1、中国甲状腺疾病诊治指南中国甲状腺疾病诊治指南中华医学会内分泌学分会中华医学会内分泌学分会妊娠与甲状腺疾病 内 容妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能减退症妊娠与甲状腺功能亢进症妊娠与甲状腺功能亢进症概 述 血清甲状腺素结合球蛋白（血清甲状腺素结合球蛋白（TBG）增加）增加血清绒毛膜促性腺激素（血清绒毛膜促性腺激素（hCG）增加）增加胎盘胎盘型、型、型脱碘酶活性增加型脱碘酶活性增加肾脏对碘清除率增加肾脏对碘清除率增加妊娠期母体妊娠期母体TH产生和代谢的变化产生和代谢的变化TBG对妊娠期对妊娠期TH水平的影响水平的影响 TBG在排卵后第在排卵后第20天开始升高，天开始升高，20-24周达高峰，维
2、持到产后数周周达高峰，维持到产后数周 TBG水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-2倍倍 血清血清TT4和和TT3增加增加 血清血清TT4水平是非妊娠时的水平是非妊娠时的1.5-2倍倍 Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.HCG对妊娠期对妊娠期TH水平的影响水平的影响Harada A,J Clin Endocrirol Metab,1979HCG对妊娠期对妊娠期TH水平的影响水平的影响血清TSH水平的正常范围根据妊娠各期特别是妊娠早期确定Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.妊娠与甲状腺功能减退症诊诊 断断 妊娠伴甲减妊娠伴甲减 妊娠前确
3、诊甲减妊娠前确诊甲减 妊娠期初诊甲减妊娠期初诊甲减妊娠期甲减的诊断妊娠期甲减的诊断 临床甲减：临床甲减：TSH升高，升高，TT4/FT4降低降低 亚临床甲减：亚临床甲减：TSH升高，升高，TT4/FT4正常正常 低低T4血症：血症：TSH正常，正常，TT4/FT4降低降低血清血清TSH在诊断中的应用在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的目前尚没有孕期特异性的TSH参考范围参考范围妊娠早期妊娠早期TSH参考范围应该低于非妊娠人群参考范围应该低于非妊娠人群30-50%正常人正常人TSH参考范围参考范围0.5-5.0mIU/L部分学者提出部分学者提出2.5mIU/L作为妊娠早期作为妊娠早期TSH正常范
4、围的上限正常范围的上限Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.Hollowell JG,Thyroid,2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab.2007血清血清TT4/FT4在诊断中的应用在诊断中的应用目前尚没有孕期特异性的目前尚没有孕期特异性的TT4/FT4参考范围参考范围FT4波动较大，受检测方法影响，不推荐使用波动较大，受检测方法影响，不推荐使用TT4浓度增加稳定，约为非妊娠时的浓度增加稳定，约为非妊娠时的1.5倍倍国际上推荐应用国际上推荐应用TT4评估妊娠期甲状腺功能评估妊娠期甲状腺功能低低T4血症的诊断：血症的诊断：TSH正常（
5、正常（0.3-2.5mIU/L）TT4低于低于100nmol/L（7.8g/dL）Demers LM,Clin Endocrinol(Oxf),2003,58:138-140.Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.母体甲减对妊娠和胎儿的影响母体甲减对妊娠和胎儿的影响发病率（%）正常对照临床甲减妊高症3.811.6自然流产3.38.0早产3.49.3围产期死亡0.98.1低体重儿6.822临床甲减比亚临床甲减发生上述的并发症危险更大亚临床甲减妊娠并发症的危险性是否升高结论不一Stephen H.Thyroid 2005,15(1):60-71.母体甲减对后代智力的影响母
6、体甲减对后代智力的影响James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55 病例对照P值例数62124TSH(mU/l)13.20.3*1.40.20.001TT4(ug/dl)7.40.1*10.60.10.001FT4(ng/dl)0.710.1*0.970.070.001TPOAb(%)77*140.001妊娠17周妇女回顾性甲状腺功能分析母体甲减对后代智力的影响母体甲减对后代智力的影响韦氏儿童智力量表测定7-9岁儿童的智商124名对照组孕妇的后代智商分值1071248名未治疗甲减孕妇的后代智商分值10014名已治疗甲减孕妇的后代智商分值111妊
7、娠妇女未诊断的甲减会对后代神经发育产生不良影响；如果对妊娠合并甲减者给予L-T4治疗，儿童智力将不被影响James Haddow et al N Engl J Med 1999;341:549-55母体甲减对后代智力的影响母体甲减对后代智力的影响 在妊娠在妊娠12周时母体低周时母体低T4血症（血清血症（血清FT4低下低下,TSH 正常（正常（0.15-2.0mIU/L)），其后代在），其后代在1岁、岁、2岁岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照时的智力发育和运动能力评分均低于正常对照 病例 对照 P值1岁岁 智力发育智力发育 运动能力运动能力 95 91 105 99 0.004 0.02
8、2岁岁 智力发育智力发育 运动能力运动能力 98 92 106 102 0.02 0.005Pop，et al.Clinical endocrinology,2003,282.治治 疗疗 L-T4为首选替代治疗药物L-T4治疗目标和剂量调整妊娠前确诊甲减，调整L-T4剂量，TSH正常再怀孕妊娠期间，L-T4剂量较非妊娠时增加30%-50%妊娠期间诊断甲减，即刻治疗，L-T4 2.0g/kg/d依据妊娠妊娠特异的TSH正常范围，调整L-T4剂量 有学者建议TSH 2.5 mIU/L作为补充L-T4的目标值Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.J Clin Endocri
9、n Metab.2007如果调整L-T4剂量，每2-4周测定TSH达标的时间越早越好（最好在妊娠8周之内）TSH达标以后，每6-8周监测TSH、FT4和TT4亚临床甲减妊娠妇女是否治疗目前尚无一致意见L-T4应当避免与离子补充剂、含离子多种维生素、钙剂和黄豆食品等同时摄入，应间隔4小时以上Mandel SJ,Thyroid.2005,15:44-53.治治 疗疗 筛筛 查查对妊娠妇女做TSH常规筛查意见不一主张者：AACE 鉴于甲减和轻度甲减对后代的危害 反对者：ATA 鉴于目前缺乏大规模前瞻性研究结果Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid,20
10、05,15:77-79.Ladenson,PW.ATA guidelines Arch Intern Med,2000,160:1573-1575.预预 防防 一致的观点：对甲减的高危人群做妊娠前的筛查 甲减的高危人群包括 有甲状腺疾病个人史和家族史者 有甲状腺肿和甲状腺手术切除和131I治疗史者 既往发现血清TSH增高或甲状腺自身抗体阳性者 有其他自身免疫性疾病个人史和家族史者 Consensus Statement#2 ATA Statement Thyroid,2005,15:77-79.Ladenson,PW.ATA guidelines Arch Intern Med,2000,16
11、0:1573-1575.J Clin Endocrin Metab.2007妊娠与甲状腺功能亢进症妊娠与甲状腺功能亢进症病病 因因 主要包括两种类型妊娠一过性甲状腺毒症（gestational transient thyrotoxicosis,GTT），与hCG浓度增高有关妊娠Graves病，与甲状腺自身免疫异常有关GTT是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠一过性甲状腺毒症妊娠一过性甲状腺毒症临床特点临床特点 常在妊娠前三个月发生 是一种hCG相关性甲亢,hCG增高的水平与病情的 程度相关 无自身免疫性甲状腺疾病史 TRAb及TPOAb阴性 甲状腺功能的改变多为暂时性 妊娠剧吐一过性甲亢（THHG）
12、：伴剧烈恶心、呕吐，体重下降5%以上、严重时出现脱水和酮症Kimura M,et al.Clin Endocrinol.1993 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢：体重不随妊娠月数而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分确诊甲亢：血TSH0.3mIU/L，T3或T4升高鉴别甲亢原因：GTT：一过性，不需治疗 妊娠Graves病：临床表现妊娠前5个月 症状加重，后5个月症状减轻妊娠期甲亢的危害妊娠期甲亢的危害母体：妊高症、先兆子痫、心力衰竭 甲状腺危象、流产、胎盘早剥胎儿：宫内生长停滞、早产儿、死胎 先天畸形、新生儿死亡 足月小样儿：是正常妊娠妇女的9倍 新生儿甲亢：GD
13、孕妇中患病率1-2 Millar LK.Obstet Gynecol,1994,84:946 949.Momotani N.J Clin Endocrinol Metab,1997,82:3633-3636.342例甲亢患者妊娠结果例甲亢患者妊娠结果 ATD治疗组 手术治疗组 未治疗组总样本数 265 43 34死 胎 13（5%）3（7%）8（24%）早 产 29（11%）4（9%）18（53%）发育异常 3（1%）1（2%）甲状腺危象 5（2%）1（2%）7（21%）未治疗组的死胎、早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加。经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 Davis LE.Am J Obs
14、tet Gynecol,1989,160:63-70.妊娠期甲亢的治疗 抗甲状腺药物治疗 首选 手术治疗 合适时机 放射性131碘治疗 禁忌手术适应证及时机手术适应证及时机 手术适应证 对抗甲药过敏 抗甲药治疗效果不佳，不能规律服药 甲状腺肿显著，需要大剂量ATD 心理负担重，过度担心药物副作用 手术时机：妊娠4-6个月较合适妊娠期妊娠期ATD的比较的比较 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑甲巯咪唑 胎儿胎儿/母体药物浓度比母体药物浓度比 0.27-0.35 0.72-1.0 胎盘通过率胎盘通过率 低低 较高较高先天畸形发生率先天畸形发生率 3%2.7%胚胎发育不良胚胎发育不良 先天性皮肤缺损先天
15、性皮肤缺损 气管气管-食管瘘食管瘘 面部畸形等面部畸形等 药物选择药物选择 优先优先 第二线药物第二线药物 妊娠期妊娠期ATD的应用的应用 最大剂量PTU 50-100mg，q8h或MMI 20mg/天 治疗初期每2周查甲功，以后延长至2-4周一次 临床症状和甲状腺功能改善，ATD的剂量应当减半 多数患者在3-8周甲功恢复正常 当患者依赖最小剂量的ATD（PTU 50mg/天或MMI 5mg/天）维持甲功正常持续数周后，可以停药 目前主张维持治疗至妊娠32周，避免复发 如果复发可以再次用ATD治疗 治疗目标治疗目标 尽小ATD剂量 尽快控制症状 尽早甲功正常，血清FT4 在正常值的上1/3范围
16、 TSH水平不能作为甲亢治疗时的监测指标 保证母亲和胎儿无并发症发生ATD与其他药物的联合使用与其他药物的联合使用 ATD与LT4联合使用 合并L-T4后，ATD控制甲亢的剂量需要增加，所以妊娠期甲亢不建议合并使用L-T4 受体阻断剂的应用 普奈洛尔（心得安）与自发性流产有关，患病率为24.4%,正常人5.5%；可能引起胎儿 宫内生长迟缓、产程延长、新生儿心动过缓、低血压、等并发症，故应慎重使用 ATD与哺乳与哺乳 丙硫氧嘧啶 甲巯咪唑 乳汁/母体摄入量比 0.025%0.1-1.17%乳汁透过率 低 较高药物选择 优先 第二线药物 Kampmann JP.Lancet.1980.1:736-38 哺乳期使用PTU 150mg/天或MMI 10mg/天对婴儿 脑发育没有明显影响，应当监测婴儿的甲状腺功能 哺乳完毕后服ATD，间隔3-4小时再行下一次哺乳甲亢患者妊娠的时机甲亢患者妊娠的时机既往患甲亢的患者，如在ATD治疗中，血清TSH达到 正常范围，停用ATD后或减少ATD的剂量，使血清FT4处于正常值的上限 部分学者主张怀孕前应当停用MMI，改用PTU，避免MMI可能引起的畸形甲亢放射碘治疗后的6个月内应当避免怀孕。目前尚无证据证实放射性碘对胎儿和后代的负作用 谢谢 谢谢!
