1、原发纵膈大B B细胞淋巴瘤的诊疗治疗策略声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMBCL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBCL治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防原发纵膈大B细胞淋巴瘤背景原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是淋巴瘤中相对独立的病理类型，占所有淋巴瘤的3%。PMBCL进展迅速，可能出现局部压迫症状：如呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉阻塞综合
2、征。Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.Elaine S. Jaffe. Hematology 2009. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational researchPMLBCL-特征独立亚型： 最早于19811981年提出 19941994年REALREAL 20082008年WHOWHO，DLB
3、CLDLBCL的独立亚型发病率： NHL 3%NHL 3% DLBCL 6%-13%DLBCL 6%-13%发病年龄: 30-40岁青年，女男临床特征： 前上纵膈大肿块 肺、胸壁、胸膜 胸腔、心包积液 上腔静脉综合征 结外：肾、肾上腺、卵巢、肝（5%5%） 骨髓侵犯少见 初诊 I-III-II期为主目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMBCL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBCL治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防CD20PAX5
4、H&EPMLBCL-病理特征 PMBCL的诊断需要依据组织病理学、免疫表 型、遗传学和临床特征 组织形态： 多核淋巴细胞，弥漫生长 纤维组织增生，将肿瘤组织分隔成形成结节 瘤细胞中等偏大，胞质丰富，核不规则，可见R-S 样细胞 免疫表型： 膜表面和细胞质免疫球蛋白表达缺失 CD19，CD20，CD22，CD79a阳性 CD30普遍表达（80%），但为弱阳性 MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性 CD10很少表达 转录因子PAX5、OCT2、BOB.1、PU.1表达Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. I
5、n: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. PMLBCL-病理特征Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669. PMLBCL-临床表现PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常 10cm）,并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、 咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉 扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包特征PMBCLDLBCLCHLMGZL女性/男性比例2:11:
6、11:11:2中位年龄35552835I-II分期70-80%30%55%70-80%纵膈全部20%80%全部结外部位不常见常见不常见不常见骨髓2%10-15%3%3%LDH升高70-80%50%罕见70-80%B症状20%50%40%40%包块70-80%10-15%50%70-80%Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.遗传学：遗传学：体细胞突变体细胞突变+9p24/+9p24/JAK2JA
7、K2（-75%-75%）+2p25/+2p25/RELREL（- 50%- 50%）NF-KBNF-KB（抑制凋亡）（抑制凋亡）+Xp11.4-21+Xp11.4-21，+Xq24-26+Xq24-26MALMAL（70%70%）（胸腺髓质）（胸腺髓质B B细胞）细胞）FIG1 FIG1 （IL-4IL-4诱导基因）诱导基因）SOCS1SOCS1PMLBCL-分子遗传学特征PMLBCL-分子遗传学特征Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. PMBCL具有独特的分子生物学特征 PMLBCL-分子遗传学特征D
8、unleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.PMLBCL-分子遗传学特征Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862. PMBCL的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关键信号转导通路，即 JAK-STAT通路和 NF-kB 通路 PMLBCL的鉴别诊断Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, edit
9、ors. Rare Lymphomas. 2014. 鉴别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,纵膈灰区淋巴瘤（MGZL）等DLBCL亚型PMLBCL遗传学异常Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669. PMLBCL的PDL(9p24.1)异常Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277PMLBCL的PDL(9p24.1)异常Twa DDW, et al. Blood. 2014;123(13):2062-2065. PMLBCL的PDL(9p24.1)异常Green MR, et al. B
10、lood. 2010;116(17):3268-3277 PMLBCL的诊断、分期及预后因素Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.PMBCL的预后：British Columbia经验 OS PFSPMBCLPMBCLDLBCLDLBCLPMBCL患者的OS和PFS优于普通DLBCLSavage KJ. Annals of Oncology. 2006; 17: 123130. ESMO指南对P
11、MBCL治疗的推荐 原发纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗较为特殊。 R-CHOP 21并不是确定的标准治疗选择，放疗也存在争议Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82NCCN对PMBCL的治疗推荐Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMBCL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBC
12、L治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防美罗华前时代更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864.强烈化疗显示了生存优势，OS率达到80%左右，远优于CHOP方案多项研究表明：更强化疗方案放疗有效治疗PMBCLZinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407
13、-15.放疗联合化疗提高CR率，改善生存Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84. 自体干细胞移植显著提高患者CR率Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7. CHOP-21RT vs R-CHOP-21RT韩国PMBCL患者A
14、hn HK, et al. Int J Hematol 2010; 91(3):456-63. R-CHOP治疗有高危因素的患者预后不理想Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12. 放疗在（R）CHOP-21治疗中的作用Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49. 希腊的前瞻性研究分析了76例R-CHOPRT治疗PMBCL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用 放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS BCCA研究：PET-CT指导放疗 加拿大
15、BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBCL患者的影响 对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组) 2005年后PET被用于化疗后评估(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗 Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. BCCA研究：PET-CT指导放疗Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. 放疗在PMBCL治疗中是否仍然必要？等待随机研究的结果http:/clinicaltrials.gov/show/NCT015995
16、59 Juweid et al, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578. Rodrguez J, et al. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Poire X, et al. Exper Rev Hematol 2009;2(1):31-6. PET-CT对PMBCL的意义Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgki
17、ns Lymphomas, version 4, 2014. Moskowitz C, et al. 2010 ASH abs 420.IELSG-26研究PET评估标准Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.化疗免疫治疗完成后PET-CT评估Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL中基线功能性18-FDGPET-CT参数的预后价值Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL是否需要中枢预防ES
18、MO指南2012对中枢预防的推荐1IPI3分（尤其是）结外病变1处LDH高于正常睾丸淋巴瘤必须接受预防鼻旁窦、上颈部和骨髓浸润的淋巴瘤是否需要预防有待证实PMBCL发生CNS病变的高危因素2PMBCL常伴随LDH升高PMBCL常伴随其他结外病变如肾脏和肾上腺PMBCL初发时发生CNS病变较为罕见，但首次复发后，CNS病变发生率高达23%1. Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii822. Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 20
19、08. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.尽管缺乏证据，但PMBCL具有CNS病变的高危因素，行中枢预防似乎是必要的小结 PMBCL是DLBCL的一个独立亚型，占所有NHL的2-4%，占所有DLBCL的6-13%，多发于年轻女性 在前利妥昔单抗时代，更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段 在利妥昔单抗时代： R-CHOP最佳方案的地位并未确定 需开展前瞻性随机临床试验以探索更好的治疗方案，包括进一步明确放疗的价值以及在PET-CT指导下应用放疗的研究 自体干细胞在一线治疗已不再需要 在今后靶向治疗中，JAK-STAT、PDL1、NF-kB通路可成为治疗靶点 尽管缺乏证据，但PMBCL具有CNS病变的高危因素，行中枢预防似乎是必要的
