1、1药 物 化 学Medicinal Chemistry2 第八章 抗生素(antibiotics)狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。3 4 来源：抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。抗生素杀菌作用的4种主要机制耐药性产生的机制78第一节第一节 -内酰胺抗生素 掌握-内酰胺类抗生素的结构特点、分类、构效关系和作用机制；掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物；掌握青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄和头孢噻肟钠的结构、理化性质及临床应用；熟悉苯唑西林钠、克拉维酸钾及氨曲南的结构及临床用途；熟悉头孢菌素四代的
2、划分及各代药物的特点 了解-内酰胺类抗生素的发展 了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及一般合成方法。9第一节-内酰胺类(-Lactam antibiotics)-内酰胺类具有4个原子组成的-内酰胺环，开环与细菌发生酰化反应，抑制细菌生长，4环张力大，导致化学性质不稳定。1011 1.青霉素类(Penicillins and semi-synthetic penicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素，由1929年Fleming发现，含有五种成分(P247)：1213NOHRCOHNSMeMeCOOH酰胺侧链6-APA四氢噻唑14NOHH2NSMeMeCOOH12345615 用发酵
3、方法得到的五种中，PG含量最高，疗效最好，PG的缺点:不耐酸，PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效；抗菌谱窄，只对革兰氏阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效；过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质；耐药性问题。16NOHHNSMeMeCOONaOPG benzylpenicillin的钠盐17含有相同此结构的不同青霉素含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的间可发生强烈的青霉噻唑基，在青霉噻唑基，在18 PKPK有一个脂肪长链，体外抗有一个脂肪长链，体外抗菌活性比菌活性比PGPG好，但在体内分解迅好，但在体内分解迅速，实际效果不如速，实际效果不如PGPG。NOHHNSMeMeCOONaO其它天然青霉素其
4、它天然青霉素19 PVPV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移，到的天然青霉素。使电子向侧链转移，本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐，口服生物利用度性。临床上用其钾盐，口服生物利用度60%60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对。不易被胃酸破坏。使人们想到对NOHNHSMeMeCOONaOO20 恰好，1959年英国一管理员在化验发酵液的时候，发现利用PG为原料，于偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的结
5、构改造。如将酶用化学键固化，裂解PG 可生产6-APA 进行批量生产。21NOHHNSMeMeCOOHONOHH2NSMeMeCOOHHpenicillin acylase6-APA2223ONOHHNSMeMeCOOHO24b.引入高位阻基团，阻止了与酶的结合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林（meticillin），25MeticillinNOHHNSMeMeCOOHoOOH2627Oxacillin,苯唑西林NOHHNSMeMeCOOHoHNOON13ON12是耐酶青霉素的一大进展。是耐酶青霉素的一大进展。28NONOHHNSMeMeCOOHoHNON
6、oONHHOHOHS 在弱酸条件下，微量铜离子催在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，生成苯唑青霉化，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。烯酸。max 339 nmmax 339 nm。29 c.引入-NH2,-SO3H,-COOH,可以广谱，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin），羧苄西林和磺苄西林等。30NH2AmpicillinNOHHNSMeMeCOOHHOo amoxicillinamoxicillin的侧链是对羟基的侧链是对羟基苯甘氨酸，临床使用的是苯甘氨酸，临床使用的是R R构型的构型的左旋体。用于泌尿，呼吸系统，左旋体。用于泌尿，呼吸系统，胆道的感染。胆道的感染。31
7、这一类主要受这一类主要受penicillin Npenicillin N的的启发，启发，PNPN对革兰氏阳性菌的作用远对革兰氏阳性菌的作用远低于低于PGPG，但对革兰氏阴性菌的作用，但对革兰氏阴性菌的作用优于优于PGPG，PNPN的侧链是氨基，于是开的侧链是氨基，于是开发了此类药物。发了此类药物。NOHHNSMeMeCOOHoH2NOHOPvenicillin N32 氨卞西林，此类药物的游离氨基氨卞西林，此类药物的游离氨基具有亲核性，可直接进攻具有亲核性，可直接进攻-内酰胺环内酰胺环的羰基，引起聚合而过敏（的羰基，引起聚合而过敏（P251P251）。）。NH2AmpicillinNOHHNS
8、MeMeCOOHo33NH2Amoxicillin阿莫西林HOSO3HCarbenicillin磺苄西林COOHCarbenicillin羧苄西林NH2Ampicillin氨 卞 西林34B.6-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。NOMeMeCOOHHNOCOOHSTemocillin替莫西林OMe35NH2NOHHNSMeMeoOOPivampicllin 匹氨西林36SAR（P251）:1)四元环骈五元环是活性必需的，骨架上存在三个手性中心；2)C2-COOH是必需基团，有时可进行成酯修饰，醇失活；37 3)6-位侧链的各种基团的引入可解决PG的抗菌谱、不耐酶和不耐酸等问题。4)C6-H的
9、取代使活性降低，但换成-OMe,具有耐酶特点。38用缩合方法：用缩合方法：得到得到6-APA6-APA后与各种侧链缩合制得后与各种侧链缩合制得各种青霉素（各种青霉素（P253P253）：）：酰氯法；酰氯法；酸酐法；酸酐法；DDCDDC法（法（N N，N N-二己环碳亚胺）。二己环碳亚胺）。39NOHH2NSMeMeCOOHNOHNHSMeMeHOOCoNOHHNSMeMeCOOHHOClOHNH2NH2NOHHNSMeMeCOOHoHOOOORRRONCNROHOR具体药物的合成CHOCN-H2OCHCNOHCHCNNH2CHCNNHCOOH环合CHNHCCNHOO(1)OH-(2)H+CHC
10、OOHNH2(-)-樟脑磺酸CHNH2COOH.XD（）-a-氨基苯乙酸樟脑磺酸盐PCl5CHCOOHNH2.HCl6-APACHNH2CONHNOSCH3CH3COOHCH3（CH2）3CHCOONaC2H5C4H9OHCHNH2CONHNOSCH3CH3COONaCH3OCHONaCN，NH4HCO3CH3ONHHNOONaOHCH3OCHCOOHNH2HBrHOCHCOOHNH2CH3OHHOCHCOOCH3NH2酒石酸HOCHCOOCH3NH2.HOOC（CHOH）2COOHNaOHHOCHCOOHNH2CH3COCH2COOC2H5NaOHHOCHCOONaNCH3CHCHCOOC2
11、H56-APAHOCHNH2CONHNSOCH3CH3COOH43半合成半合成penicillinspenicillins都是钠盐都是钠盐或钾盐。考虑其稳定性，都是或钾盐。考虑其稳定性，都是在醇溶液中用有机酸制成盐。在醇溶液中用有机酸制成盐。442.头孢菌素类(Cephalosporins)由头孢属的真菌产生，其中头孢菌素C由于毒性小而广泛受到重视。能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌。对革兰氏阴性菌也有活性。对-内酰胺酶稳定。目前都使用半合成。45NSOCOOHHHNHOCOOHH2N头孢菌 素 COO乙酰氧基头孢霉烷酸46 在体内在体内C3C3位的乙酰氧基易位的乙酰氧基易被酶水解，生成被酶水
12、解，生成C3C3羟化物（羟化物（3-3-HydroxycephalosporinHydroxycephalosporin），与），与C2C2羧基处在双键同侧。易形成羧基处在双键同侧。易形成内酯环（内酯环（cephalosporin cephalosporin lactonelactone），失活。），失活。47NSOCOOHHHNHOCOOHH2NOONSOCOOHHHNHOCOOHH2NOHNSOHHNHOCOOHH2NOO4849去乙酰氧基头孢霉烷酸）5051 a.7-位侧链引入亲脂性基团，如苯环、噻酚、含氮杂环，并同时在3-位上引入杂环，可扩大抗菌谱，增强抗菌效力。如第一代药物，头孢噻啶
13、(Cefaloridine)，头孢噻酚(Cefalothin)。52NSOCOOHHNH头孢噻啶，CefaloridineOSN53头孢噻酚(Cefalothin)NSOCOOHHNHOSOO54 b.7-位侧链引入氨基，羧基，磺酸基，可以扩大抗菌谱。如果同时改变3-位，如甲基，氯原子等，不仅改善口服吸收，也有利于扩大抗菌谱，对革兰氏阴性菌和绿脓杆菌都有效。如头孢氨苄(Cefalexin)，头孢克洛(Cefaclor)。55用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。NSOCOOHCH3HHNNH2HH头孢氨苄(Cefalexin)O56 第一个用于口服的头孢是头孢苷氨，C3侧链易
14、代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者。NSOCOOHCH2HHNNH2HH头孢苷氨OOO57 人们开始认识到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不变，只改变C3得到。58NSOCOOHClHHNNH2HHO59 这些药物的母核是去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-头孢霉烷酸（7-ACA）直接制备比较困难，工业上是通过PG扩环得到的（PG 的3位上有甲基）。NSOCH2CONHCH3CH3COOKClCOOCH2CCl3NSOCH2CONHCH3CH3COOCH2CCl3H2O2NSOCH2CONHCH3CH3COOCH2CCl3OH3PO4NSOCH2CONHCH
15、3OHCH2COOCH2CCl3扩环COOKNOCH2CONHSCH3PCl5CH3OHH2OADCA7-头孢胺苄的合成NSH2NOCOOCH2CCl3CH3CHNHCOOCH2CCl3COClCHNHCOOCH2CCl3CONHNSOCOOCH2CCl3CH3ZnHCOOHCHCONHNSOCOOCH2CCl3CH3NH262 d.氨噻唑头孢菌素类由于侧链的引入，提高对酶的稳定性，也增加了抗菌谱。属于第三代，如：头孢噻肟(Cefotaxime)头孢唑肟(Ceftizoxime)等。63头孢噻肟钠(Cefotaxime)位是顺式的甲氧肟基，原来的苯环改为2-氨基噻唑。NSOCOONaCH2HH
16、NNHOOOSNNH264甲氧肟基通常是顺式结构cis，在光照下变成反式trans，活性下降，其钠盐水溶液转化速度非常快。6566NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNHNOOO67NSOCOONaHHNNHOSNNH2SNNNNO68将母核的S变成O，C7换成甲氧基形成拉氧头孢，为全合成头孢菌素开辟了新路。NSOCOONaOHNHSOOHOOHNNNN69e.2-COOH只能作前体药物修饰，如头孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系头孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（书上没有例子）。构成第三代口服头孢类70f.第四代头孢大多数在3-位带正电荷，如头孢克定(Cefclidin)。g.
17、7-OMe的引入,可以耐酶。h.5-S更换成氧或碳，得氧头孢和碳头孢菌素类。具备广谱和耐酶作用。713.非典型-内酰胺类碳青霉烯类（carbapenem）:青霉烯类（penem）氧青霉烷类（oxypenam）单环类:单环-内酰胺（monobactam）。72.-内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种-内酰胺酶，可以使抗生素未发挥作用之前就被钝化，所以利用其抑制剂可以增强其治疗作用。主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸。73 前者1976年从棒状链丝菌的发酵液中提取出来的，利用其-内酰胺部分来酰化酶的羟基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。74NOOCH2OHHCOOHClavulanic aci
18、d 内酰胺与氢化异恶唑并合，又有一个sp2杂化碳原子，形成乙烯基醚，C6无酰胺侧链。张力非常大，容易开环形成亚胺。75NSOCOOHSulbactam,舒 巴 坦OO76因此将氨卞青霉素与因此将氨卞青霉素与NSOOONH2NOHHNSMeMeoOOOO77NSOOOOHONNN亚硝酰氯法合成青霉烷砜类NSOH2NCOOHCH2OCOCH3NSOHNCOOHCH2OCOCH3OH3NOOC+-NOClNSOHNCOOHCH2OCOCH3ON2HOOC+_N2NSONCOOHCH2OCOCH3OH2O硅酯法合成NSORCONHCOOHCH2OCOCH3(CH3)3SiClNSOR1CONHCOOS
19、i(CH3)3CH2OCOCH3PCl5NSONCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3CR1Cln_C4H9OHNSONCOOSi(CH3)3CH2OCOCH3CR1OCH9CH3OH/H2O7-ACAR=(CH2)3CHCOOHNH2R1=(CH2)3CHCOOSi(CH3)3NH281 单环-内酰胺类：由于结构简单，易合成，并与青霉素和头孢菌素无交叉过敏，而且对酶很稳定，所以发展迅速。1976年首次分离诺卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，还有其他六种成分)，对酶稳定，说明单环亦有活性。但抗菌谱狭窄，抗菌效力低。通过全合成手段，1987年上市第一个这类药物氨曲南(Azt
20、reonam),被认为是又一里程碑，与其他抗生素不发生过敏反应。NSHOOHOOHONSNOHOONH213412383第二节第二节 四环素类抗生素 熟悉四环素类抗生素的结构特点、临床应用及毒副作用；熟悉天然四环素类抗生素的理化性质。84(Tetracycline Antibiotics)主要有四环素，土霉素(oxyletracycoine)金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。85OOHRMeOHOOHN(CH3)2OHCONH2OHR,R=H TetracyclineR=OH OxytetracyclineR=Cl ChlotetracyclineR8687OO
21、HMeOHOOHN(CH3)2OHCONH2OHHH64235789101111288 改造：突破口在6-位，羟基的存在，吸收变差，同时易脱水；甲基也无关紧要。由于时间关系，不再详细介绍。性质：a.酸性条件不稳定，脱水反应(pH 2)：C5aH与C6bH，生成橙黄色脱水物，活性下降。b.差向异构化(pH2-6)在4-a-NMe2与4-b-NMe2之间发生。c.碱性下内酯化d。和金属形成螯和物而成色。90第三节第三节 氨基糖苷类抗生素 了解氨基糖苷类抗生素的结构特点、临床应用及毒副作用；了解细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的主要原因及半合成氨基糖苷类抗生素的结构改造方法。91第三节 氨基糖甙类(A
22、minoglycoside Antibiotics)链霉素 庆大霉素 卡那霉素等92 由细菌产生的具有氨基糖由细菌产生的具有氨基糖苷结构的抗生素。第一个发现苷结构的抗生素。第一个发现的是链霉素。对抗结核杆菌的的是链霉素。对抗结核杆菌的作用强，易产生耐药性，对第作用强，易产生耐药性，对第八对脑神经和肾有损害。八对脑神经和肾有损害。93第四节第四节 大环内酯类抗生素 熟悉红霉素的理化性质及半合成红霉素衍生物的结构改造方法 熟悉红霉素、罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素及泰利霉素的作用特点 了解大环内酯类抗生素的结构特点及临床应用94第四节大环内酯类(Microlide antibiotics)是由链霉菌
23、产生的弱碱性的抗生素，结构中含有十四元或十六元的大环。主要有红霉素，麦迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，无严重不良反应。95OO135O91314OOOHMeONOOOHHOHO2396B B：C12 HC12 H；C C：C3C3*OHOH，视为杂质。，视为杂质。97 红霉内酯环是十四碳的红霉内酯环是十四碳的大环，无双键，与去氧氨基糖大环，无双键，与去氧氨基糖（desosaminedesosamine）和克拉定糖）和克拉定糖（cladinosecladinose）缩合成碱性苷，）缩合成碱性苷，环上有环上有6 6个甲基，个甲基，9 9位有一个羧位有一个羧基，基，C3C3，5 5，6 6，1111
24、，1212有有5 5个个羟基。羟基。9899100红霉素碳酸乙酯（红霉素碳酸乙酯（P273）OOOOOOHMeONOOOHHOOOOOH101 因有多个羟基和因有多个羟基和9 9位羰基，位羰基，在酸性条件下，脱水缩合，分解。在酸性条件下，脱水缩合，分解。过程虽然很复杂，但最先发生的过程虽然很复杂，但最先发生的是是9 9位羰基和位羰基和6 6位羟基的脱水环合，位羟基的脱水环合，在半合成衍生物时，首先考虑在在半合成衍生物时，首先考虑在这两个部分进行保护。这两个部分进行保护。102103OONOOOHMeONOOOHHOHOOOOOH104 在结构上还有一个更大的在结构上还有一个更大的转变，把转变，
25、把N N并到环里，得到并到环里，得到含含N N的扩环的产物成十五元的扩环的产物成十五元环。具有更强的碱性，对革环。具有更强的碱性，对革兰氏阴性杆菌有强大的活性。兰氏阴性杆菌有强大的活性。阿齐霉素（阿齐霉素（AzithromycinAzithromycin）是典型代表。是典型代表。105OOOOOHMeONOOOHHOHOOHN 阿齐霉素（阿齐霉素（AzithromycinAzithromycin）106 如果在羰基的如果在羰基的位即位即8 8位引入电负性较强位引入电负性较强的氟离子，同样可阻止的氟离子，同样可阻止C8-9C8-9的不可逆脱水的不可逆脱水的发生的发生氟红霉素（氟红霉素（Fluni
26、thromycinFlunithromycin）OO135O91314OOOHMeONOOOHHOHO23OHF107 克拉霉素又叫甲红霉素，由日本大正开发，1990年在爱尔兰首次上市，是C6羟基甲基化的产物，阻止C9形成半缩酮而增加在酸中的稳定性。108OO135O91314OOOMeONOOOHHOHO23OH109第五节第五节 氯霉素类抗生素 掌握氯霉素的结构、理化性质及临床应用 熟悉氯霉素的合成方法110第五节 氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol,Chloromycin)委内瑞拉链丝菌的发酵液中产生的。分子中存在两个手性中心，药用为1R,2R R-(-)-form。早期的
27、合霉素（外消旋体）的活性只有氯霉素的一半。缺点：味苦，抑制骨髓造血系统，不溶于水。111131R,2R-()-ChloramphenicolOHNHCOCHCl2OHO2N112CH2OHHONHCOCHCl2NO21R,2R-()CH2OHOHNHCOCHCl2NO21R,2S-()CH2OHHONO21S,2R-()RCH2OHNO2ROH1S,2S-()113结构改造：Prodrug:琥伯氯霉素棕榈氯霉素114SAR:a.苯环对位NO2可被砜基或乙酰基取代；b.苯环被其它取代基取代，活性均下降；c.氯霉素具有高度立体专属性；d.二氯乙酰基酰胺侧链活性最强。115b-内酰胺类：1.青霉素类
28、：掌握6-APA、PG的结构及其改造成果(三个大方面，要求举例)；掌握其中典型药物的结构，了解不太常用的结构；熟悉其构效关系。1162.头孢菌素类：掌握头孢菌素C的结构并熟悉其改造成果，掌握7-ACA、7-ADCA及其用途;掌握代表药物如头孢噻酚，头孢氨苄，头孢羟氨苄，头孢克罗，头孢噻肟，头孢唑肟，头孢他美酯等。1173.非典型b-内酰胺类：掌握氨曲南。4.b-内酰胺酶抑制剂：要求掌握这类药物即增效剂的作用原理和代表药物克拉维酸和青霉烷砜酸。118四环素类：熟悉代表药物四环素，土霉素和金霉素；掌握其稳定性。氨基糖甙类：略作了解。119大环内酯类：了解红霉素；熟悉其改造成果：虎乙红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素。氯霉素及其衍生物：掌握氯霉素的结构和构型；了解其构效关系：甲砜霉素。120思考题该药物作为增效剂的作用原理。答题思路：主要从-内酰胺酶抑制剂（舒巴坦）入手，由于是青霉素类药物与-内酰胺酶抑制剂制成的前药，结合青霉素类药物和前药的相关知识作答。
