1、ICUICU侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染经验性治疗经验性治疗目 录ICU患者患者IFI的流行现状的流行现状ICU患者中患者中IFI的诊治应更积极的诊治应更积极经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-2-Martin GS et al.N Engl J Med.2019;348(16):15465452.1%37.6%4.6%1979年至2000年真菌菌血症的发病率显著增加革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌真菌真菌-3-念珠菌血症的死亡率远高于细菌菌血症Wey SB et al.Arch Intern
2、Med.1988;148:26425.Gudlaugsson O et al.Clin Infect Dis.2019;37:11727.198319862019201957%12%61%19%88对配对研究对象108对配对研究对象38%(95%CI 38-60%)49%(95%CI 38-60%)念珠菌血症患者对照组-4-ICU患者存在IFI的高危因素 免疫妥协免疫妥协ICU患者的免疫状态患者的免疫状态 ：免疫受损免疫受损 免疫激活免疫激活 ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多生理屏障损害，因此使得
3、正常定植的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵生理屏障损害，因此使得正常定植的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。入原本无菌的深部组织和血液。ICU患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。完整性的破坏。-5-住院时间长住院时间长 高敏感性高敏感性 糖尿病糖尿病 肾衰竭肾衰竭 血液透析血液透析 急性胰腺炎急性胰腺炎 广谱抗生素的使用广谱抗生素的使用Luis Ostrosky-ZeichnerCrit Care Med 2019;34:857863 ICU患者发生IFI的危险因素-6-中心
4、静脉导管中心静脉导管 癌症和化疗癌症和化疗 肠外营养肠外营养 外科手术外科手术 移植移植 服用免疫抑制剂服用免疫抑制剂 多处念珠菌定植多处念珠菌定植我国真菌感染不容忽视北京协和医院数据北京协和医院数据 送检的所有真菌鉴定样本、阳性鉴定菌株数显著上升送检的所有真菌鉴定样本、阳性鉴定菌株数显著上升-7-陈翠珠等陈翠珠等.2019-2019年北京协和医院真菌流行病学调查年北京协和医院真菌流行病学调查.第二届全国深部真菌感染学术会议第二届全国深部真菌感染学术会议2019和和2019年真菌鉴定样本量和阳性分离株的变化年真菌鉴定样本量和阳性分离株的变化我国真菌感染的流行病学数据2019-2019年临床送检
5、标本中，年临床送检标本中，以白念珠菌所占比例最大，其次为光滑念珠菌和热带念珠菌以白念珠菌所占比例最大，其次为光滑念珠菌和热带念珠菌陈翠珠等陈翠珠等.2019-2019年北京协和医院真菌流行病学调查年北京协和医院真菌流行病学调查.第二届全国深部真菌感染学术会议第二届全国深部真菌感染学术会议2019-2019年临床送检标本中分离的主要真菌所占比例年临床送检标本中分离的主要真菌所占比例-8-目 录ICU患者患者IFI的流行现状的流行现状ICU患者中患者中IFI的诊治应更积极的诊治应更积极经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的
6、首选-9-IFI治疗失败的主要原因诊断困难诊断困难 临床表现复杂、诊断手段滞后临床表现复杂、诊断手段滞后治疗延迟治疗延迟 病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间 有效药物的选择不当有效药物的选择不当 剂量不足，疗程不足剂量不足，疗程不足-10-念珠菌血症的诊断被延误23-52小时Horvath LL,George BJ.JCM.2019;42:115-8.首发症状到血培养的获得首发症状到血培养的获得_(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：0-2小时）小时）血培养的配送及实验室血培养的配送及实验室操作过程操作过程_(无可获取数据；估计时间
7、：无可获取数据；估计时间：1-8 小时小时)培养时间培养时间_(平均平均:21-34 小时小时)1革兰染色及报告革兰染色及报告_(无可获取数据；估计时间：无可获取数据；估计时间：1-8 小时小时)总体估计延误时间达到总体估计延误时间达到:23-52 小时小时需氧菌 厌氧菌 真菌BACTEC 9240 血培养系统需氧菌 厌氧菌 真菌BacT/ALERT 3D血培养系统-11-134例念珠菌血症Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2019;49:3640-5早期经验性抗真菌治疗有效减少念珠菌血症患者死亡率-12-回顾性队列分析回顾性队列分析157157例念珠
8、菌血症患者例念珠菌血症患者抗真菌治疗延误真菌感染死亡率显著上升住院患者念珠菌血症后，氟康唑初始治疗延迟可明显增加死亡率住院患者念珠菌血症后，氟康唑初始治疗延迟可明显增加死亡率需快速诊断方法或明确危险因素等方法以避免正确抗真菌治疗的延误需快速诊断方法或明确危险因素等方法以避免正确抗真菌治疗的延误-13-Clinical Infectious Diseases.2019;43:2531患者真菌感染主要为白色念珠菌感染（56%）和光滑念珠菌（16%）死亡率死亡率(%)Days to start of fluconazole念珠菌血流感染分离株对氟康唑的易感性呈降低态势念珠菌属之间：白色念珠菌（易感菌
9、属）被替代念珠菌属内部:白色念珠菌、光滑念珠菌以及热带念珠菌的氟康唑最小抑菌浓度上升-14-目 录ICU患者患者IFI的流行现状的流行现状ICU患者中患者中IFI的诊治应更积极的诊治应更积极经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-15-经验性治疗的定义针对的是拟诊针对的是拟诊IFI的患者的患者争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要ICU患者一旦感染患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，则病情的危重度和高死亡率，令，令经验性治疗的地位极为重要经验性治疗的地位极为重要高危高危+临床表现，但尚无真菌感染证据
10、临床表现，但尚无真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始 长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺 持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但 3-7d后再发热后再发热 侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除-16-Clinical Infectious Diseases 2019;39:S38-43经验性治疗的目的目的目的是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些是治疗可能由真菌感染引起的发热，同时对于这些持续粒细胞缺乏的高危患者还可起到进一步的预防作用持续粒细胞缺乏的高危患者还可
11、起到进一步的预防作用针对拟诊针对拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，尽早进的患者，在未获得病原学结果之前，尽早进行经验性治疗，可行经验性治疗，可延缓病情进展延缓病情进展，可显著，可显著改善患者临床改善患者临床症状，降低病死率症状，降低病死率Clinical Infectious Diseases 2019;39:S38-43-17-恰当的早期经验性治疗可显著改善患者的生存率-18-Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2019;60:613-8*P=0.002恰当治=按照近期公布的临床实践指南进行治疗；不恰当治疗=细菌在体外细菌敏感性试验中对初始使用
12、的药物耐药，使用氟康唑治疗克柔假丝酵母感染或使用不恰当的剂量。5年内对199例患者(主要是白色念珠菌感染)进行恰当的经验性治疗与死亡率相关性的评估经验性治疗的时机选择正确的早期经验性治疗是降低正确的早期经验性治疗是降低IFI死亡率的关键死亡率的关键经验性治疗的启动时机：经验性治疗的启动时机：在广谱抗生素治疗中，如出现严重的进行性加重的低氧血症（在机械通气条件下），肺部影像有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物积极寻找病因积极寻找病因注意监测患者免疫功能及脏器功能的变化注意监测患者免疫功能及脏器功能的变化（肝功能、肾功能、特别是肠功能）ICU念珠菌血症的
13、不当经验性治疗造成临床医疗资源的严重浪费Zilberberg MD,et al.BMC Infect Dis.2019;10:150.-20-2019年年-2019年年90例例ICU念珠菌感染病例的回顾性研究念珠菌感染病例的回顾性研究95%24小时小时抗真菌治疗时机的延误不当的经验性治疗延长住院时间、增加医疗成本住院时间住院时间(天天)住院成本住院成本 ($)不恰当治疗不恰当治疗2152,437恰当治疗恰当治疗826,916P值值0.0020.006不当的抗真菌治疗造成医疗资源的浪费不当的抗真菌治疗造成医疗资源的浪费目 录ICU患者患者IFI的流行现状的流行现状ICU患者中患者中IFI的诊治应
14、更积极的诊治应更积极经验性治疗，经验性治疗，ICU患者患者IFI治疗首选治疗首选卡泊芬净，卡泊芬净，IFI经验性治疗的首选经验性治疗的首选-21-抗真菌药的不同作用机制-22-真菌细胞膜真菌细胞膜磷脂双分子层磷脂双分子层麦角甾醇麦角甾醇-(1,6)-葡聚糖葡聚糖甘露糖蛋白甘露糖蛋白-(1,3)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶GS棘白菌素棘白菌素:卡泊芬净卡泊芬净抑制葡聚糖合成酶，破坏细胞壁氮唑类：氟康唑、氮唑类：氟康唑、伏立康唑、伏立康唑、伊曲康唑伊曲康唑抑制负责麦角固醇合成的CYP-450酶，破坏细胞膜真菌细胞壁真菌细胞壁ICU抗真菌经验治疗的药物-23-23-类类 别别
15、药药 物物作用机制作用机制特特 点点多烯类多烯类两性霉素、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素与细胞膜上麦角甾醇结合，引起钾离子和其它成分的过分流失而导致真菌细胞的死亡通过肾脏代谢副作用：对肾脏代谢毒性大，低钾/镁血症棘白菌素棘白菌素卡泊芬净、米卡芬净、安尼芬净、aminocandin非竞争性抑制大多数真菌细胞壁中重要物质(1,3)-D-葡聚糖的合成，导致细胞壁脆弱后细胞膨胀致死肝脏代谢，但是不通过CYP450途径副作用小，药物安全性高唑类唑类克霉唑、咪康唑、酮康唑/氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、雷氟康唑完全抑制细胞膜上的麦角甾醇合成酶P450 酶中14脱甲基酶的功能，导致真菌细胞死亡肝代谢副作用：药物间相互作用对肝代谢的影响
