胞综合征中具有重要意义，但没有噬血现象并不能排除噬而细胞综合征的诊断*有利于原发病的诊断，可帮助排除白血病、淋巴瘤及恶性肿瘤骨髓转移等 王昭等。中国实验血液学杂志，2009,17:1064-1066 41PPT学习交
6、流HLH常见辅助检查结果（6）组织病理活检组织病理活检 受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴受累器官组织活检如骨髓、肝、脾或淋巴结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组结等，可发现良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也织细胞呈吞噬现象，以吞噬红细胞为主，也可吞可吞噬血小板及白细胞小板及白细胞分子遗传学分子遗传学 pHLHpHLH尤其是尤其是FHLHFHLH中可有相关中可有相关基因位点的突变，可鉴别原发与继发基因位点的突变，可鉴别原发与继发脑脊液检查脑脊液检查 非特异性，可有中等量的细胞非特异性，可有中等量的细胞增多，主要为淋巴细胞，可能有单核细胞，增多，主要为淋巴细胞，
7、可能有单核细胞，但鲜有但鲜有噬血细胞，可有蛋白增多细胞，可有蛋白增多 42PPT学习交流HLH常见辅助检查结果（7）病因学检查病因学检查 感染相关性感染相关性HLHHLH，部分患，部分患儿可检测出或培养相应病原，病毒感染儿可检测出或培养相应病原，病毒感染抗体或抗体或DNADNA影像学检查影像学检查 非特异性，部分病人胸片可非特异性，部分病人胸片可见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别；见间质性肺浸润，但有时难于感染鉴别； 晚期病人头颅晚期病人头颅CTCT或或MRIMRI检查可发现异常，检查可发现异常，其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出其改变为陈旧性或活动性感染，脱髓鞘，出血，萎缩或水肿。血，萎
8、缩或水肿。43PPT学习交流Janka G.Klin Padiatr 2009 Sep;221(5):278-85.HLH临床表现及辅助检查阳性率*一般为非特异性.44PPT学习交流HLH诊断标准 HLH临床表现多样非特异性，诊治中需密切观察，动态监测随着对HLH机制研究，诊断标准亦在变化目前多用国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准45PPT学习交流国际组织细胞协会2004-HLH诊断标准Henter JI，et al. Pediatr Blood Cancer.2007;48:124-131. 46PPT学习交流 HLH-2004 HLH-2004诊断标准诊断标准( (中文版）中文版）
9、备注：以上8条标准必须符合其中5条才能诊断HPS，但对于分子诊断符合HLH的患者可不必满足以上5条标准。47PPT学习交流 HLH-2004 HLH-2004诊断标准备注诊断标准备注u如果初次骨髓检查没有发现噬血细胞，应复查骨髓，可进行其他器官检查。多次骨髓检查有助于诊断。u下列检查可提供支持诊断的依据：*脑脊液单个核细胞增多和/或蛋白增高*肝活检病理表现类似慢性持续性肝炎u支持诊断HLH的临床及实验室检查还包括： 脑膜刺激征，淋巴结肿大，黄疸，皮疹，肝酶异常，低蛋白血症，低钠血症，高极低密度脂蛋白血症，低高密度脂蛋白血症 48PPT学习交流 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HL
10、H诊断标准诊断标准在HLH-2004诊断标准的基础上，做了部分的修改(1)(1)分子生物学诊断符合HPS或X-连锁淋巴组织增生综合征(XLP)；(2)(2)以下指标4条中至少符合3条：发热，脾大，血细胞减少(外周血至少有两系以上减少）有肝炎表现；(3)(3)以下指标4条中至少符合1条：骨髓、脾脏或淋巴结中发现噬血现象，铁蛋白升高，可溶性IL-2受体(sCD25)水平升高(有年龄相关性) NK细胞活性减低或缺失；(4)(4)其他可支持HLH诊断的指标:高甘油三酯血症，低纤维蛋白原血症，低钠血症。 Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 49PPT学习交流
11、Filipovich AH. 。Hematology ,2009:127-131 美国血液学会美国血液学会2009HLH2009HLH诊断标准诊断标准50PPT学习交流 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断HLH临床表现缺乏特异性HLH机制不明，病因复杂HLH病情多进展迅速，未经治疗多因全血细胞减少继发感染、多脏衰或中枢受累而死亡，故强调早期诊断早期治疗51PPT学习交流 HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(1)(1)原发与继发HLH鉴别原发与继发HLH在临床表现上缺乏特异性区别分子生物学诊断目前仅在部分研究机构进行，且得到检测报告周期长 部分原发HLH缺乏阳性家族史原发HLH患儿常伴有感染尤其是病毒感
12、染，也常由病毒感染而诱发 52PPT学习交流原发HLH约70-80%发病时年龄1岁儿童中25%为原发，成人多为继发一般情况下，认为在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS；在2-8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果仍难以确定，则应按家族性HPS处理，有条件者尽量进行相关分子生物学及遗传学检测 原发与继发HLH鉴别续53PPT学习交流X连锁淋巴细胞增生症(XLP)X连锁遗传，缺陷基因(SAP)在Xq25-26, 同一母系中相关的二名或以上男性表现出EBV感染有关的XLP表型： 致死性传单；低或无丙种球蛋白血症； 恶性淋巴瘤（B-NHL） 再生障碍性贫血疑
13、似病例：男性患者，EBV感染表现伴有：抗EBV核抗体滴度低下或缺乏；IgG1和/或IgG3缺乏，或高IgA/IgM HLH HLH鉴别诊断鉴别诊断(2)(2)54PPT学习交流与全血细胞减少相关疾病鉴别： 恶性组织细胞病：BM见异常组织细胞，多无血脂改变 再障：肝脾不大，骨髓像 白血病：外周血/骨髓幼稚细胞 其他疾病 传单、败血症、类风湿、SLE等注：以上疾病均可合并继发HLH，诊治中需鉴别 HLH HLH鉴别诊断（鉴别诊断（3)3)55PPT学习交流早期诊断早期治疗治疗目标短期目标： 抑制严重的免疫活化状态 杀伤过度活化的免疫细胞（巨噬细胞） 针对存在诱发因素的治疗如感染、肿瘤等 长期目标：
14、 替代存在缺陷的免疫系统：如造血干细胞移植 HLH治疗56PPT学习交流HLH治疗的选择Blood,2002,100:2367237357PPT学习交流HLH治疗选择示意图58PPT学习交流HLH治疗用药物 依托泊苷：依托泊苷：依托泊苷(足叶乙苷，VP-16)为细胞毒类药物，对单核巨噬细胞及组织细胞的选择性作用最强，此外也是细胞凋亡诱导剂。1980年开始用于HLH，取得较好疗效，目前是家族性HLH(FHL)的首选药物，也是治疗的关键药物。 皮质激素：皮质激素：作用为杀伤淋巴细胞，抑制细胞因子产生，诱导抗原提呈细胞，如树突细胞分化。在各种皮质激素中，应用最多的是地塞米松(DEX)，原因之一是其通
15、过血一脑脊液屏障较泼尼松好，并有较高的治疗效价。59PPT学习交流环孢素环孢素( A)( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6, IL-1, and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：丙种球蛋白：大剂量静脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLHHLH治疗用药物（2）60PPT学习交流环孢素环孢素( A)( A)：CSA靶目标为T细胞及巨噬细胞。对T细胞有明显抑制作；可抑制巨噬细胞产生IL-6, IL-1, and TNF-作为维持治疗用药，对风湿免疫类疾病并HLH有效。丙种球蛋白：丙种球蛋白：大剂量静
16、脉注射丙种球蛋白(IVIG)多应用于感染相关HLHHLH治疗用药物（2）61PPT学习交流美罗华（Rituximab）：CD20单抗，多用于EBV相关HLH,可灭活EBV感染的B淋巴细胞，多与其他药物联合应用直接拮抗细胞因子的抗TNF抗体和IL-1受体拮抗剂 抗胸腺细胞球蛋白：抑制T细胞活化,但单用多疗效不佳 HLH治疗用药物（3）62PPT学习交流常用方案：HLH-1994 HLH-2004HLH治疗方案63PPT学习交流HLH-1994HLH-1994方案详解方案详解 初始治疗（初始治疗（8 8周）周） Dex Dex ： 10mg/m2.d10mg/m2.d2 2周，周，5mg/m2.d
17、5mg/m2.d2 2周，周， 2.5mg/m2.d2.5mg/m2.d2 2周，周， 1.25mg/m2.d1.25mg/m2.d1 1周，周， 1 1周减停周减停 VP-16VP-16： 150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次次2 2周，每周周，每周1 1 次次6 6周周 IT(MTX) IT(MTX) ：第：第3-63-6周每周周每周1 1次，共次，共4 4周周 64PPT学习交流 维持治疗（维持治疗（9-529-52周）：周）： CSA:5-6mg /kg .dCSA:5-6mg /kg .d（维持谷浓度（维持谷浓度200ng/L200ng/L） Dex: Dex: 每每
18、2 2周用初治量冲击周用初治量冲击3 3天天 VP-16 :150mg/mVP-16 :150mg/m2 2，每，每2 2周一次周一次BMTBMT：为根治本病方法：为根治本病方法04HLH04HLH治疗方案：治疗方案： 与与9494方案基本一致，但方案基本一致，但CSACSA从第一天从第一天就开始就开始HLH-94HLH-94方案详解续方案详解续65PPT学习交流HLH治疗支持/对症治疗：*抗感染*血浆/血浆置换*凝血因子、血小板、红细胞*抗DIC，水电酸碱平衡*营养、热量*器官功能维持:呼吸支持等66PPT学习交流HLH治疗 造血干细胞移植 遗传性HLH最终治疗方法 1986年最初报道成功病
19、例，现成功病例增多 肺和肝相关的移植死亡成为问题。 需要适合的预处理。减低前处理强度的移植(reduced-intensity conditioning; RIC)正在试行，但有移植不全风险 已见有效报道使用氟达拉滨(fludarabine) 作为RIC治疗抵抗性HLH，疗效有待验证Cooper N ,etl, a Blood, 2006, 107(3):1233一1236.67PPT学习交流HLH-94治疗效果 21个国家参加合作 1994.7.1-1998.6.30 共113例：年龄0-15岁， 其中25例（22例起病时，3例治疗中）有同胞患病，确诊为FHLH，年龄0-6岁， 65 例BM
20、T,48例单纯化疗，平均随访37.5个月 63例（56%）存活，50例（44%）死亡； BMT40/65(61.54%)存活68PPT学习交流 表1 HLH-94方案治疗113例HLH的效果 全部病例 FHLH (113例) （25例） BMT后存活 40 13 BMT后死亡 25 7 无BMT存活 23 无BMT死亡 25 569PPT学习交流 开始治 全部 FHLH BMT 无BMT疗年龄 （ 113） （25） （65） （20）0-3月 12/30（40%） 6/13（46%）11/21（52%） 3-12月 15/34（44%）2/4（50%） 14/22（64） 1/112-24月 19/25（76%）3/4（75%） 10/14（71%） 8/824月 17/24（71%） 2/4（50%） 5/8（62%） 11/11合计 63/113（56%）13/25（52%）40/65（62%） 20/20均年龄 19月 13月 13月 47月范围 0-145月 0-82月 13月 10-45月70PPT学习交流Thank You!71PPT学习交流
