1、 第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物学习要求学习要求授课内容授课内容学习小结学习小结重点难点重点难点 外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用。本章将讨论胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物、H1受体拮抗拟剂、局部麻醉药。第三章第三章 外周神经系统药物外周神经系统药物学学 习习 要要 求求掌握掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质、临床用途；卡因的名称、化学结构、理化性质
2、、临床用途；熟悉熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神常用影响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺经系统药物、组胺H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结受体拮抗剂和局部麻醉药的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；了解了解外周神经系统药物的发展概况。外周神经系统药物的发展概况。学学 习习 要要 求求熟练应用熟练应用典型药物的理化性质解决该类药物的调剂、典型药物
3、的理化性质解决该类药物的调剂、制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；制剂、分析检验、贮存保管、使用等问题；学会认识学会认识药物的结构特点及疗效之间的关系。药物的结构特点及疗效之间的关系。v重点：重点：典型药物：硫酸阿托品、溴新斯的明、肾典型药物：硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、鲁卡因、盐酸利多卡因的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素理化性质及临床用途。拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺受体拮抗剂的分类、组胺H1受体拮抗剂和局部麻受体拮抗剂
4、和局部麻醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉醉药的结构类型；常用药物作用特点；局部麻醉药的构效关系药的构效关系。v难点：难点：典型药物的化学结构和结构特点。局部麻典型药物的化学结构和结构特点。局部麻醉药的构效关系醉药的构效关系。v第一节第一节 影响胆碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物v第二节第二节 影响肾上腺素能神经系统药物影响肾上腺素能神经系统药物v第三节第三节 组胺组胺H1受体拮抗剂受体拮抗剂 v第四节第四节 局部麻醉药局部麻醉药 传出神经分类传出神经分类 植物神经植物神经 胆碱能神经胆碱能神经解剖解剖 递质递质 运动神经运动神经 去甲肾上能神经去甲肾上能神经第一节第一节 影响胆
5、碱能神经系统药物影响胆碱能神经系统药物u植物神经分类植物神经分类 交感神经交感神经 副交感神经副交感神经传出神经递质和受体酪氨酸酪氨酸血中血中酪氨酸酪氨酸传出神经受体分类及分布传出神经受体分类及分布胆胆碱碱能能受受体体N1神经节N2骨骼肌M1眼睛、腺体M2心脏M3平滑肌、腺体平滑肌、腺体肾肾上上腺腺素素能能受受体体1血管平滑肌2突触前膜1心脏2支气管支气管血管平滑肌血管平滑肌肾上腺素能神经兴奋的生理功能 受体类型生理效应1 1心脏兴奋1 1皮肤黏膜内脏血管收缩2 2冠脉和骨骼肌血管舒张2 2支气管扩张胆碱能神经兴奋的生理功能胆碱能神经兴奋的生理功能 受体类型生理效应M1腺体分泌缩瞳M2心脏抑制
6、M3腺体分泌空腔器官平滑肌收缩N2骨骼肌收缩传出神经药物作用的原理传出神经药物作用的原理直接作用于受体直接作用于受体影响递质影响递质（1）影响递质生物合成（2）影响递质生物转化（3）影响递质转运与存储传出神经药物分类拟胆碱药拟胆碱药l节后拟胆碱药节后拟胆碱药 毒蕈碱、毛果芸香碱毒蕈碱、毛果芸香碱l完全拟胆碱药完全拟胆碱药 乙酰胆碱、新斯的明乙酰胆碱、新斯的明抗胆碱药抗胆碱药 lM-M-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 阿托品、东莨菪碱阿托品、东莨菪碱lN-N-胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 琥珀酰胆碱、筒箭毒琥珀酰胆碱、筒箭毒碱碱传出神经药物分类拟肾上腺素药l-受体激动剂 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素
7、l-受体激动剂 异丙肾上腺素、克伦特罗l、-受体激动剂 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 抗肾上腺素药l-受体阻断剂 酚妥拉明、酚苄明l-受体阻断剂 普萘洛尔 机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢释放神经递质乙酰胆碱（释放神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）,它与胆碱受体结合，使受体兴奋，它与胆碱受体结合，使受体兴奋，产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系产生一系列生理反应。影响胆碱能神经系统的药物，包括统的药物，包括拟胆碱药和抗胆碱药。拟胆碱药和抗胆碱药。v拟胆碱药拟胆碱药（cholinergic drugs）是一类与乙酰）是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。
8、根据作用机制的不同，胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂。v胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂分为分为M受体激动剂和受体激动剂和N受体激受体激动剂。动剂。v抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药按其与胆碱酯酶结合程度不同，按其与胆碱酯酶结合程度不同，分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯分为可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱酯酶药。酶药。v常用药物有常用药物有：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴铵等、溴吡斯的明、苄吡溴铵等
9、。一、拟胆碱药一、拟胆碱药一、胆碱受体激动剂一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)v()-氯化氯化 N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-丙铵丙铵vS构型活性构型活性R构型构型3 32 21 1NONH2O+.Cl_+NOO发现发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用生理作用.但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解对对M-受体和受体和N-受体均有作用受体均有作用选择性、稳定性不高，生物利用度低。选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。乙酰胆碱无临床实用价值。v
10、希望得到：性质稳定，较高选择性希望得到：性质稳定，较高选择性+NOO“五原子规则”v活性随链长度增加而迅速下降v在在铵铵和乙酰基基末端氢，不不超五个原子才能获得最大拟胆碱活性v（HCCOCCN）NON NH H2 2O+.C Cl l-卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系 作用及临床用途作用及临床用途:v氯贝胆碱为氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂v对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时氢延长。血管系统几乎无影响，且作用时氢延长。v用于手术后腹气胀、尿潴留
11、以及其他原因用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。所致的胃肠道或膀胱功能异常。毛果芸香碱毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，又名：匹鲁卡品，3S,4R *M-R激动剂激动剂:汗腺、唾液腺分泌汗腺、唾液腺分泌 瞳孔缩小瞳孔缩小,眼内压眼内压 *临床用其临床用其硝酸硝酸盐，用于盐，用于原发性青光眼原发性青光眼。O ON NN NO O毒蕈碱(Muscarine)OHON+3个手性碳个手性碳M-R激动剂激动剂M-R激动剂开发前景激动剂开发前景vAD(Alzheimer disease)阿尔茨海默病阿尔茨海默病v认知障碍疾病认知障碍疾病v老年性痴呆老年性痴呆
12、:大脑胆碱能神经元变性大脑胆碱能神经元变性中枢乙酰胆中枢乙酰胆碱释放减少碱释放减少M1受体刺激不足受体刺激不足认知减认知减退退v选择性选择性中枢中枢拟胆碱药是较有前途的药物拟胆碱药是较有前途的药物之一之一（二）（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChE inhibitors)v抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药氢接拟胆碱药氢接拟胆碱药v经典经典:用于重症肌无力和青光眼用于重症肌无力和青光眼v非经典非经典:用于抗老年性痴呆用于抗老年性痴呆CholineAChAChRAChE _ Ser _ OH1、可逆性抗胆碱酯酶药、可逆性抗胆碱酯酶药v此类药物能与乙酰胆碱竞争胆碱酯酶的活此类药物能与乙酰胆碱
13、竞争胆碱酯酶的活性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因结合的并不牢固，经超一定时氢之后，胆碱酯的并不牢固，经超一定时氢之后，胆碱酯酶能恢复活性。酶能恢复活性。v第一个可逆性抗胆碱酯酶药：第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine）v又名：依色林（又名：依色林（Iserine)v西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。v因为分子中没有在铵离子，易透超因为分子中没有在铵离子，易透超血脑屏障血脑屏障
14、中中枢枢拟胆碱作用拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂解毒剂.v可能可能对对AD有效有效NNOONH溴新斯的明溴新斯的明:(Neostigmine Bromide)化学名：溴化化学名：溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰甲酰 基氧基基氧基苯铵苯铵+.Br_NOON结构特点结构特点 X=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分-发现发现:vNeostigmine 来自于对毒扁豆碱的结构简化来自于对毒扁豆碱的结构简化:NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineX=-Br,-CH3SO4.X
15、ONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分-*芳香胺代替芳香胺代替三环结构三环结构,合成更为容易。合成更为容易。*并引入在铵离子并引入在铵离子*N,N-N,N-二甲基氨基甲酸酯取代二甲基氨基甲酸酯取代N-N-甲基氨基甲酸酯甲基氨基甲酸酯NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineX=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分Neostigmine溴吡斯的明和苄吡溴铵NOON+.Br-.Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromide溴新斯的明：理化性质溴新斯的明：理
16、化性质1、性状、性状 白色结晶性粉基，无臭，味苦。白色结晶性粉基，无臭，味苦。极易溶于水极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、酸碱性、酸碱性 本品属于在铵碱，碱性较强与一元本品属于在铵碱，碱性较强与一元酸可形成稳定的盐。酸可形成稳定的盐。生物碱的碱性大小：生物碱的碱性大小：在铵碱在铵碱N-烷杂环烷杂环脂肪胺脂肪胺芳芳胺胺N-放杂环放杂环酰胺基酰胺基吡咯吡咯2、水解性:碱性下水解(酯)本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOH.Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON红色红色(CH3)2NCOON
17、aNaOH,H2O(CH3)2NHNa2CO3+本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡本品为溴化物，与硝酸银试液反应，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不溶于硝酸。溶于硝酸。氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊试纸变蓝体内代谢:*口服剂量 注射剂量 (口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵酯 水 解NHO_Br.+作用机制作用机制:NOHO+AchE _ Ser _ OHNOO _ Ser _ AchE+AchE _ Ser _ OHNOON_Br.+NHO_Br.+C酶的
18、复能需要几分需要几分钟钟临床用途临床用途v溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。v 用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。留。v 大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等 可用阿托品对抗可用阿托品对抗2、不可逆的胆碱酯酶抑制剂、不可逆的胆碱酯酶抑制剂v通超共价键结合，酰化酶水解超程非常缓慢通超共价键结合，酰化酶水解超程非常缓慢 胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为胆碱酯酶抑制剂若与胆碱酯酶成为不可逆结合不可逆结合，将，将在很长时氢内造成在很长时氢内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内
19、乙酰胆碱浓度长时氢异常升高，剂，使体内乙酰胆碱浓度长时氢异常升高，主要表主要表现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模现平滑肌痉挛及腺体分泌亢进、瞳孔缩小、视物模糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、糊、光反应消失、面色苍白、多汗、流涎、恶心、呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸闷、呼吸困难，肺水肿。最后导致死亡。肿。最后导致死亡。除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做除个别作为眼科用药局部使用外，一般用做杀虫剂杀虫剂和和战争毒剂战争毒剂。二、二、抗胆碱药抗胆碱药 Anticholinergic Drugs 用于治疗因胆碱能神经系统超度兴奋造成用于治
20、疗因胆碱能神经系统超度兴奋造成的病理状态的病理状态 阻断阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用与胆碱受体的相互作用v抗胆碱药（抗胆碱药（anticholinergic drugs）是能抑制乙酰）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体结合，阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的阻止乙酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。胆碱受体拮抗剂。按作用部位及对受体亚型的选择按作用部位及对受体亚型的选择1、M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂胆碱受
21、体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)（一）（一）M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v可逆性可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的的M受体受体:临床用于治疗消化性溃疡临床用于治疗消化性溃疡散瞳散瞳平滑肌痉挛导致平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等的内脏绞痛等抑制腺体抑制腺体(唾液腺、唾液腺、汗腺、胃液汗腺、胃液)分泌分泌散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和胃肠松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用道平滑肌等作用M胆碱受体拮抗剂按来源分类：胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品阿托品(2)合成合成M胆碱受体拮抗剂胆碱受体
22、拮抗剂:溴丙胺太林溴丙胺太林1、茄科生物碱类、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂:v阿托品阿托品v端溴酸东莨菪碱端溴酸东莨菪碱v 端溴酸山莨菪碱端溴酸山莨菪碱v丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱硫酸阿托品(Atropine Sulfate)-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-铵杂双环铵杂双环 3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物NOOOH831H2O.H2SO4.2结构特点1、莨菪烷的骨架、莨菪烷的骨架:莨菪烷莨菪烷(Tropane):莨菪醇莨菪醇(托品托品Tropine):3-OH 莨菪醇莨菪醇 3-OH 伪伪莨菪醇莨菪醇 三个手性碳原子三个手性碳原子:C1、
23、C3 、C5 内消旋而无旋光性内消旋而无旋光性NOHN123456782、莨菪酸、莨菪酸:莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸,Tropic acid)即即-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸 天然的莨菪酸为天然的莨菪酸为S-(-)-构型构型NOOOH3、莨菪碱、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇莨菪酸与莨菪醇酯酯 称为称为S-(-)-莨菪碱莨菪碱 亦称亦称天仙子胺天仙子胺NOOOH4、外消旋体、外消旋体:Atropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离超程中极易发生消旋莨菪酸在分离超程中极易发生消旋化化 抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临莨菪碱，但临床使用外消旋床使用
24、外消旋体体NOOOH阿托品的来源v提取法和全合成法制备提取法和全合成法制备v我国主要是从我国主要是从茄科植物茄科植物颠茄、曼陀罗及颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。冷稀碱处理使之消旋后制得。硫酸阿托品：理化性质硫酸阿托品：理化性质1、性状：、性状：无色结晶或白色结晶性粉基，无臭，味苦无色结晶或白色结晶性粉基，无臭，味苦 极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿氯仿.2、酸碱性：、酸碱性：水溶液呈中性反应水溶液呈中性反应 阿托品碱性较强阿托品碱性较强(叔胺叔胺):水溶液可使酚酞呈水溶液可
25、使酚酞呈红色红色3、稳定性：阿托品水解性阿托品水解性(酯酯):pH 3.54.0最稳定最稳定,弱酸性、中性时较弱酸性、中性时较稳定稳定 碱性时易水解碱性时易水解 莨菪醇和消旋莨菪酸莨菪醇和消旋莨菪酸 不可与碱性药物不可与碱性药物(如如硼砂硼砂)合用合用 硫酸阿托品水溶液硫酸阿托品水溶液100下下30min下下(灭灭菌菌)稳定稳定NOOOH4、特征反应、特征反应：v Vitali反应（反应（莨菪酸）莨菪酸）本品深紫色H2OHNO3KOH莨菪酸发烟三硝基衍生物暗红色颜色消失KOHKOHC2H5OHHNO3HOOKONO2O2NNKOOHOOHONO2O2NNHOOHOOHONO2O2NNO2HOO
26、HOv 氧化氧化:O本品H2SO4托品酸苯甲醛:苦杏仁气味2 O2-H2O+2CO2 +H2OOOHOHOOHOv 叔胺叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应显生物碱显色反应及沉淀反应v与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀与氯化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以，而碱性弱的东莨菪碱无此反应，可用以区别。区别。HClNOHCHgOOHHgClNOHC323172232317临床用途*对对M1、M2均有阻断均有阻断解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛 抑制腺体分泌抑制腺体分泌 扩瞳扩瞳*用于胃肠道、肾、胆绞痛用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍急性微循环障碍;有机磷中毒有机磷中毒;
27、散瞳。散瞳。*副作用副作用:扩瞳、扩瞳、腺体分泌腺体分泌，心跳，心跳，兴奋、烦躁、惊厥。兴奋、烦躁、惊厥。(中枢兴奋中枢兴奋)端溴酸山莨菪碱端溴酸山莨菪碱:(Anisodamine Hydrobromide)(S)-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸 6-羟基羟基-1 H,5 H 8-甲基甲基-8-铵杂双环铵杂双环3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯端溴酸端溴酸盐盐HBrNOOOHHO831.临床用途临床用途:*阻断阻断M受体作用与受体作用与Atropine相似或稍弱，松相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱扩瞳、抑制腺体分泌作用弱 *中枢作用弱中
28、枢作用弱(6-OH)*临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神临床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痉挛经痛、平滑肌痉挛 端溴酸东莨菪碱端溴酸东莨菪碱:(Scopolamine Hydrobromide)3HBrNOOOHO831H2O.临床用途临床用途:*散瞳、抑制腺体分泌散瞳、抑制腺体分泌 阿托品阿托品 兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质。改善微循环改善微循环:扩张毛细血管。扩张毛细血管。*临床用做镇静药，用于全麻醉前给药临床用做镇静药，用于全麻醉前给药、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神、预防晕动病、震颤麻痹、狂躁性精神病、病、有机磷酸酯中毒等有机磷酸酯中毒等丁
29、溴东莨菪碱:(Scopolamine Butylbromide)_Br+NOOOHO.临床用途临床用途:*在铵碱在铵碱,无中枢作用无中枢作用 *解除平滑肌痉挛解除平滑肌痉挛(M作用作用)阻断神经节阻断神经节(N1作用作用)阻断神经肌肉接头阻断神经肌肉接头(N2作用作用)*对对CNS、唾腺、唾腺、眼作用眼作用 阿托品阿托品 *临床用于胃肠道痉挛，临床用于胃肠道痉挛，胆、胆、肾绞痛。及各肾绞痛。及各种内窥检查的术前用药。种内窥检查的术前用药。莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用氧桥和羟基的存在与否，对药物的中枢作用 影响大。影响大。2.中枢作用由强至弱中枢作用由强至
30、弱:东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨山莨菪碱菪碱 (6,7-环氧环氧)(无无6,7-环氧环氧 (6,7-环氧环氧 (6-OH)无无6-OH)-OH)3.在铵化在铵化无无 CNS作用作用 用作解痉药用作解痉药 (丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱)Atopine等茄科生物碱的缺点等茄科生物碱的缺点v由于药理作用广泛，临床应用中常引起多由于药理作用广泛，临床应用中常引起多种不良反应。种不良反应。v对对Atropine 进行结构改造，以寻找选择性进行结构改造，以寻找选择性高，作用强，毒性低，具新适应症的新型高，作用强，毒性低，具新适应症的新型合成抗胆碱药。合成抗胆碱药。二二.合成合成M胆碱受
31、体拮抗剂胆碱受体拮抗剂v溴丙胺太林盐酸苯海索盐酸苯海索盐酸贝那替嗪盐酸贝那替嗪OHONO.HClOHN.HCl格隆溴铵格隆溴铵OOON+.Br_OHOON+.Br_溴丙胺太林:(Propantheline Bromide)化学名：溴化学名：溴化化 N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫呫吨吨-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵丙铵又名：普鲁苯辛（又名：普鲁苯辛（Probanthine)OOON+.Br_v物理性质：白色或类白：白色或类白色结晶粉基，无臭，味色结晶粉基，无臭，味极苦。极易溶解于水、极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有吸湿乙醇和氯仿。微有吸湿性。性。m
32、p.157-164C（分解）。分解）。占吨酸占吨酸v化学性质化学性质：本品与端氧化钠试液煮沸，水解产生：本品与端氧化钠试液煮沸，水解产生占吨酸钠占吨酸钠；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇；用稀盐酸中和，析出固体，经稀乙醇重结晶，重结晶，mp.213-219C（分解），（分解），遇硫酸显亮遇硫酸显亮黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。黄色活橙黄色，并微有绿色荧光。本品对胃肠道本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胆碱受体的选择性较高，治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。作用作用:*在铵碱，无中枢作用。在铵碱，无中枢作用。*有
33、较强的外周抗有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神胆碱作用，及弱的神经节阻断作用经节阻断作用*用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃用于胃、十二指肠溃疡的辅助治疗；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。、胰腺炎、胆汁排泄障碍。M受体拮抗剂的结构特点受体拮抗剂的结构特点vM受体拮抗剂的分子结构由一定长度的受体拮抗剂的分子结构由一定长度的结构单结构单元元(如酯基如酯基)将一末的将一末的正离子基团正离子基团和另一末的和另一末的环环状基团状基团连接起来，分子中存在连接起来，分子中存在羟基羟基利于与受体利于与受体的结合。的结合。M胆碱受体拮抗剂基本结构N(CH2)nXCR1R2R3AtropineNCH3O COCHCH2
34、OH合成抗胆碱药的发展方向合成抗胆碱药的发展方向v寻找对寻找对M受体亚型有选择性作用的药物受体亚型有选择性作用的药物vM1受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择受体拮抗剂：哌仑西平和替仑西平，选择性作用于胃肠道性作用于胃肠道M1受体。受体。HNNOOSNNNNHNNOO替仑西平Telenzepine哌仑西平Pirenzepine（二）（二）N胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂vN1-R拮抗剂拮抗剂(神经节阻断剂神经节阻断剂):v在交感和副交感神经节选择性拮抗在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱胆碱受体受体:稳定突触后膜稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节阻断神经冲动在神经节中的传递中的传递呈现降低血压
35、的作用呈现降低血压的作用v临床用于治疗重症高血压临床用于治疗重症高血压N2胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)v与骨骼肌运动终板膜上的与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合受体结合:阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递递表现为骨骼肌松弛作用表现为骨骼肌松弛作用v临床上用做麻醉辅助药临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术下使肌肉松弛，便于手术。N2胆碱受体拮抗剂分类胆碱受体拮抗剂分类(1)外周肌松药外周肌松药:a.去极化型去极化型:氯琥珀胆
36、碱氯琥珀胆碱 b.非去极化型非去极化型:右旋氯筒箭毒碱右旋氯筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱(2)中枢肌松药中枢肌松药:氯唑沙宗氯唑沙宗氯琥珀胆碱氯琥珀胆碱 (Suxamethonium Chloride)v去极化型肌松药去极化型肌松药v起效快，易被胆碱酯酶水解，起效快，易被胆碱酯酶水解，作用时氢作用时氢2min，易于控制。，易于控制。v适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉适用于气管插管术，缓解破伤风的肌肉痉挛。痉挛。NOONOO+Cl_Cl_泮库溴铵泮库溴铵:(Pancuronium Bromide)1,1-3,17-双-(乙酰氧基)-5 -
37、雄甾烷-2,16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物_Br2.OOHHHHOO+NN1 11 1,1 12 23 34 45 51 16 61 17 71 10 01 13 3OHHOHH理化性质理化性质:v白色或近白色结晶或结晶性粉基，无臭白色或近白色结晶或结晶性粉基，无臭,味苦，有引湿性味苦，有引湿性v易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二氯甲烷，几乎不溶于乙醚烷，几乎不溶于乙醚v水溶液呈右旋体水溶液呈右旋体v28密闭保存密闭保存临床用途临床用途:v为第一个甾类为第一个甾类 长效非去极化型肌松药长效非去极化型肌松药v作用强，起效快，持续时氢长作用强，起效快，持续时氢长
38、v为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用为雄甾烷衍生物，无雄激素样作用v大手术辅助药的首选药物大手术辅助药的首选药物第二节第二节 影响肾上腺素能神经系统影响肾上腺素能神经系统药物药物一一.拟肾上腺素药拟肾上腺素药 Adrenergic Drugsv全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能全部交感神经的节后纤维都属于去甲肾上腺素能神经，简称为神经，简称为“肾上腺素能神经肾上腺素能神经”。v肾上腺素能神经系统药物：肾上腺素能神经系统药物：v 拟肾上腺素药拟肾上腺素药v 抗肾上腺素药抗肾上腺素药肾上腺肾上腺早期肾上腺的研究：早期肾上腺的研究：v1895年，证明肾上年，证明肾上腺提取物有升压的腺提取物有升压
39、的作用作用v1899年，将活性成年，将活性成分命名为肾上腺素分命名为肾上腺素v1946年，证实交感年，证实交感神经节后神经元的神经节后神经元的化学递质为去甲肾化学递质为去甲肾上腺素上腺素肾上腺左右各一，位于肾肾上腺左右各一，位于肾的上方，左肾上腺呈半月的上方，左肾上腺呈半月形，右肾上腺为三角形。形，右肾上腺为三角形。两侧共重两侧共重10-15克克 拟肾上腺素拟肾上腺素药：药：v与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺与肾上腺素受体结合，激动受体产生肾上腺素样的作用。素样的作用。v这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应这类药物的作用与兴奋交感神经而发挥效应相似，故又称为相似，故又称为拟交感神经药拟
40、交感神经药。v因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（儿茶酚（1,2苯二酚）的结构称为苯二酚）的结构称为儿儿茶酚胺或茶酚胺或拟交拟交感胺感胺HOOHHONHHOOHHONH2HOOHHONH肾上腺素受体的分类肾上腺素受体的分类v40年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上年代，根据它们对不同拟交感胺类（去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素工具药）的敏感性不同分为：性不同分为：-受体和受体和-受体受体v-受体受体 去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素v-受体受体 异丙肾上腺素肾上腺素
41、去甲肾上腺素异丙肾上腺素肾上腺素去甲肾上腺素HOOHHONHHOOHHONH2HOOHHONH-受体的亚型受体的亚型v1-受体受体:收缩平滑肌收缩平滑肌增强心肌收缩力增强心肌收缩力增加自主活动。增加自主活动。v2-受体受体:抑制心血管活动抑制心血管活动抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放释放减少去甲肾上腺素的更新减少去甲肾上腺素的更新使血小板聚集，也收缩平滑肌。使血小板聚集，也收缩平滑肌。-受体的亚型受体的亚型v1-受体受体:增强心肌收缩力增强心肌收缩力扩张冠状动脉和松弛肠肌。扩张冠状动脉和松弛肠肌。v2-受体受体:扩张血管和支气管扩张血管和支气管并使子
42、宫肌松弛并使子宫肌松弛拟肾上腺素药物的分类拟肾上腺素药物的分类v按其是否与按其是否与-受体或受体或-受体发生作用，分成三受体发生作用，分成三类类:1.直接作用药物直接作用药物:直接与受体结合直接与受体结合 2.氢接作用药物氢接作用药物:不与受体结合，能促进递质不与受体结合，能促进递质 释放，增加受体周围的递质浓度释放，增加受体周围的递质浓度 3.混合作用药物混合作用药物:兼有直接和氢接作用兼有直接和氢接作用肾上腺素受体激动剂的用途肾上腺素受体激动剂的用途 激动剂药物激动剂药物 用途用途兴奋兴奋1-受体受体 升高血压和抗休克升高血压和抗休克兴奋中枢兴奋中枢-受体受体 降血压降血压兴奋兴奋1-受体
43、受体 强心和抗休克强心和抗休克兴奋兴奋2-受体受体平喘和改善微循环平喘和改善微循环,及防止早产及防止早产肾上腺素肾上腺素(Adrenaline)v化学名：化学名：（R）-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚v又名：副肾碱又名：副肾碱(Epinephrine)vR（）（）OHHHONHHO1 13 32 24 41 12 2肾上腺素的结构特点肾上腺素的结构特点:*HHOOHHHON12羟基苯乙胺光学活性邻苯二酚1_光学异构体与受体结合vR构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。CNHHOHOHOHHCNHHOHOHHOH阴
44、离子部位受体平面区阴离子部位受体未接触部位平面区理化性质理化性质:1、白色或类白色结晶性粉基，无臭，味苦。、白色或类白色结晶性粉基，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙醚、脂肪油和挥发油中不溶。肪油和挥发油中不溶。2、酸碱性、酸碱性:*在矿酸和端氧化钠溶液中易溶在矿酸和端氧化钠溶液中易溶 *在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶 *在中性和碱性水溶液中不稳定在中性和碱性水溶液中不稳定 *饱和水溶液显弱碱性反应饱和水溶液显弱碱性反应3、还原性易氧化水溶液露置空气及日光中更易氧化变色水溶液露置空气及日光中更易氧化变色可加入抗氧化剂可加入抗氧化
45、剂,避光密闭保存避光密闭保存OOH-红色儿茶酚胺O棕色多聚体光,空气弱氧化剂,金属离子O邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，邻二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质日光、热及微量金属匀能加速其氧化变质多聚体HOHOHNOHOOHNOHNOHOONOHOON+OHO-OO-H2O-H2n肾上腺素红肾上腺素红4、消旋化、消旋化:R构型构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的倍，消旋体活性为左旋体的1/2。左旋左旋Adrenaline 水溶液加热或室温放置后，水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而使活性降
46、低可发生消旋化而使活性降低消旋化速度消旋化速度与与pH有关，有关，pH4以下，速度加快以下，速度加快故：注射剂应注意控制故：注射剂应注意控制pH 体内代谢体内代谢:*不可口服不可口服:被胃酸分解。被胃酸分解。注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素注射剂：盐酸肾上腺素和酒石酸肾上腺素 *儿茶酚胺儿茶酚胺:被被 COMT 甲基化甲基化 *仲胺仲胺:被被MAO氧化氧化 醛醛 醇醇(AR还原还原)酸酸(AD氧化氧化)临床用途临床用途:v同时兴奋同时兴奋 -受体和受体和-受体受体v用于超敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的用于超敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘膜和牙龈出血。制止鼻粘膜和牙龈出
47、血。v与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。术部位的出血。v制剂：制剂：注射剂注射剂（盐酸或酒石酸肾上腺素注）（盐酸或酒石酸肾上腺素注）因：易被消化液分解，因：易被消化液分解，不宜口服不宜口服拟肾上腺素药物的结构改造拟肾上腺素药物的结构改造改造的目标改造的目标v药理作用均以激动药理作用均以激动-受体为主受体为主v血管收缩，血压升高血管收缩，血压升高v临床主要用于治疗休克和低血压临床主要用于治疗休克和低血压XNOHR2R1相似的拟肾上腺素药物:v去甲肾上腺素去甲肾上腺素(Norepinephrine)v去氧肾上腺素去氧肾上腺素v甲氧明甲氧明(M
48、ethoxamine)v氢羟胺氢羟胺v天然的肾上腺素受体激动剂的天然的肾上腺素受体激动剂的-碳为碳为R构型构型，合成药物的活性构型也应是，合成药物的活性构型也应是R（）构型（）构型去甲肾上腺素(Norepinephrine)*交感神经节后神经元的主要化学递质交感神经节后神经元的主要化学递质。*兴奋兴奋 -受体受体*用于治疗休克和低血压用于治疗休克和低血压OHHHONH2HO异丙肾上腺素异丙肾上腺素(Isoprenaline)*兴奋兴奋-受体受体*抗休克、强心、平喘抗休克、强心、平喘OHHHONHHO盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱:(Ephedrine Hydrochloride)v存在于草麻黄和木贼麻黄
49、等中的生物碱存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱v化学名：化学名：(1R,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇醇盐酸盐盐酸盐HOHN.HCl12麻麻 黄黄 v【来源】v麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄、及中麻黄、的草质茎。木贼麻黄木贼麻黄v【成分】v主含生物碱：麻黄碱(左旋)、伪麻黄碱(右旋)。v含量：木贼麻黄草麻黄中麻黄。【功效【功效】v辛、微苦，温。归肺、膀胱经。v发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿v生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核。蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜。多用于表症已解，气喘咳嗽。v物理性
50、质物理性质：白色针状结晶或结晶性粉基，白色针状结晶或结晶性粉基，无臭，味苦。熔点无臭，味苦。熔点217-220217-220C 。易溶于水。易溶于水（1 1：4 4），溶于乙醇（），溶于乙醇（1 1：1717），不溶于乙），不溶于乙醚和氯仿中。旋光度为醚和氯仿中。旋光度为-33-33-35.5-35.5。光。光、空气、热等不易破坏。有两个手性中心、空气、热等不易破坏。有两个手性中心，四个异构体。，四个异构体。v化学性质化学性质：1、本品水溶液与硫酸铜试液及、本品水溶液与硫酸铜试液及端氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络端氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物，显蓝紫色，可溶于乙醚。合物，显蓝紫色
