1、免疫系统与免疫应答免疫系统与免疫应答 INTRODUCTION TO IMMUNOLOGY高高 晓晓 明明北京大学北京大学 医学部医学部目目 录录第一部分：免疫系统组成（器官、细胞、分子）第一部分：免疫系统组成（器官、细胞、分子）第二部分：免疫识别受体多样性的产生第二部分：免疫识别受体多样性的产生第三部分第三部分: : 免疫应答机制免疫应答机制第四部分：免疫相关疾病第四部分：免疫相关疾病第一部分：免疫系统组成（器官、细胞、分子）第一部分：免疫系统组成（器官、细胞、分子）1 INNATE IMMUNE SYSTEM1 INNATE IMMUNE SYSTEM （固有或天然免疫系统） “Non-s
2、pecific Immune System”（非特异性免疫系统）2 ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM 2 ADAPTIVE IMMUNE SYSTEM （适应性免疫系统）（适应性免疫系统） “Acquired Immune System” （获得性免疫系统） “Specific Immune system”（特异性免疫系统）THE IMMUNE SYSTEM THE IMMUNE SYSTEM （免疫系统）（免疫系统）免免 疫疫 器器 官官 （Organs of the immune system） 中枢免疫器官中枢免疫器官 （Central or primary lymphoid
3、 organ） 外周免疫器官外周免疫器官 （Peripheral or secondary lymphoid organ） Organ or tissue that provides a microenvironment necessary for lymphocytes maturation （淋巴结，脾脏，网络循环）胸腺、骨髓2Ab3 Molecules of the immune system ( (免疫分子免疫分子) )IFN-b bTCRMHCThree TopicsDiversitySpecificityMemoryAdaptive Immune RecognitionThree
4、Represents MHCAntibodiesTCRsGODGeneration of DiversityIg and TCR Gene Rearrangement第二部分：免疫识别受体多样性产生机制第二部分：免疫识别受体多样性产生机制外显子1内含子 RNA转录本mRNA 蛋白质多肽链基因1基因2基因3基因4外显子2外显子4外显子3内含子内含子 染色体DNA 完整基因基 因 的 结 构、 转 录 与 翻 译V3VnJ1J2J3J4V1V2CJ5前前 B B 细胞细胞 DNADNAV1V2V3VnJ3J1J2J4CJ5基因重排基因重排V1VCJ成熟成熟 B B 细胞细胞 DNADNAJCRNA
5、 RNA 剪切剪切V初级转录本初级转录本V1VCJ VL CLVCmRNA mRNA 抗体分子基因的重排Ig 基因的命名编码重链的基因：IGH 编码轻链的基因：IGK； IGL编码 IgV 区基因片段的命名V片段：IGHV（1-n），IGKV（1-n），IGLV（1-n）D片段：IGHD（1-n）J片段：IGHJ（1-n），IGKJ（1-n），IGLJ（1-n）7-47-4人人IgIg基因结构基因结构 V V V V V V V V J J J J J K 着丝粒着丝粒 V V V V V V VPREB1 V V J1 L1 J2 L2 J3 L3 J4 L4 J5 L5 J6 L6 J7
6、L7 IGLL1 IGLL2 IGLL3 V V D D D D V V D D D D J J J J M D G3 G1 EP1 A1 GP G2 G4 E1 A2 95个 IGHV 23个 IGHD 9个 IGHD 9个 IGHJ 11个 IGHC 900 kb 240Kb 22Kb 35Kb 300Kb免 疫 球 蛋 白 基 因 结 构 IGH （位于染色体（位于染色体 14q3214q32） IGK （位于染色体（位于染色体 2p12-p112p12-p11） 1.85M b0.85M b多于90个 IGKV 5个 IGKJ IGKC 11个 IGKV orphonsIGL （位于染
7、色体（位于染色体 22q1122q11） 60个 IGLV 800K b 14K b 60K b 670Kb 30Kb 150Kb 7个 IGLJ 与 7个 IGLC 交替排列 3个 IGLL 基因座 IGH基因群包括95个V（50个是功能基因）、32个D、6个J以及以及9个C基因片段。其中23个D片段位于V片段之间。IGHC基因按照如下顺序排列：IGHM、IGHD、IGHG3、IGHG1、IGHA1、IGHG2、IGHG4、IGHE、IGHA2。IGL基因组包括60个V（30个是功能基因，20个为假基因）、7个J基因片段和7个C区基因（3个假基因）。人IGK基因群包括70个V（约半数为假基因
8、）、5个J基因片段和1个C区基因。表表 7-2 7-2 人人 IgIg 基因片段基因片段* * 基因片段基因片段IgIg 基因基因VDJCIGH95（50）23 9（6） 11（9）IGK90（60）051IGL60（30）07 7（4） *：表中显示各基因片段的总数，括号中为除假基因以及无效基因之外 的功能基因片段数。32IGHIGKIGLV VD DJ J 基基因因片片段段的的组组合合VDJV x D x J501263600605300307210IGH/IGK(IGL)3600 x(300+210)=1.6x106Imprecise Joining多多样样性性至至少少增增加加 1 10
9、 00 0 倍倍Nucleotide Addition多多样样性性增增加加 2 20 00 00 0 倍倍Potential Variation1 10 01 10 0- -1 10 01 11 1Somatichypermutation突突变变频频率率是是其其它它基基因因的的百百万万倍倍以以上上。使使抗抗体体对对抗抗原原的的亲亲和和力力增增加加 1 10 00 0- -1 10 00 00 0 倍倍。人体内表达独特Ig和TCR的B和T淋巴细胞克隆总数为107左右，产生受体多样性只是部分地得到了应用。TCR 基因的命名编码 TCR V 区基因片段的命名V片段：TCRAV（1-n），TCRBV（
10、1-n），TCRGV（1-n），TCRDVD片段：TCRBD（1-n），TCRDDJ片段：TCRAJ（1-n），TCRBJ（1-n），TCRGJ（1-n），TCRDJTCRA，TCRB，TCRG，TCRD TCR TCR a a， b b， g g， d dTCR TCR 基因及其重排基因及其重排 DV4 DV6 AV DV1 AV DV5 DV2 DD1 DD2 DD3 DJ1 DJ2 DJ3 DC DV3 DJ ACAV (n = 46)DV/AVDDDJAJTCRA 和和 TCRD 14q11-q12 BD1 BC1 BD2 BC2BV (n = 64)BJ1BJ2TCRB 7q35TC
11、RG 7p14-p15GV1GJ1GV2 GV3 GV4GC1 GC2GJ23 5 3 5 3 5 TCR 基基 因因 结结 构构TCRB 基 因 重 排 机 制 Vn-2 Vn-1 Vn D J1 J2 . Jn C Vn+13 5 七核苷酸序列九核苷酸序列 23 23 23 12 23 12 12 12 23 D-J 重排 Vn-2 Vn-1 Vn DJ . Jn C Vn+13 5 23 23 23 12 12 23V-DJ 重排 VD J . Jn C Vn+13 5 12 23 TCRATCRBTCRGTCRDVDJ 基基因因片片段段的的组组合合VDJVxDxJ4250-702800
12、(VJ)642131400(VD; DJ)8216(VJ)63354(VD1;D1-D2;D1-J)A/B; G/D3.5x106820Imprecise joining多多样样性性至至少少增增加加 1 10 00 0 倍倍多多样样性性至至少少增增加加 1 10 00 00 0 倍倍Nucleotideaddition/deletion多多样样性性增增加加 3 30 00 00 0 倍倍多多样样性性至至少少增增加加 3 30 00 00 0 倍倍PotentialVariation1 10 01 15 5- -1 10 01 16 61 10 01 18 8TCR 识别 MHC/抗原肽复合分子
13、 TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞9-3-2 ecognition9-3-2 ecognition of MHC/peptide complex by TCR of MHC/peptide complex by TCR 家族II 类 HLA 复 等 位 基 因B2 A2 B1 A1 B A DP DMB2 A2 B1 A1 DQDR B1 B2 B3 B4 B5 ADPB1*0101 0201 0202 0301 0401 0402 0501 0601 DRB1*0101-0104 0301-0308 0401-0423 0701 0801-0813 0901 1001 1101-112
14、7 1201-1204 1301-1312 1401-1425 1501-1505 1601-1605 DQB1*0201-0203 0301-0306 0401-0402 0501-0504 0601-0611DRB3*0101 0201-0205 0301复等位基因基因座DPA1*0103 0104 0201 0202 0301 0401DQA1*0101-0105 0201 0301-0303 0401 - 0501-0503 0601- DRB4*0101-0103 01011 01012N DRB5*0101-0105 0201-0203 0801-4101 4401-6501 HL
15、AHLA基因的多态性基因的多态性HLAHLA的复等位基因的复等位基因 HLA-A，-B和-C基因座分别拥有59、118和36个复等位基因。HLA-DRB1、DQA1、 DQB1、DPB1和DPA1基因座分别拥有168、19、30、73和8个复等位基因。每个复等位基因以基因座后的4位数字表示。以短横线连接的两个数字（如DRB3*0201-0205）代表以这两个数字以及它们之间所有自然数命名的复等位基因。I 类 HLA 复 等 位 基 因 B C E A G复等位基因基因座 A*0101-0102 0201-0217 0301-0302 1101-1103 2301 2402-2410 2501
16、2601-2608 2901-2902 31012 3201 3301-3303 3401-3402 3601 4301 6601-6602 6801-6803 6901 7401 8001 E*0101-0104 B*0702-0706 0801-0803 1301-1303 1401-1402 1501-1531 1801-1803 2701-2710 3501-3518 3701-3702 3801-3802 3901-3904 4001-4008 4101-4102 4201-4202 4402-4407 4501, 4601 4701 4801-4802 4901,5001 5101
17、-5107 5301,5401 5501-5503 5601-5602 5701-5704 5801-5802 5901,6701 7301 7801-7802 8101,8201 Cw*0102-0103 0202 0302-0304 0401-0403 0501 0602 0701-0705 0801-0803 1202-1203 1301 1402-1403 1502-1505 1601-1602 1701-1702 G*0101-0104HLAHLA基因的多态性基因的多态性 表表 6 6- -2 2 H HL LA A 基基因因的的分分类类、命命名名及及编编码码产产物物类类别别家家族族
18、基基因因座座 复复等等位位基基因因 编编码码产产物物第第I I区区Ia 类Ib 类ABCEGA*0101- A*8001 （已发现59 个复等位基因）B*0702 - B*8201 （已发现118 个复等位基因）C*0102 - C*1702 （已发现36 个复等位基因）E*0101 - E*0104 （共4 个复等位基因）G*0101 - G*0104 （共4 个复等位基因）HLA-A a 链HLA-B a 链HLA-C a 链HLA-E a 链HLA-G a 链第第I II I区区DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1 （无多
19、态性）B1*0101 B1*1605 （已发现160 余个复等位基因）B3*0101 B1*0301 （已发现7 个复等位基因）B4*0101 B1*01011（已发现5 个复等位基因）B5*0101 B1*0203 （已发现5 个复等位基因）A1*0103 A1*0401 （已发现6 个复等位基因）B1*0101 B1*6501 （已发现73 个复等位基因）A1*0101 A1*0601 （已发现19 个复等位基因）B1*0201 B1*0611 （已发现30 个复等位基因）（无多态性）（无多态性）HLA DR a 链HLA DR b 链HLA DR b 链HLA DR b 链HLA DR
20、b 链HLA DP a 链HLA DP b 链HLADQ a 链HLA DQ b 链HLADM a 链HLADM b 链 即免疫细胞因对抗原的特异识别而活化、增殖、分化，最终形成效应细胞，并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程。天然免疫系统与获得性免疫系统对外来抗原的应答机制不同，获得性免疫应答的过程可以分为感应、增殖和分化、效应及稳态复原等4个阶段。其最主要的特点是反应的特异性和适应性。免疫应答（免疫应答（immune response）获得性免疫系统的获得性免疫系统的 “ “五项基本原则五项基本原则”1Precise recognition of all possibl
21、e antigens 2Numerous lymphocytes; one clone，one receptor3Clonal selection and expansion4Distinguish self from non-self5Clonal deletion and self-tolerance启动阶段启动阶段 Ag processing and presentation T cell stimulation - activation增殖增殖 T cell activation and proliferation效应阶段效应阶段Effector T cells调节复原调节复原Immu
22、noregulation9-1 9-1 获得性免疫应答的基本过程获得性免疫应答的基本过程9-2 DC9-2 DC启动获得启动获得 性免疫应答性免疫应答被膜被膜输出淋巴管输出淋巴管外 来 抗 原 的 捕 获 与 递 呈 局局 部部 组组 织织引流淋巴管引流淋巴管树突细胞树突细胞异物抗原异物抗原输入淋巴管输入淋巴管皮质皮质淋淋 巴巴 结结TCRTCR扫描扫描APCAPC表面表面 9-3-1 T-APC InteractionCD4MHC-IITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22参与参与 T 细胞
23、活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞APCCTLA-4T T细胞与细胞与APCAPC的附着的附着9-3-3 T9-3-3 T细胞活化的细胞活化的“双信号模型双信号模型”9-4 9-4 抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择抗原特异性淋巴细胞的克隆扩增与选择9-5 Effector9-5 Effector T Cells ( T Cells (效应效应T T细胞细胞) )辅助性T细胞：Th1与Th2Tc细胞效应T细胞的调节再次免疫应答TTcTh0Tc2Tc1TregTh17Th2Th1TregCD4+CD8+CD4+25+9-8 9-8 获得性免疫应答的调节获得性免疫应答的调节神经内分
24、泌系统对免疫系统的调节作用抗原对免疫应答的调节作用活化诱导的细胞死亡（CTLA4）调节性 T 细胞转导负性信号的免疫细胞膜分子TCD8CD4CD4+25+Th1Tc2Tc1Th2Th3Tr1Peripheral T lymphocyte5-10%30%Th4?60%ThymusRegulatory T cells Anti-idiotypic T cells Th1, Th2, Th3, Tr1 CD4+25+ T cells CD8+ gd-T-cells CD4CD8 Double negative Tr cells NKT cells Anergic T cellsDisorders r
25、esulting from disregulation of the immune system第四部分：免疫相关疾病第四部分：免疫相关疾病临床免疫及免疫病理临床免疫及免疫病理 Hypersensitivity Hypersensitivity 超敏反应Immunodeficiency Immunodeficiency 免疫缺陷Autoimmune diseasesAutoimmune diseases 自身免疫病Cancer of the immune systemCancer of the immune system 免疫系统肿瘤Tumor ImmunologyTumor Immunolo
26、gy 肿瘤免疫Transplantation immunologyTransplantation immunology 移植免疫Immuno-disregulationAutoimmunityImmunodeficiencyHypersensitivityLeukemia and lymphoma固有免疫固有免疫体液体液细胞细胞补体补体急性期蛋白急性期蛋白黏膜分泌液黏膜分泌液肥大细胞肥大细胞NK细胞细胞吞噬细胞吞噬细胞裂解裂解裂解，裂解，阻止进入阻止进入启动应答启动应答杀伤被感染杀伤被感染细胞细胞吞噬、消吞噬、消化异物化异物适应性免疫适应性免疫体液体液细胞细胞抗体抗体Th2CTLTh1裂解裂解中和感染力，中和感染力，阻止进入阻止进入辅助体液免疫辅助体液免疫杀伤被感染细胞杀伤被感染细胞吞噬、消化异物吞噬、消化异物补体补体吞噬细胞吞噬细胞
