1、第第1章章 绪论绪论主要内容主要内容 临床药理学的概念和意义 临床药理学的发展史 临床药理学的研究内容 临床药理学的参考书目一、临床药理学的概念一、临床药理学的概念药动学药效学 临床药理学（clinical pharmacology）是一门以人 体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体 临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系 实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药效学药动学药动学二、临床药理学的意义二、临床药理学的意义 指导临床合理用药 安全、有效、经济 新药研发 药学研究药学研究 医学教育、医师培训临床前药理毒理研究临床前药理毒理
2、研究临床药理研究临床药理研究三、临床药理学的发展史三、临床药理学的发展史 古代古代 神农尝百草神农尝百草;君有病用药君有病用药,臣先尝之臣先尝之 现代现代 1930s1930s，Harry GoldHarry Gold提出临床药理学概念提出临床药理学概念 1950s1950s，美国霍普金斯（美国霍普金斯（John HopkinsJohn Hopkins）大学建立第一）大学建立第一个临床研究室个临床研究室 19561956年，美国成立临床药理学会年，美国成立临床药理学会 1970s1970s，瑞典瑞典KarolinskaKarolinska医学院医学院HuddingeHuddinge医院建立了医
3、院建立了 先进的临床药理研究室先进的临床药理研究室 1980 1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦 19601960年后，临床药药理学术期刊，年后，临床药药理学术期刊，至今已有至今已有7070余种余种临床药理学的发展史临床药理学的发展史(国内国内)1979年第一届“全国临床药理专题讨论会”1983年建立卫生部临床药理基地（14个）1985年中国临床药理学杂志（李家泰主编）1990s中国临床药理学与治疗学（孙瑞元主编）2019年卫生部临床药理基地考核、验收 2019年更名国家药品临床研究基地 2019年SFDA、卫生部组织基地资格认
4、定促进临床药理学迅速发展的原因促进临床药理学迅速发展的原因 新药数目激增，需要加强管理与评价。种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。严重的药物不良反应事件的发生。四、临床药理学研究内容和任务四、临床药理学研究内容和任务 新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价 市场药物的再评价市场药物的再评价 临床药动学研究临床药动学研究 药物不良反应监测药物不良反应监测 药物相互作用研究药物相互作用研究 教学与培训教学与培训 咨询服务咨询服务 现代新药开发的一般过程现代新药开发的一般过程体外研究体外研究动物实验动物实验临床试验临床试验上市应用上市
5、应用生物制品生物制品先导化合物先导化合物有效性有效性选择性选择性作用机制作用机制化学合成化学合成I I期试验期试验（安全，安全，药动学药动学）期试验期试验（对患者有效？）（对患者有效？）期试验期试验（在实际环境下对（在实际环境下对患者安全有效吗）患者安全有效吗）期试验期试验（上市后监测）上市后监测）2y4y89y20y1.新药临床试验新药临床试验 I I期临床试验期临床试验 是初步的临床药理学及人体安是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。全性评价试验。IIII期临床试验期临床试验 治疗作用的初步评价阶段。治疗作用的初步评价阶段。IIIIII期临床试验期临床试验 治疗作用的确证阶段。治疗作用的
6、确证阶段。IVIV期临床试验期临床试验 新药上市后申请人自主进行新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。的应用研究阶段。新药的临床研究新药的临床研究 生物等效性试验生物等效性试验(bioequivalence testing)(bioequivalence testing)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。是一种间接方法。是一种间接方法。人体试验必须获得国家人体试验必须获得国家SFDASFDA批准，并遵
7、守批准，并遵守药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范（GCPGCP）。）。2.市场药物的再评价市场药物的再评价 评价内容评价内容 从临床经验从临床经验药物流行病学药物流行病学 药物经济学药物经济学u 期临床试验期临床试验 新药疗效，不良反应，特殊人群，给药方案u 老药再评价老药再评价 根据临床发现问题进行评价 疗效疗效不良反应不良反应用药方案用药方案稳定性稳定性费用费用（安全、有效、经济安全、有效、经济）3.临床药动学研究临床药动学研究 制定合理用药方案制定合理用药方案 新药用药方案：新药用药方案：期药动学优化老药用药方案：优化老药用药方案：SD 20世纪 70年代 每日3次 t1/
8、2 1112h，改为每日2次 代谢酶基因型个体化用药3.临床药动学研究临床药动学研究 治疗药物监测治疗药物监测测定药物的体液浓度测定药物的体液浓度 药动学原理计药动学原理计算药动学参数算药动学参数设计个体化给药方案设计个体化给药方案 3.临床药动学研究临床药动学研究 遗传药理学遗传药理学 遗传药理学（遗传药理学（pharmacogeneticspharmacogenetics）是是研究研究DNADNA序列个体变异引起的药物反应异常，序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。包括临床药动学和药效学两个方面。研究各种基因突变与药效及安全性之间的研究各种基因突变与药效及安全性之
9、间的关系。关系。用于特定患者亚群体：用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。3.临床药动学研究临床药动学研究 时间药动学时间药动学 时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。3.临床药动学研究临床药动学研究 新药开发新药开发l提高生物利用度提高生物利用度l提高药效提高药效/降低不良反应降低不良反应 l研制新剂型研制新剂型4.药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应（
10、adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。5.药物相互作用药物相互作用药物相互作用（drug interaction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。包括药动学和药效学两个方面。6.教学与培训教学与培训 全国医学院校普遍开设临床药理学全国医学院校普遍开设临床药理学 全国建立临床药理培训中心（全国建立临床药理培训中心（5 5个）个）7.咨询服务咨询
11、服务 合理用药合理用药 新药开发新药开发 医疗纠纷医疗纠纷 法医鉴定法医鉴定五、临床药理学的参考书目五、临床药理学的参考书目 中文期刊和书目 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 临床药理学（第二版）李家泰主编 现代实用临床药理学 徐叔云主编 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology 第第2章章 临床药物效应动力学临床药物效应动力学主要内容l 药物的基本作用l 药物的量效关系和时效关系l 药物与受体l 药物与基因第一节
12、 药物基本作用 一、药物的基本作用一、药物的基本作用l 药物作用（drug action）l 药理效应（drug effect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition)二、药物作用的选择性二、药物作用的选择性三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性药物药物（drug）治疗作用治疗作用（therapeutic action）不良反应不良反应（adverse reaction）药物的治疗作用药物的治疗作用药物的不良反应药物的不良反应l不良反应（adverse drug reaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应l药源性疾病(drug induce
13、d disease)第二节 药物的量效关系和时效关系 一、药物的量效关系l剂量剂量-效应关系（效应关系（dose-effect relationship）l量效曲线量效曲线（dose-response curve）l量反应量反应 (graded response)l质反应质反应 (quantal response)药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线二、量反应的量效关系二、量反应的量效关系 l最小有效量（minimal effective dose）l半效剂量或浓度（dose or concentrationfor 50%of maximal effect,ED50或EC50）l效能（
14、efficacy）l效价强度(potency)l最小中毒量（minimal toxic dose）四种利尿药的效能与效价比较四种利尿药的效能与效价比较 三、质反应的量效关系三、质反应的量效关系 l半数有效量(median effective dose，ED50)：l半数中毒浓度（median toxic dose,TD50）l半数致死量(median lethal dose，LD50)l质反应量效关系临床意义 质反应的量效曲线曲线a为区段反应率 曲线b为累计反应率C：浓度或剂量 E：阳性反应率 四、药物的安全性评价四、药物的安全性评价 l半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)l安全范围
15、(margin of safety)：ED95TD5间距l治疗指数（therapeutic index）：TI=LD50/ED50 l可靠安全系数(certain safety factor):CSF=LD1/ED99治疗指数治疗指数(therapeutic index)五、时效关系五、时效关系 l时效曲线l时效关系临床意义一次用药后的时效曲线一次用药后的时效曲线六、药六、药 物物 的的 构构 效效 关关 系系l特异性药物的化学结构与药理作用l结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用l取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂l结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同第三节 药物与
16、受体药物与受体药物与受体 l受体概念和特性l受体学说l作用于受体的药物分类l受体的调节l受体与临床用药 1.受体的概念和特性受体的概念和特性 受体(receptor)和配体(ligand)的概念 受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiplevariation)2.受体学说受体学说l占领学说占领学说 l备用受体学说（修正占领学说）备用受体学说（修正占领学说）l速率学说速率学说l变构学说（又称二态模型学说）变构学说（又称二态模型学说）不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药
17、及部分激动药相互作用的量效关系不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系 A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）3.作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类4.受体的调节受体的调节 概念：概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。调节方式：调节方式：（1）受体脱敏）受体脱敏（receptor desens
18、itization）（2）受体增敏）受体增敏（receptor hypersensitization)5.受体与临床用药受体与临床用药 药物与受体相互作用在临床用药中的意义药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应 （2）受体的调节变化对药效学的影响 （3）内源性配体对药效学的影响 （4）协同和拮抗作用 激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与 部分激动药 （5）患者整体功能状态的重要性第四节 药物与基因药物与基因药物与基因l基因治疗的类型和途径l基因治疗的方式l基因治疗的应用基因治疗类型和途径基因治疗类型和途径l根据靶细胞的不同可分为：生殖细胞基因治疗（germ c
19、ell gene therapy）体细胞基因治疗（somatic cell gene therapy）l根据基因转移的途径可分：ex vivo法 又称在体转移in vivo法 又称为活体直接转移基因治疗的方式基因治疗的方式 基因置换 基因添加 基因干预 导入自杀基因 基因修饰基因治疗应用基因治疗应用 遗传性疾病的基因治疗 1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验 恶性肿瘤的基因治疗 免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗 病毒性感染疾病的基因治疗 病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗 其他疾病的治疗 帕金森病、亨廷
20、顿病的基因治疗 基因治疗的问题与展望基因治疗的问题与展望l难以获得真正有治疗作用的基因。难以获得真正有治疗作用的基因。l基因转移效率低。基因转移效率低。l外源基因的表达难以在体内精确调控。外源基因的表达难以在体内精确调控。l体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。l随机整合潜在的威胁。随机整合潜在的威胁。l安全性和伦理学等问题。安全性和伦理学等问题。第第3章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学主要内容l 药物的体内过程l 药物代谢动力学参数l 临床给药方案的拟定与调整第一节 药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（
21、Clinical parma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物的体内过程药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 被动转运被动转运 滤过 简单扩散 载体转运载体转运 主动转运 易化扩散一、药物的转运机制与转运体一、药物的转运机制与转运体 药物转运体（药物转运体（t
22、ransporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP 药物转运体药物转运体 转运体在药物体内转运过程的作用转运体在药物体内转运过程的作用 吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆 外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）药物转运体（举例）P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrug resistance 1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器
23、官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在糖蛋白在ADME过程介导的外排作用过程介导的外排作用引自：Lemahieu W,Maes B.Current Enzyme Inhibition,2019;3:217-241.二、药物的吸收二、药物的吸收 药物从给药部位进入血液循环的过程称为吸收。临床上的给药途径除局部用药外，一般包括血管内（动脉、静脉）给药途径和血管外（口腔、胃肠道、肌内、皮下、肺和直肠）给药途径。后者涉及吸收。药物在胃肠道的吸收药物在胃肠道的吸收胃胃小肠小肠大肠
24、大肠表面积表面积小小大大小小吸收吸收酸性药液体酸性药液体药药主要部位主要部位缓缓(控控)释释剂、栓剂剂、栓剂方式方式被动吸收被动吸收被动、主被动、主动吸收、动吸收、其他其他被动为主被动为主胞饮、吞胞饮、吞饮饮影响药物自胃肠道吸收的因素影响药物自胃肠道吸收的因素 药物方面因素 机体方面因素：胃排空及肠蠕动功能 血流量 首关消除（first-pass elimination）其他途径的吸收其他途径的吸收 注射部位的吸收 呼吸道的吸收 皮肤和黏膜吸收三、药物的分布三、药物的分布 药物从血液循环向机体各组织转运的过程称为分布。影响药物分布的因素 组织血流量 药物的组织亲和力 血浆蛋白结合 体液的pH和
25、药物的理化性质 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 血眼屏障 四、药物的代谢四、药物的代谢 药物的代谢又称生物转化或药物转化，是指药物在体内经酶或其他作用而发生的化学结构改变。药物代谢的方式主要分为两类：I相代谢反应：氧化、还原、水解 II相代谢反应：结合 药物代谢酶：CYP450酶 CYP450酶是最为重要的一种混合功能氧化酶。因该酶含有一种性质特殊的血红蛋白，在还原状态下可与一氧化碳结合在=450 nm处呈明显的吸收峰，所以又被称为细胞色素P450（简称CYP）。肝CYP酶比例影响药物代谢的因素 遗传因素：多态性 环境因素：酶抑制与诱导 食物与营养状态 年龄与性别 病理因素 药物代谢酶基因多态性
26、 异喹胍羟化代谢多态性 S-美芬妥英羟化代谢多态性 N-乙酰化转移酶（NAT）及其多态性 硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）及其多态性 UGT酶系及其多态性 CYP酶的诱导剂与抑制剂五、药物的排泄 药物的排泄是指体内药物或其代谢物排出体外的过程。肾是大多数药物排泄的重要器官，经胆汁排泄也较重要，某些药物也可从肠、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出。肾排泄 肾小球滤过 肾小管分泌 肾小管重吸收第二节 药代动力学参数速率过程与速率常数 一级速率过程：简单扩散过程 K为一级速率常数 零级速率过程：主动转运和易化扩散过程 k0为零级速率常数KCdtdc0Kdtdc 一级动力学vs零级动力学一级动力学零级动力学消除规
27、律恒比消除恒量消除t1/2与剂量无关与剂量有关AUC与剂量成比例与(剂量)2成比例药-时曲线指数衰减图形直线衰减图形消除速率常数KK0房室模型(compartment model)概念：按动力学特点把身体视为若干个房按动力学特点把身体视为若干个房室（室（CompartmentCompartment）。）。接受药物及消除药物的速率常数相似的接受药物及消除药物的速率常数相似的部位可视一个房室；部位可视一个房室；与器官、组织的血流量、膜的通透性、与器官、组织的血流量、膜的通透性、药物与组织的亲和力等相关。药物与组织的亲和力等相关。封闭系统与开放系统封闭系统与开放系统一室模型与二室模型的比较一室模型二
28、室模型将整个机体看作一个房室 将整个机体划分为两个房室（血流量多、血流速度快的组织器官构成中央室，其余构成周边室）机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。一室模型一室模型二室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较（静脉注射）K代表消除速率常数一房室模型一房室模型（血管外给药）（血管外给药）二房室模型二房室模型（血管外给药）（血管外给药）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周边室Xp，VpK12K21一室模型与二室模型的比较KaKaKa代表吸收速率常数静注二室一级动力学模型C(ng/ml)log Ct(h)t(h)相相ttBe
29、AeC药动学参数 血药浓度-时间曲线下面积（AUC）表观分布容积（Vd）-分布 半衰期（t1/2）-消除 清除率（CL）-消除稳态的药动学参数生物利用度：F，Fr血药浓度-时间曲线下面积（AUC）单次血管外给药后的药物浓度-时间曲线t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到体内的总药量 AUC的计算梯形法 梯形法KCttCCAUCniiiiin)(2111AUC的计算积分法静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型KCAUC0BAAUCKVFXKKAAUCa0)11(aKGBAAUC表观分布容积（Vd）设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同
30、，在这种假设条件下药物分布所需的容积称为Vd。是一个数学概念，并不代表具体的生理空间。代表给药剂量或体内药物总量与血浆药物浓度相互关系的一个比例常数。ttdCDV Vd的计算静脉注射一室模型 二室模型血管外给药一室模型 二室模型00AUCKXVd00AUCXVd00AUCKFXVd00AUCFXVdVd的应用 估算血容量及体液量。反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 正常体液值：0.6L/kg；药物Vd为0.10.3/kg，表明药物不易进入组织；药物Vd0.6kg，表明有组织蓄积。根据表观分布容积调整剂量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biological half-lifetime）是指
31、药物效应下降一半所需的时间。血浆半衰期（plasma half-life time）是指药物的血浆浓度下降一半所需的时间。消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间。调整用药剂量和用药间隔时间有重要作用。t1/2的计算一室模型 二室模型当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。Kt693.02/1693.02/1t清除率（CL）指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等。总清除率 CL总=CL肾+CL肾外CL的计算 根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药：血管外给药：AUCXCL0总AUCFXCL0总CL的计算 根据药物中央室
32、分布容积与药物消除速率常数的乘积计算 一室模型：CL=KVd 二室模型：CL=K10V1 CL的计算 根据药物的消除机制计算 药物肾清除率药物肾清除率（CLR）：指每分钟有多少毫升血浆中的药物被肾清除。当药物部分或全部以原形从肾排泄时，可以下式计算 CLR：CUVCLRU为尿内药物浓度，V为每分钟尿量，C为血浆中药浓度稳态及稳态药动学参数 定义：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后45个半衰期到达稳态。稳态的药-时曲线。0100200300400012345678时间(半衰期)浓度 D=100,=t1
33、/2 D=100,=2t1/2 D=100,=0.5t1/2 D=200,=t1/2 多次静脉注射给药后的药-时曲线稳态的主要药动学参数 稳态血药浓度：Css 最高稳态血药浓度：(CSS)max 最低稳态血药浓度：(CSS)min 平均稳态血药浓度：Cav 积累系数：R 负荷剂量：DL积累系数（R）用来反映多次给药后，药物在机体内的积累程度。药物的积累程度与药物本身的消除速率常数或半衰期以及给药间隔时间有关。01min1minmax1max,11)()()()(AUCAUCeCCCCRSSKSSSS维持剂量（Dm）与负荷剂量（DL)药物到达稳态后给予的药物剂量，称为维持剂量。临床上为了使药物尽
34、快到达稳态，先给予一个剂量使药物迅速达到稳态水平，称为负荷剂量。DL 的计算静脉注射给药：血管外给药：当=t1/2时 KmLeDD1)1)(1(aKKmLeeDD两个公式均可简化为：DL=2Dm 生物利用度（bioavailability）概念：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。意义：评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。分类 绝对生物利用度（F）相对生物利用度（Fr)绝对生物利用度（F）F指血管外给药后，吸收进入血液循环的药物量占所给予的药物总量的比例。静脉注射血管外）绝对生物利用度（AUCAUCF 相对生物利用度（Fr)指血管外途径给予的两种制剂等剂量使用后
35、，二者吸收进入血液循环的药物量之比 AUCAUCFr参比制剂的受试制剂的）相对生物利用度（血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（tmax）Cmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度 tmax指药物在吸收过程中出现最大血药浓度的时间 KKKKTaaln1maxmax0maxKteVFXC 在消除速率常数一定时，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血药浓度下降的速率越快 吸收速率对血药浓度的影响02550751000481216时间浓度 三种制剂的药-时曲线比较最小中毒浓度MIC最小有效浓度MEC123第三节 临床给药方案的拟订与调整给药方案的调整给药方案是指给药途径、给药剂量和用药间隔时间的确
36、定。给药途径的选择 不同给药方案的拟订 个体化给药方案的调整给药途径的选择 静脉内给药 血管外给药 肌内给药及皮下给药 口服给药 直肠给药 静脉注射 药动学特点:吸收完全，生物利用度100%起效快、起始浓度高 血药浓度落差较大，多次用药时血药浓度波动大。治疗浓度范围窄的药物不宜使用。静脉滴注 药动学特点 吸收完全，生物利用度100%；血药浓度波动小。适于治疗指数较小或半衰期较短的药物。血管外给药 药动学特点：血药浓度比静脉给药持久 生物利用度受很多因素影响生物利用度：肌内皮下口服吸收速率：一般规律，肌内注射皮下单次给药方案的拟订 静脉注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 剂量的确定 D=C
37、Vdekt，则上式可转化为，即由于假设2ln/2ln，2/1212/1KtKttnt/2/122 2/1ttdndddCVCVnKteCVKteCVD单次给药方案的拟订 恒速静脉滴注给药 0KVkCdSSSSSSdCKCVTDk CL0恒速静脉滴注给药时，如果滴注速率k0，整个滴注时间为T TKCVDSSd单次给药方案的拟订 血管外给药 )-()(tKeKteKKVFDKCaada)-()(tKeKteFKKKCVDaaad多次给药方案的拟订 多次静脉注射维持剂量的确定KeVDCdSS11)(maxKeKeVDCdSS1)(min)1()(=minKeVCDdSS)1()(maxKeVC=Dd
38、SSdSSSSVDCCminmax)()(dSSSSVCCD)()(=minmaxKVDCdavKVCDdav 多次给药方案的拟订 多次静脉注射维持剂量的确定多次给药方案的拟订 多次静脉注射给药间隔时间的确定KCSSminmaxSS)()(Cln=KVCDdav多次给药方案的拟订 多次静脉注射负荷剂量的确定RDKeDDL1多次给药方案的确定 多次血管外给药KVFDCdav求D,给药方案的调整 多次静脉滴注给药维持剂量滴注速率)(-)(2)()(minmaxminmaxSSSSdSSSSdCCVCCKTVDTDK 0T为滴注持续时间给药方案的调整 多次静脉滴注给药给药间隔时间负荷剂量如果负荷剂量
39、不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么minmax)()(log 303.2SSSSCCKT 2/max)(KTSSdLeCVD)(2/2/maxKTbKTSSdLeCeCVD实际应用中的给药方案 给药间隔宜选取易于控制的时间，再调节相应的维持剂量 当t1/2 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。治疗窗较宽并且t1/2在6 24 h的药物，给药间隔时间通常应与药物的半衰期相当，负荷剂量约为2倍的维持剂量。当t1/2 6919653.7651.470712040苯巴比妥苯巴比妥3.886.66522.82040异戊巴比妥异戊巴比妥5.其他其他1.
40、30105788126保泰松保泰松1.643.03811.8224对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚1.131.7371831.532050吲哚美辛吲哚美辛1.563.71772.3821阿司匹林阿司匹林1.554.561802.92632吗啡吗啡(iv)4.镇痛药镇痛药t1/2(h)年龄组年龄组t1/2(h)年龄组年龄组t1/2比值比值(老年人老年人/年轻人年轻人)老年人老年人年轻人年轻人药药 物物第三节 老年人的药效学特点一、中枢神经系统的变化对药效学的影响一、中枢神经系统的变化对药效学的影响二、心血管系统的变化对药效学的影响二、心血管系统的变化对药效学的影响三、内分泌系统的变化对药效学的影响三、内
41、分泌系统的变化对药效学的影响四、免疫系统的变化对药效学的影响四、免疫系统的变化对药效学的影响五、其他方面的变化对药效学的影响五、其他方面的变化对药效学的影响一、中枢神经系统的变化对药效学的影响p 随年龄增加脑皮质和脑白质均减少，皮质尤为显著，脑回萎缩，大脑重量可减轻。p 脑血流量相对减少，儿茶酚胺合成减少，单胺氧化酶活性增加。p 中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。一、中枢神经系统的变化对药效学的影响老年人对地西泮、硝西泮和氯氮老年人对地西泮、硝西泮和氯氮 比年轻人敏感；比年轻人敏感；巴比妥类在老年人常可引起精神症状；巴比妥类在老年人常可引起精神症状；氯丙嗪常可引起较强的中枢抑制效应；
42、氯丙嗪常可引起较强的中枢抑制效应；吗啡易产生呼吸抑制，还可引起敌对情绪；吗啡易产生呼吸抑制，还可引起敌对情绪；三环类抗抑郁药可引起精神错乱；三环类抗抑郁药可引起精神错乱；抗精神病药硫利哒嗪、氯丙嗪在老年人易产生锥抗精神病药硫利哒嗪、氯丙嗪在老年人易产生锥体外系症状，还易引起直立性低血压并干扰体温体外系症状，还易引起直立性低血压并干扰体温调节；调节；一、中枢神经系统的变化对药效学的影响 降压药、抗组胺药、肾上腺皮质激素等的中枢降压药、抗组胺药、肾上腺皮质激素等的中枢抑制作用在老年人较明显；抑制作用在老年人较明显；耳毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、依他尼酸、耳毒性药物（如氨基糖苷类抗生素、依他尼酸、
43、灭酸类解热镇痛药等）在老年人易致听力损害灭酸类解热镇痛药等）在老年人易致听力损害甚至耳聋；甚至耳聋；镇痛药可使老年人的内环境稳定机制更不稳定；镇痛药可使老年人的内环境稳定机制更不稳定；解热镇痛药在老年人药理作用增强。解热镇痛药在老年人药理作用增强。二、心血管系统的变化对药效学的影响老年人心血管系统功能减退；老年人心血管系统功能减退；心肌收缩力减弱；心肌收缩力减弱；心排血量可减少心排血量可减少30%40%；循环功能的储备及自我调节能力减退；循环功能的储备及自我调节能力减退；心脏对各种刺激的反应也明显下降。心脏对各种刺激的反应也明显下降。三、内分泌系统的变化对药效学的影响 老年衰老使性激素分泌减少
44、，其受体数目也减少；老年衰老使性激素分泌减少，其受体数目也减少；糖皮质激素受体随细胞老化而减少；糖皮质激素受体随细胞老化而减少；老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，大脑老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，大脑耐受低血糖的能力也较差，易发生低血糖昏迷；耐受低血糖的能力也较差，易发生低血糖昏迷；老年机体对激素作用的调节能力下降。老年机体对激素作用的调节能力下降。四、免疫系统的变化对药效学的影响 随着年龄增大，某些免疫效应细胞减少，随着年龄增大，某些免疫效应细胞减少，T细胞应答缺陷，体液免疫也下降。细胞应答缺陷，体液免疫也下降。随年龄增长，自身免疫抗体出现的频率增随年龄增长，自身免疫抗体出现的频
45、率增高，免疫性疾患、肿瘤等的发病率增高。高，免疫性疾患、肿瘤等的发病率增高。五、其他方面的变化对药效学的影响p 肝和肾功能相应降低，肝和肾血流量明显减少，肝和肾功能相应降低，肝和肾血流量明显减少，经肝代谢和（或）经肾排泄的药物的作用增强；经肝代谢和（或）经肾排泄的药物的作用增强；对损害肝或肾药物的耐受性明显下降。对损害肝或肾药物的耐受性明显下降。p 作用较强的利尿药或泻药易致老年人失水、失盐、作用较强的利尿药或泻药易致老年人失水、失盐、失钾，严重时可致休克。失钾，严重时可致休克。p 对肝素和口服抗凝血药非常敏感，易致出血反应。对肝素和口服抗凝血药非常敏感，易致出血反应。p 与年龄有关的蛋白质转
46、换率降低，酶对刺激的诱与年龄有关的蛋白质转换率降低，酶对刺激的诱导反应随增龄而下降。导反应随增龄而下降。第四节 老年人的用药原则一、严格掌握适应证一、严格掌握适应证二、恰当选择药物及剂型二、恰当选择药物及剂型三、给药方案应个体化三、给药方案应个体化四、恰当的联合用药四、恰当的联合用药五、控制疗程并注意随访五、控制疗程并注意随访六、减少和控制应用补养药六、减少和控制应用补养药一、严格掌握适应证p 诊断明确之后，选药时应首先权衡治诊断明确之后，选药时应首先权衡治疗药物的利弊，然后做出选择。疗药物的利弊，然后做出选择。p 对目前尚无有效药物治疗的疾病，如对目前尚无有效药物治疗的疾病，如阿尔茨海默病和
47、脑血管疾病造成的弥阿尔茨海默病和脑血管疾病造成的弥散性脑综合征等，一般以不用药为好。散性脑综合征等，一般以不用药为好。二、恰当选择药物及剂型 药物治疗时，应慎重评估疾病的严重性和药物治疗时，应慎重评估疾病的严重性和药物的危险性，恰当地选择疗效可靠、作药物的危险性，恰当地选择疗效可靠、作用温和的药物，并排除禁忌证。用温和的药物，并排除禁忌证。应劝告患者不要自选药物，尤其不要偏信应劝告患者不要自选药物，尤其不要偏信广告，也不要滥用新药，避免发生不良反广告，也不要滥用新药，避免发生不良反应。应。应主要以口服给药为主，可选用液体剂型，应主要以口服给药为主，可选用液体剂型，必要时可注射给药。必要时可注射
48、给药。易致老年人严重不良反应的药物周围神经病变周围神经病变呋喃妥因呋喃妥因行为异常、腹痛、疲乏行为异常、腹痛、疲乏强心苷强心苷血糖过低血糖过低氯磺丙脲氯磺丙脲倦睡、抑郁倦睡、抑郁甲基多巴甲基多巴利尿过久，失禁利尿过久，失禁氯噻酮氯噻酮腹泻腹泻甲芬那酸甲芬那酸体液潴留，心力衰竭体液潴留，心力衰竭雌激素雌激素耳聋耳聋依他尼酸依他尼酸肝毒性肝毒性异烟肼异烟肼直立性低血压直立性低血压胍乙啶、倍他尼定胍乙啶、倍他尼定再生障碍性贫血再生障碍性贫血吲哚美辛、保泰松吲哚美辛、保泰松直立性低血压，低温直立性低血压，低温氯丙嗪氯丙嗪精神错乱精神错乱巴比妥类、喷他佐辛巴比妥类、喷他佐辛幻视，幻听幻视，幻听苯海索苯海
49、索不良反应不良反应药药 物物不良反应不良反应药药 物物三、给药方案应个体化p 在老年人许多药物的在老年人许多药物的t1/2延长，原则上老延长，原则上老年人用药剂量宜小，间隔时间宜长。年人用药剂量宜小，间隔时间宜长。p 一般推荐用成人剂量的半量或一般推荐用成人剂量的半量或1/3量作为量作为起始量；建议起始量；建议65岁以上老年人用药剂量较岁以上老年人用药剂量较成年人减少成年人减少10%，75岁以上减少岁以上减少20%，85岁以上减少岁以上减少30%。p 经肾排泄的药物可按肌酐清除率的高低计经肾排泄的药物可按肌酐清除率的高低计算用药剂量。算用药剂量。p 有条件时应进行治疗药物监测。有条件时应进行治
50、疗药物监测。四、恰当的联合用药p 用药种类越少，不良反应发生率就越低。用药种类越少，不良反应发生率就越低。故用故用1种药物有效，就无须用种药物有效，就无须用2种药，以免种药，以免发生不必要的相互作用。发生不必要的相互作用。p 老年人往往患有多种疾病，联合用药应保老年人往往患有多种疾病，联合用药应保持警惕，在高血压等心血管疾病及肝肾功持警惕，在高血压等心血管疾病及肝肾功能不全时尤应注意。能不全时尤应注意。五、控制疗程并注意随访 许多药源性疾病往往是由于用药时间过长许多药源性疾病往往是由于用药时间过长或剂量过大所致。或剂量过大所致。老年患者长期用药要定期随访，掌握影响老年患者长期用药要定期随访，掌
