1、一期在研项目及作用机制介绍一期在研项目 Atezolizumab JS-001+放疗 Lenvatinib 索凡替尼 GW003 hPV-19单抗 伊立替康脂质体Ib 西达本胺+CHOP HMPL-523 希明哌瑞 希明替康 SHR3680 赛伐珠单抗 +FOLFIRI近期拟开展项目 XCCS605B+吉西他滨 康布斯汀 AL3810GC,HCC,NPC JS-001+GPTNBC 麦他替尼GC,CRC,NSCLC T-DM1Her2+BC IMP4297 SPH1188-11NSCLC 西奥罗尼PD-1及PD-L1概述 PD-1：programmed cell death protein-1
2、 PD-L1为PD-1配体 属于免疫球蛋白超家族的细胞膜表面受体 PD-1在T细胞和前B细胞上表达 PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤间质细胞上表达PD-1与PD-L1结合导致免疫抑制 机制：促进淋巴节中抗原特异性T细胞凋亡 抑制Treg细胞的凋亡 通过抑制T细胞激活而调节免疫系统 抑制自身免疫，促进免疫耐受Immunity.2013;39:1抗肿瘤免疫示意图PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用 阻断PD-1与其配体结合 激活自身免疫系统 使CTL识别并杀灭肿瘤细胞瘤种 恶黑 肾癌 胃癌 食管癌 NSCLC 肝癌 三阴性乳腺癌 霍奇金淋巴瘤 CRC 常见不良反应 一般不良反应均较轻，无3-4度不良反应
3、 一半左右的不良反应是与免疫反应相关的 结肠炎 皮肤反应 腹泻 肝炎 甲减 输液反应（间质性）肺炎 搔痒NEJM,2013,369(2):134Atezolizumab 罗氏PD-L1单抗 目前被FDA批准用于尿路上皮癌以及二线治疗NSCLC 用法：1200mg ivgtt q3w 目前在我中心入组4个瘤种 食管癌：入组已结束 肝癌：PD-L1阳性患者 鼻咽癌：PD-L1阳性患者 胃癌：EBV+或者MSI+（MMRD）患者疗效irRC 举例ADBCJS001+放疗 JS-001为君实药业研发的PD-1单抗 入组三阴性乳腺癌 大分割放疗+JS001 可能机制：放疗使放疗局部肿瘤细胞坏死，释放大量
4、肿瘤特异性抗原 PD-1单抗增加CTL对肿瘤特异性抗原的识别，并解除免疫抑制信号，增加CTL对肿瘤细胞的杀伤。乐伐替尼 是VEGFR,FGFR,RET,KIT,PDGFR多靶点抑制剂 抗血管新生，直接抑制肿瘤细胞增殖 2015年2月FDA批准用于晚期难治性甲状腺癌 2016年5月FDA批准用于抗VEGF治疗失败的晚期肾癌 24mg qd 寻求在肝癌和NSCLC上的适应症HCC12mg qd46 patientsmTTP,7.4mmOS,18.7m37%PR41%SDDCR:78%hypertension(76%),palmar-plantar erythrodysesthesia syndro
5、me(65%),decreased appetite(61%),proteinuria(61%)J Gastroenterol.2016 Oct 4三期Child A60KG以上，12mg qd60Kg以下，8mg qd治疗前需要查胃镜排除重度食管胃底静脉曲张患者排除2种降压药不能控制的高血压与sorafenib（n=476）相比，lenvatinib（n=478）在OS方面达到了非劣效性的统计学标准，达到了研究的主要终点。在无进展生存期（PFS）、疾病进展时间（TTP）、客观缓解率（ORR）均表现出统计学显著和临床意义的改善。安全性方面，lenvatinib治疗组最常见的5种不良事件包括高血
6、压、腹泻、食欲下降、体重减轻、疲劳。本中心 8例，7例在用药，1例患者因反复消化道出血出组 手足综合征希明哌瑞 PARP抑制剂 14.10.19 Olaparib获批 16.10.19 rucaparib获批 16.11.1 Niraparib（PARP1/2）递交申请 转移性卵巢癌 输卵管癌 前列腺癌 TNBCPARP抑制剂作用机制 聚（腺苷二磷酸ADP核糖）聚合酶（PARP）在DNA损伤修复中发挥重要作用 肿瘤细胞增殖快，发生错误复制的概率大 抑制PARP可抑制肿瘤细胞DNA损伤修复 尤其在肿瘤已经存在同源重组缺陷（HRD）的情况下，PARP抑制剂作用更明显Olaparib（400mg bid）复发难治性前列腺癌患者，49例 16例患者具有HRD（BRAC1/2,ATM,CHEK2等）HRD+患者中14/16（88%）PR HRD-患者中2/33（6%）PRNEJM，2015，Nov，4Niraparib（300mg qd）无论是否有胚系突变，均获益 轻度骨髓毒性NEJM，2016,Oct,8希明哌瑞 临床前研究证实其抗肿瘤活性为Olaparib10倍 拟入组DNA损伤修复基因缺陷的晚期肿瘤患者 卵巢癌，输卵管癌，前列腺癌，三阴性乳腺癌 目前第一个剂量等级爬坡
