1、 主要内容主要内容 药品注册管理办法药品注册管理办法 第十二条第十二条新药申请，是指未曾新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注在中国境内上市销售的药品的注册申请。册申请。对已上市药品对已上市药品改变剂型、改改变剂型、改变给药途径变给药途径、增加新适应症的药、增加新适应症的药品注册品注册按照新药申请的程序申报。按照新药申请的程序申报。药品注册管理办法药品注册管理办法 药品注册管理办法药品注册管理办法 附件附件1 1 v中药、天然药物制剂中药、天然药物制剂应当提供处方应当提供处方来源和选题依据，国内外研究现状来源和选题依据，国内外研究现状或生产、使用情况的综述，以及对或生产、使用情况的综述
2、，以及对该品种该品种创新性、可行性、剂型的合创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性理性和临床使用的必要性等的分析，等的分析，包括和已有国家标准的包括和已有国家标准的同类品种的同类品种的比较比较IV期期6 612 12 年年 新药研发与挑战新药研发与挑战v近年批准的新化学分子实体药物近年批准的新化学分子实体药物(new molecular entity drugs-(new molecular entity drugs-NMEsNMEs)FDA FDA v 石永进 中国处方药,2010,(02)121 121项项NMENME临床研究临床研究 v 有效性有效性 4646v 安全性安全性 4
3、040v 经济经济 7 7v 其他其他 7 7 失败原因分析失败原因分析 v疗效不佳、毒性反应、临床疗效不佳、毒性反应、临床ADRADR 占占NMENME中止的中止的 50508686 期临床：期临床：30%30%期临床：期临床：33%33%期临床：期临床：30%30%IVIV期、上市后：期、上市后：？失败原因分析失败原因分析 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研vSFDA SFDA 20082008年年1 1月月撤销甲磺酸培高利特撤销甲磺酸培高利特 （1988-20081988-2008）美撤出市场美撤出市场:增加心脏瓣膜损害的风险增加心脏瓣膜损害的风险vSFDA SFDA 2009
4、2009年年1 1月月撤销撤销盐酸芬氟拉明盐酸芬氟拉明 （1973-20001973-2000）-心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕头晕 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研 西布曲明：减肥药西布曲明：减肥药(1997-2010)(1997-2010)欧盟欧盟20102010年年1 1月月2121日暂停含西布曲明成分的日暂停含西布曲明成分的减肥药销售和使用减肥药销售和使用-可能增加患心脏病及可能增加患心脏病及中风几率中风几率 SFDASFDA通告：通告：2010-0
5、2-262010-02-26 密切关注西布曲明安全性信息密切关注西布曲明安全性信息 2010-10-30 2010-10-30 停止西布曲明制剂和原料药在停止西布曲明制剂和原料药在我国的生产、销售和使用我国的生产、销售和使用 立项关注立项关注 -药物背景调研药物背景调研vSFDA 2010SFDA 2010年年9 9月月2525日发布：日发布：v关注罗格列酮及其复方制剂关注罗格列酮及其复方制剂（2000-20102000-2010年）年）-2010-2010年年9 9月月2323日日EMEAEMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮建议暂停文迪雅（罗格列酮片）和其复方制剂片）和其复方制剂 同日，同日，F
6、DA-FDA-严格限制文迪雅的使用严格限制文迪雅的使用 与液体潴留和增加心衰风险有关与液体潴留和增加心衰风险有关 vSFDA 2011SFDA 2011年年 国食药监安国食药监安201155201155号号-关于将含右丙氧芬的药品关于将含右丙氧芬的药品制剂逐步撤出我国市场的通知制剂逐步撤出我国市场的通知（1957-20101957-2010年）年）存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命存在严重的心脏毒性，且过量服用可危及生命 我国加强药品注册审批力度我国加强药品注册审批力度 20082008年年:受理注册受理注册34133413件件 与与20062006、20072007年比：下降年比：下降
7、75%75%、18%18%仿制药、简单改剂型：下降仿制药、简单改剂型：下降85%85%、46%46%批件：批件：20062006年：年：7761 7761 2007 2007年：年：758 758 张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)张华吉 2008年国产药品批准情况分析 中国新药杂志 2009,18(7)新药研发挑战新药研发挑战v近年批准的新化学分子实体药物近年批准的新化学分子实体药物(new molecular entity drugs-(new molecular entity drugs-NMEsNMEs)FDA FDA v 石永进 中国处方药,2
8、010,(02)v安全、有效 临床使用的最终产品v服务于临床 关注临床研究与应用环节 新药研发目标新药研发目标 涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要点关注要点 涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要点关注要点v药学研究药学研究v药理毒理研究药理毒理研究 v临床研究临床研究 涉及内容涉及内容 立立题题依依据据科学性科学性顺应性顺应性合理性合理性审评重点审评重点v药学研究药学研究v药理毒理研究药理毒理研究 v临床研究临床研究 涉及内容涉及内容 保证药品质量的先行研究保证药品质量的先行研究 关乎安全有效的后续研究关乎安全有效的后续研究 结构结构/组分确证资料的支持力度组分确证资料的支持力度
9、 质量、稳定性研究的针对性质量、稳定性研究的针对性？产品的质量控制产品的质量控制？后续研究的物质基础保证后续研究的物质基础保证？例例 XXX XXXv结构结构:含三个手性中心含三个手性中心v原料药原料药:纯度（包括构型纯度）、中间体质量纯度（包括构型纯度）、中间体质量控制（含氢化工序构型纯度检控）控制（含氢化工序构型纯度检控）-对空间结构等质量特征的影响？对空间结构等质量特征的影响？v资料资料-结构确证：未说明产品空间结构特征结构确证：未说明产品空间结构特征-原料、中间体质控原料、中间体质控 手段较简单，且未从工艺中明确空间结构手段较简单，且未从工艺中明确空间结构 确认本品立体构型？确认本品立
10、体构型？例例v 结构结构/组分确证组分确证-XXX-XXX为晶型为晶型3 3水合物水合物 粉末粉末X-X-射线衍射、热分析、结晶及结射线衍射、热分析、结晶及结晶水等检测？晶水等检测？-XXX-XXX为多组分为多组分 结构和组分：通常使用的光谱分析方结构和组分：通常使用的光谱分析方法难以准确说明，研究资料不充分法难以准确说明，研究资料不充分例例 关注不同专业试验数据的衔接关注不同专业试验数据的衔接 XXXXXXv多晶型：提供现工艺条件下不同批次多晶型：提供现工艺条件下不同批次样品晶型的一致性样品晶型的一致性？v提供提供:毒理、药代等试验使用的原料药毒理、药代等试验使用的原料药批分析结果批分析结果
11、 -晶型、粒度、杂质等数据晶型、粒度、杂质等数据 例例 n有关物质研究有关物质研究 例例 v化药：化药：1253 1253（5/65/6）不通过：不通过：184184个（个（15%15%）补充；补充；496496个（个（40%40%）原因之一：原因之一：缺少有关物质质控研究缺少有关物质质控研究 5-5-羟甲基糠醛（羟甲基糠醛（5-HMF5-HMF）是葡萄糖等单糖化合）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损
12、伤毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤 例例v药学研究药学研究v药理毒理研究药理毒理研究 v临床研究临床研究 涉及内容涉及内容v药理研究药理研究 -主要药效学主要药效学 体外药效学体外药效学 体内药效学体内药效学 作用机制作用机制 -药代动力学药代动力学 涉及内容涉及内容 v毒理研究毒理研究 一般药理一般药理 急性毒性急性毒性 长期毒性（毒代动力学）长期毒性（毒代动力学）生殖毒性、遗传毒性、致癌性生殖毒性、遗传毒性、致癌性 过敏性、刺激性、溶血性试验过敏性、刺激性、溶血性试验 光毒性、药物依赖性、免疫毒性等光毒性、药物依赖性、免疫毒性等 涉及内容涉及内容 涉及内容涉及内容 问题环节问题环节 关注要
13、点关注要点 据统计仅据统计仅5%5%化合物通过初筛进入化合物通过初筛进入INDIND 其中其中 2%模型组模型组远期效果：缺乏药效试验远期效果：缺乏药效试验立题依据是否成立？立题依据是否成立？适应症特征：急症及其治则适应症特征：急症及其治则 作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？作用机制：自由基清除剂治疗颅脑损伤地位？n药理毒理研究主要内容与常见问题药理毒理研究主要内容与常见问题 -确定动物试验结果与目标关联性确定动物试验结果与目标关联性 适应证：治疗肝癌适应证：治疗肝癌 v药效学：移植性药效学：移植性S180S180肉瘤模型：肉瘤模型：40%40%裸鼠肝癌移植瘤模型：裸鼠肝癌移植瘤模型：3
14、0%30%生命延长率：生命延长率：28%28%v定位：肝癌治疗？定位：肝癌治疗？辅助治疗？辅助治疗？指标改善？指标改善？适应证：适应证：治疗皮肤损伤治疗皮肤损伤 解毒、消肿、止痛、收敛生肌解毒、消肿、止痛、收敛生肌药效学：皮肤损伤模型创面愈合药效学：皮肤损伤模型创面愈合结论：结论：不足以证明其目标设定不足以证明其目标设定 1)1)抑菌作用抑菌作用 2)2)对毛细血管的通透性对毛细血管的通透性;3)3)抗渗出作用抗渗出作用;4)4)创面组织含水量测定创面组织含水量测定 v适应证：治疗骨质疏松适应证：治疗骨质疏松 动物试验：预防给药动物试验：预防给药 治疗的有效性？治疗的有效性？-预防：在卵巢切除
15、后即开始治疗预防：在卵巢切除后即开始治疗 -治疗：治疗前应证明卵巢切除后治疗：治疗前应证明卵巢切除后 已存在明显的骨质疏松已存在明显的骨质疏松 结论：结论：试验周期长试验周期长 -重新申报重新申报 v适应证：适应证：治疗乙型肝炎病毒治疗乙型肝炎病毒v体内外试验：直接抗病毒作用弱体内外试验：直接抗病毒作用弱 无作用机制研究无作用机制研究 文献报道不支持文献报道不支持v根据其他同类成分提示根据其他同类成分提示 降低肝脏转氨酶降低肝脏转氨酶 适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）适应证：治疗肠易激惹综合征（腹泻型）v药效不支持治疗肠易激综合征的有效性药效不支持治疗肠易激综合征的有效性-补充动物药效试验
16、补充动物药效试验v对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响对动物腹泻模型及肠道内容物运动的影响v对豚鼠离体回肠收缩的影响对豚鼠离体回肠收缩的影响v对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响对整体动物结肠内气囊压力曲线变化影响v与与5HT35HT3、5HT45HT4、M1M1等受体关系的相关试验。等受体关系的相关试验。特殊品种的必要试验特殊品种的必要试验-头孢类抗生素头孢类抗生素v近期有代表性的国内临床分离菌的体外、近期有代表性的国内临床分离菌的体外、体内药效体内药效？v与临床常用疗效确切的头霉素类及其他头与临床常用疗效确切的头霉素类及其他头孢菌素的比较孢菌素的比较？v该药耐药性、交叉耐药性和诱导耐药研究
17、？该药耐药性、交叉耐药性和诱导耐药研究？例例:仿国外产品仿国外产品 XXX XXX 注射液注射液 心血管系统心血管系统v一般药理：一般药理：抑制协调功能、先兴奋后抑制抑制协调功能、先兴奋后抑制v急毒：急毒：注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失注射中见抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡多在禁，死亡多在5 5min内内v长毒：长毒：大鼠安全范围大鼠安全范围 2 2倍倍 犬为犬为1.51.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥）倍（烦躁、肢体强直、惊厥）治疗心血管疾病？治疗心血管疾病？v生殖毒：生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加数显著增高；孕鼠吸收胎明显
18、增加 XXX 注射液 抗肿瘤药抗肿瘤药v药效与中毒剂量接近：药效与中毒剂量接近：2 2倍倍v毒性：死亡快毒性：死亡快 -CNS-CNS毒性毒性 -严重肺水肿和出血严重肺水肿和出血 -严重的局部刺激性严重的局部刺激性 XXX 片v治疗慢性疾病治疗慢性疾病v类似药临床：潜在肝毒性、心脏毒性类似药临床：潜在肝毒性、心脏毒性v临床治疗并非唯一选择：无优势临床治疗并非唯一选择：无优势v安全性：大鼠、猴长毒较明显肝毒、心脏毒性安全性：大鼠、猴长毒较明显肝毒、心脏毒性v潜在致癌：已有此类结构药在多种啮齿动物诱潜在致癌：已有此类结构药在多种啮齿动物诱发多种肿瘤发多种肿瘤（属于人类很可能致癌物）（属于人类很可能
19、致癌物）补充：动物致癌性试验补充：动物致癌性试验 及时提供：未完成的生殖毒性试验及时提供：未完成的生殖毒性试验 左旋左旋XXX-某些指标左旋体某些指标左旋体 消旋体、右旋体消旋体、右旋体-抗脑卒中作用抗脑卒中作用：左旋体并无明显的有生物学意：左旋体并无明显的有生物学意义的改善义的改善 问题：左旋体优于消旋体、右旋体的依据？问题：左旋体优于消旋体、右旋体的依据？急毒：急毒：-比较结果显示毒性差别不大比较结果显示毒性差别不大 长毒：长毒：-未进行试验未进行试验 评价评价:左旋体的主要优势体现左旋体的主要优势体现?例例 XXXXXXv氨基糖苷类氨基糖苷类 安全担忧：耳毒性、肾毒性、神经毒性、安全担忧
20、：耳毒性、肾毒性、神经毒性、胚胎毒性等胚胎毒性等v试验数据：安全优势、临床价值、利弊权试验数据：安全优势、临床价值、利弊权衡、开发前景？衡、开发前景？马来酸马来酸XXXXXXv-药效比较：与原盐酸盐比较基本一致药效比较：与原盐酸盐比较基本一致 -药代比较药代比较 犬：犬：AUCAUC、C Cmaxmax、T Tmaxmax、T T1/2 1/2 等参数等参数 -无显著差异无显著差异 -急毒比较急毒比较 毒性症状、发生率和发生时间、死亡率等毒性症状、发生率和发生时间、死亡率等 -无明显差异无明显差异v评价：改盐优势？评价：改盐优势？例例 v含与已知潜在药物依赖性类似的结构含与已知潜在药物依赖性类
21、似的结构/成分：如吗啡、罂粟成分：如吗啡、罂粟 遗漏了立项或依赖性试验遗漏了立项或依赖性试验 -重新立项：退审重新立项：退审 -依赖性试验资料依赖性试验资料 预计试验周期超过补充时限预计试验周期超过补充时限-退审退审 抗生素抗生素+祛痰药祛痰药干混悬剂干混悬剂 v呼吸道感染应依病原体的敏感性选用抗生素呼吸道感染应依病原体的敏感性选用抗生素v根据感染种类和病程决定是否及何时用祛痰药根据感染种类和病程决定是否及何时用祛痰药 -所治疗的呼吸道感染分泌物很少所治疗的呼吸道感染分泌物很少 -痰液黏稠度是衡量效果的指标之一痰液黏稠度是衡量效果的指标之一v将抗生素与其他对症药固定复方的必要性将抗生素与其他对
22、症药固定复方的必要性 -临床强调临床强调“个体化个体化”使，避免导致细菌使，避免导致细菌 耐药性的增加和临床用药混乱耐药性的增加和临床用药混乱 -合理用药角度，不主张该类复方且无此需求合理用药角度，不主张该类复方且无此需求v管理角度：导致各抗生素与对症药大量组方管理角度：导致各抗生素与对症药大量组方 建议：开发的必要性建议：开发的必要性?继续开发前景的考虑继续开发前景的考虑?中国药典中国药典二部附录二部附录I“I“制剂通则制剂通则”中规定中规定 “分散片中的药物应是难溶性的分散片中的药物应是难溶性的”。v硫酸硫酸XXX XXX 分散片：分散片：本品在水中易溶，不宜设本品在水中易溶，不宜设计为分
23、散片。现有研究未证明与其片剂相比计为分散片。现有研究未证明与其片剂相比在质量、安全性和临床应用等有改善或存在在质量、安全性和临床应用等有改善或存在优势优势v复方复方XXXXXX分散片：分散片：A A药水中溶解、药水中溶解、B B药水中微溶，药水中微溶，设计为分散片欠合理。设计为分散片欠合理。且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势且分散片与普通片、胶囊比较无临床优势 中国药典中国药典20102010年版二部附录年版二部附录I“I“制剂通则制剂通则”规定规定“泡腾片中的药物应是易溶性的泡腾片中的药物应是易溶性的”。v硝酸硝酸XXXXXX泡腾片泡腾片 硝酸硝酸XXXXXX在水中不溶在水中不溶 不适合设
24、计为泡腾片不适合设计为泡腾片 规格应在说明书用法用量范围内，使用方便、经济和便于规格应在说明书用法用量范围内，使用方便、经济和便于管理等方面，并应符合国家有关规定。管理等方面，并应符合国家有关规定。v改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品改剂型规格合理性应参考已批准上市的药品-最大规格不应最大规格不应成人单次最大剂量成人单次最大剂量-最小规格不应最小规格不应最小使用剂量最小使用剂量-动态了解目前临床使用规格的改变动态了解目前临床使用规格的改变-注射剂规格一般应为常规规格注射剂规格一般应为常规规格小容量：小容量：1 1、2 2、5 5、1010、20ml20ml大容量：大容量：5050、1001
25、00、250250、500ml500mlv新增规格应说明其合理性新增规格应说明其合理性-浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用浓度发生变化应提供充分数据说明其临床使用 的安全性和有效性。的安全性和有效性。-涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安涉及用药人群和用法用量改变，一般应进行安 全性和有效性的系统评价。全性和有效性的系统评价。规规格格要要求求将才、团队、知识、经验将才、团队、知识、经验相互依存相互依存互为参考互为参考 系统工程系统工程科学评价科学评价,规避失败规避失败 有效性的支持力度有效性的支持力度 安全性的可接受性安全性的可接受性 临床应用的适用性临床应用的适用性 临床成药的可能性临床成药的可能性 迈好研究起步环节迈好研究起步环节 生产批件生产批件新药证书新药证书临床批件临床批件
