1、第四章 非甾体抗炎药概概 述述本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用作用 。解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。性。抗炎作用：无菌性炎症抗炎作用：无菌性炎症 。炎症的起因 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎白三烯第一节 解热镇痛药Antipyr
2、etic Analgesics 用于降温人体的适宜体温约 37C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；解热解热镇痛药的作用部位镇痛药的作用部位作用于下丘脑的体温作用于下丘脑的体温调节中枢，调节中枢，使发热的体温降至正常。使发热的体温降至正常。对正常的体温无影响。对正常的体温无影响。解热解热镇痛镇痛药的作用部位药的作用部位作用于外周抑制环氧合酶作用于外周抑制环氧合酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。ANHUITCM解热镇痛药与镇痛药的比较解热镇痛药与镇痛药的比较
3、解解热热镇镇痛痛药药镇镇痛痛药药作作用用靶靶点点作作用用部部位位中中枢枢神神经经外外周周神神经经阿阿片片受受体体环环氧氧合合酶酶作作用用效效果果对对慢慢性性钝钝痛痛有有效效对对外外伤伤性性、癌癌症症等等剧剧痛痛有有效效副副作作用用无无成成瘾瘾性性成成瘾瘾性性、麻麻醉醉性性ANHUITCM解热镇痛药的分类解热镇痛药的分类按结构分为三大类按结构分为三大类 水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）ANHUITCM
4、一.水杨酸类Salicylic Acid公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人 Kolbe 合成水杨酸 1875：水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大大，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病，现仅作为外用药，治疗一些皮肤病OHHOO水 杨 酸阿司匹林的发现1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin 较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。OHOOO阿司匹林结构与理化性质乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧
5、化钠和碳酸钠水溶液OHOOO2-乙酰氧基苯甲酸阿司匹林不稳定性1）易于水解OHHOOOHOOO2-乙酰氧基苯甲酸Aspirin鉴别反应2）现象鉴别：Aspirin+NaCO3/H2O-澄清溶液-稀 硫酸-白色沉淀和酸气OHOOOAspirin鉴别反应1）颜色鉴别：H2O/加热+FeCI3OHOOOO HOOF e/3紫堇色Aspirin不稳定性2）容易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑OHOOOOHOOOOHHOOO HH OOH OAspirin原料药的储存 密闭、避光、干燥和阴凉处Aspirin合成1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐OHHOO
6、OOOH2SO4OHOOOAspirin合成与杂质的检验2）检验：水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（甲芬酸氟芬酸氯芬酸甲芬那酸Mefenamic acidOHNHO2-（2，3-二甲基苯基）氨基苯甲酸甲芬那酸的理化性质白色结晶，味苦无臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231COHNHO甲芬那酸的代谢OHNHO葡醛酸酯-OH,_COOH苯苯环环与与邻邻氨氨基基苯苯甲甲酸酸不不共共平平面面 由由于于位位阻阻的的影影响响；可可能能更更适适合合与与抗抗炎炎药药物物受受体体的的结结合合。1947年年上上市市的的第第一一个个芬芬那那酸酸类类药药物物，抗抗炎炎活活性性是是保保太太松松的的
7、1 1.5 5倍倍。甲芬那酸的药理及药效风湿和类风湿性关节炎副作用大，嗜睡、眩晕、头痛、恶心、贫血和胃溃疡芬那酸类药物的构效关系芬那酸类药物的构效关系-SARHNHOOR1R3R2氨氨基基邻邻位位有有取取代代基基作作用用较较强强。如如甲甲氯氯灭灭酸酸的的作作用用强强于于氯氯灭灭酸酸，因因为为邻邻位位有有取取代代基基，两两个个苯苯环环不不能能共共平平面面，更更适适合合与与受受体体结结合合。氮氮原原子子若若以以O,S,-CH2-,-SO2-,-NCH3 置置换换，活活性性降降低低。若若将将氨氨基基移移到到羧羧基基的的对对位位或或间间位位，与与水水杨杨酸酸结结构构相相似似度度降降低低，活活性性消消失
8、失。ANHUITCM三、芳基烷酸类：芳基乙酸类芳基丙酸类1、芳基乙酸类吲哚美辛的发现NOHH3COCH3OCIONHCOOHNH色氨酸羟化酶L-芳氨酸脱羧酶NHNHHO5-羟色胺L-色氨酸有些关节炎病人色氨酸代谢不正常NOHH3COCH3O1235CIO经三年，2000个化合物，350个吲哚类经临床计2300例的评价，66.5%有良好的疗效吲哚美辛IndometacinNOHH3COCH3O1235CIO1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸消炎痛 Indometacin理化性质类白色或微黄色结晶性粉末，无臭无味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158
9、-162CNOHH3COCH3OCIOIndometacin的代谢NOHH3COCH3O1235CIO10%,-OGlu50%,-OH酰胺水解口服吸收迅速，2-3小时达峰值*Glu为为葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸Indometacin的药效消炎镇痛-为保泰松的25倍：对炎症疼痛有显著的效果解热-强于阿斯匹林：癌症发热和其他不易控制的发热副作用大，30-50%胃肠道刺激和引起溃疡；头痛、眩晕和造血系统损害；吲哚美辛：作用机制：不是对抗5-羟色胺，而是抑制前列腺素的合成对中枢神经系统影响大：精神抑郁，幻觉，精神错乱等。吲哚美辛类的构效关系吲哚美辛类的构效关系-SARNH3COOClCH3OOH3-位位乙乙
10、酸酸基基是是抗抗炎炎活活性性的的必必需需基基团团，其其酸酸性性强强度度与与抗抗炎炎活活性性成成正正比比，如如将将羧羧基基改改成成其其他他基基团团，抗抗炎炎活活性性消消失失。2-位位甲甲基基取取代代比比芳芳基基取取代代的的活活性性强强。因因甲甲基基的的立立体体效效应应，使使得得整整个个分分子子更更易易于于和和受受体体结结合合。1位位N-酰酰基基化化比比烷烷基基化化的的抗抗炎炎活活性性强强，N-芳芳酰酰化化的的活活性性较较好好。N-芳芳酰酰基基的的对对位位取取代代基基对对活活性性影影响响的的顺顺序序为为Cl,F,CH3S-CH3SO-,-SHCF3。利利用用插插烯烯原原理理在在羰羰基基和和苯苯环环
11、之之间间引引入入乙乙烯烯链链，得得到到吲吲哚哚拉拉辛辛，仍仍有有抗抗炎炎活活性性。5-位位的的甲甲氧氧基基可可以以用用烷烷氧氧基基、二二甲甲胺胺基基、乙乙酰酰基基、氟氟等等基基团团取取代代，取取代代后后得得到到的的化化合合物物比比未未取取代代的的化化合合物物及及5 5-氯氯取取代代的的化化合合物物的的活活性性强强。舒林酸COOHSOF 抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果强于吲哚美辛Prodrug起效慢、作用时间长。副作用小，耐受性好。COOHSOFCOOHSF代谢活性产物双氯芬酸钠Diclofenac SodiumNHCIONaCIO2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸钠双氯芬酸钠的理化性质淡
12、黄色结晶，无臭；易溶于水、乙醇；NHCIONaCIO双氯芬酸钠的药效1974于日本上市,120个国家先后使用抗炎、解热和镇痛；镇痛活性为Aspirin的40倍，解热为350倍。用药剂量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小时达最高血浓副作用小Diclofenac Sodium的药理 细胞膜磷脂 花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶1231抑制AA的释放和再吸收2抑制环氧酶系统3 抑制脂氧酶系统白三烯双氯芬酸钠的代谢双氯芬酸钠的代谢HNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOH代代谢谢物物的的活活性性低低于于
13、双双氯氯芬芬酸酸钠钠典典型型药药物物COX类型与作用类型与作用COX-1 存在于血管、胃、肾等组织中存在于血管、胃、肾等组织中,参与血参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及肾功能等的调节泌及肾功能等的调节;COX-2 需经诱导需经诱导 各种损伤因子各种损伤因子 细胞因子细胞因子 生成蛋白酶，生成蛋白酶，PG,致炎介质致炎介质炎症炎症ANHUITCMCOX-1：广泛分布各种组织中，正常情况下保持：广泛分布各种组织中，正常情况下保持着稳定的水平，各组织产生的着稳定的水平，各组织产生的PG也保持着相对恒也保持着相对恒定的浓度，以保证细胞的正常活性。
14、定的浓度，以保证细胞的正常活性。COX1组成性组成性酶酶。COX-2：在机体组织内分布很少，但在风湿性关：在机体组织内分布很少，但在风湿性关节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因节炎的病人的滑液中可测到，其基因可因细胞因子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。子、细菌毒素、致炎物质刺激而突然表达。COX2为为诱导性酶诱导性酶。非甾体抗炎药大都具有胃肠道刺激的副作用，而且这种副作用与抗炎作用是平行的。原认为与酸性的药物对胃部的刺激有关，但作成非酸性前药或用制剂的方法改变吸收部位，都只能部分地减少这些副作用。现代的研究认为药物被吸收后全身分布，在抑制炎症部位的前列腺素的合成的同时，也抑制了胃粘膜
15、中前列腺素的合成。前列腺素对动物和人体的胃酸分泌有很强的抑制作用，可保护胃粘膜。故长期大剂量使用非甾体抗炎药，会使胃酸分泌过多，导致溃疡甚至出血。2、芳基丙酸类：布洛芬的开发OOH4-异丁基苯乙酸布洛芬的开发OOH-甲基，消炎作用增强，毒性减小布洛芬IbuprofenOOH2-甲基-4（2-甲基丙基）苯乙酸异丁苯丙酸2-（4-异丁基苯基）丙酸Ibuprofen性质白色结晶性粉末，有异臭，无味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；结构:S(+)R(-)OOH Ibuprofen代谢 代谢：异丁基氧化1小时达峰值，广泛分布，t1/2=24h S(+)R(-)，体内可转化，1994年S(+)上市
16、OOH-OH-COOH布洛芬的代谢布洛芬的代谢典典型型药药物物 Ibuprofen药效治疗风湿和类风湿关节炎等炎症；解热和镇痛；-为阿斯匹林的16-32倍；胃肠反应少，患者耐受性好，乐于服用；轻度消化不良，皮疹；布洛芬的衍生物布洛芬的衍生物COOHCH3F氟氟比比洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为5OCOOHCH3酮酮洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为1.5COOHCH3H3CO萘萘普普生生相相对对作作用用强强度度为为1NCOOHCH3O吲吲哚哚洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为2 2布洛芬的衍生物布洛芬的衍生物OCOOHCH3非非诺诺洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为1 1/1 10
17、 0CH3COOHNCl吡吡洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为1 1OCH3COOHS舒舒洛洛芬芬相相对对作作用用强强度度为为1 1/2 2OSCH3COOH噻噻洛洛芬芬酸酸ArCHCH3COOHAr=为为一一平平面面结结构构的的芳芳环环或或芳芳杂杂环环2.羧羧基基与与芳芳环环Ar之之间间相相距距一一个个或或一一个个以以上上的的碳碳原原子子，在在羧羧基基的的a a为为有有一一个个甲甲基基，以以限限制制羧羧基基的的自自由由旋旋转转，使使其其保保持持适适合合与与受受体体或或酶酶结结合合的的构构象象，以以增增强强消消炎炎镇镇痛痛作作用用。1.3.在在芳芳环环（苯苯环环）上上可可以以引引入入另另一一
18、个个疏疏水水基基团团，如如烷烷基基、芳芳环环（苯苯环环或或芳芳杂杂环环），也也可可以以是是环环己己基基、烯烯丙丙氧氧基基等等，这这个个疏疏水水基基团团可可以以在在羧羧基基的的对对位位或或间间位位。4.在在芳芳环环（苯苯环环）的的对对位位引引入入另另一一个个疏疏水水基基团团后后，还还可可在在间间位位引引入入一一个个吸吸电电子子基基团团，如如F、Cl等等，可可以以增增强强抗抗炎炎活活性性。*S S（+）构构型型，消消炎炎作作用用强强芳基丙酸类的构效关系芳基丙酸类的构效关系-SAR萘普生 Naproxen OOHO(+)-6-甲氧基 a-甲基-2-萘乙酸126本本品品适适用用于于风风湿湿性性关关节节
19、炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、风风湿湿性性脊脊椎椎炎炎等等疾疾病病。萘普生 Naproxen性质溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立体结构：S(+)OOHOCOOHCH3H3CO*本本品品为为右右旋旋光光学学活活性性体体，生生物物活活性性为为Aspirin的的1 12 2倍倍，布布洛洛芬芬的的34倍倍，吲吲哚哚美美辛辛的的1 1/3 30 00 0。6位位甲甲氧氧基基的的位位置置非非常常重重要要，移移至至其其他他位位置置，则则抗抗炎炎活活性性减减弱弱，若若以以较较小小的的亲亲脂脂性性基基团团，如如-Cl,-SCH3和和-OCHF2替替换换，仍仍能能保保持持其其抗抗炎炎活活性性，若若以以较
20、较大大的的基基团团取取代代，则则活活性性降降低低。萘萘普普生生的的结结构构特特征征典典型型药药物物胃肠道刺激性：较强：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等较小：舒林酸等萘普酮Nambumetone非酸性的NSAIDs代谢为乙酸类化合物选择性好OO 萘丁美酮是非酸性的前体药物。经小肠吸收，在肝脏首过代谢为类似萘普生的活性代谢物6-甲氧基-2-萘乙酸，故将其列为芳基乙酸类药物。该代谢物对环氧合酶-2（COX-2）有选择性抑制作用。构效关系1、羧基是抗炎的活性基团；2、有一个平面的芳香环或芳杂环；3、芳环上可以引入另一个疏水性基团。四.苯并噻嗪类1,2-苯并噻嗪类昔康类oxicam:长效消炎镇痛药SN
21、OHNHOROO已上市的已上市的1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类 药物药物吡罗昔康PiroxicamSNOHNHONOO1234炎痛昔康 Piroxicam理化性质类白色和微黄绿色结晶，无臭无味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，碱中略溶；SNOHNHONOO1234Piroxicam药效口服吸收完全，对风湿性与类风湿性关节炎疗效与阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反应小，患者耐受性良好用药剂量小，作用时间长；20mg,1qd 美洛昔康SNOHNHOOOSN 美洛昔康具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。美洛昔康对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有
22、较好的抗炎作用和较少的胃肠道和肾脏的副作用。1,2-苯并噻嗪类药物的结构特征苯并噻嗪类药物的结构特征SNOOCH3OHCONHR分分子子中中有有磺磺酰酰胺胺基基结结构构烯烯醇醇羟羟基基显显酸酸性性,pKa在在46.R R一一般般为为芳芳杂杂环环（P Py y、噻噻唑唑）取取代代该该类类药药物物对对COX-II的的抑抑制制作作用用比比COX-I强强，有有一一定定的的选选择择性性，美美洛洛昔昔康康的的选选择择性性最最强强。统计每年需开关于非甾体抗炎药物的处方约：7亿30%40%会产生胃肠道副作用10%的患者需停药20000人死亡100000人需住院治疗 近年来发现，环氧合酶COX有两种形式（同功酶
23、）存在，即COX-1和COX-2，它们的作用不一样。COX-2是一个诱导酶，在炎症部位被诱导使活性增高，从而使炎症组织的前列腺素含量增加，产生炎症。研究选择性的抑制COX-2的非甾体抗炎药则能避免药物对胃肠道的副作用，现已有选择性的抑制COX-2的药物上市，如赛利昔 布（C e l e c o x i b）和 罗 非 昔 布（Rofecoxib）。赛利昔布对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。据报导其胃肠道的副作用与安慰剂相当。NNSCF3CH3OONH2OOSCH3OO赛利昔布罗非昔布塞利昔布塞利昔布(Celecoxib)SH2NNNOOCH3CF3化化学学名名：4-5-(4-甲甲
24、基基苯苯基基)-3-三三氟氟甲甲基基-1H-吡吡唑唑-1-基基 苯苯磺磺酰酰胺胺；4-5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamide,又又名名塞塞来来昔昔布布，西西乐乐葆葆。l治疗类风湿性关节炎和治疗类风湿性关节炎和l骨关节炎引起的疼痛。骨关节炎引起的疼痛。典典型型药药物物罗非昔布罗非昔布(Rofecoxib)OOSH3COO化化学学名名：4-4-(甲甲磺磺酰酰基基)苯苯基基-3-苯苯基基-2(5H)-呋呋喃喃酮酮；4-4-(Methylsulfonyl)phenyl-3-phenyl-2(5H)
25、-furanone。本本品品为为白白色色、类类白白色色或或浅浅黄黄色色粉粉末末，微微溶溶于于水水，用于骨关节炎的治疗。用于骨关节炎的治疗。未见胃肠道副作用的报道。未见胃肠道副作用的报道。典典型型药药物物思考题试写出阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生、比洛昔康的结构、化学名及临床用途。阿司匹林的临床用途及副作用有哪些？如何对其进行结构改造？思考题简述非甾体抗炎药的作用机制叙述芳基丙酸类抗炎药的构效关系阿司匹林的合成一、单项选题：一、单项选题：1 下列环氧酶抑制剂，哪个对胃肠道的副作用较小a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.酮洛芬2 下列非甾体抗炎药物中，那个药物的代谢物具有抗炎活性a.布洛芬 b.双氯酚酸 c.塞利西布 d.萘普生 e.保泰松一、单项选题：一、单项选题：3下列非甾体抗炎药物中哪个是前药？a.萘普酮 b.双氯芬酸钠 c.塞利西布 d.萘普生 e.阿司匹林4临床上使用的布洛芬为何种异构体a.左旋体 b.右旋体 c.内消旋体 d.外消旋体e.30%的左旋体和70%右旋体混合物。一、单项选题：一、单项选题：5设计吲哚美辛的化学结构是依于a.组胺 b.5-羟色胺 c.慢反应物质 d.赖氨酸 e.组胺酸6芳基丙酸类药物最主要的临床作用是a.中枢兴奋 b抗癫痫 c降血脂 d抗病毒 e消炎镇痛
