1、20192019结肠癌辅助化疗进展结肠癌辅助化疗进展-共识与争议共识与争议辅助化疗的决策流程辅助化疗的决策流程寻找需要化寻找需要化疗的群体疗的群体预后预测指标预后预测指标能提供的有能提供的有效治疗方案效治疗方案疗效预测指标疗效预测指标辅助化疗真辅助化疗真正获益者正获益者结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题结肠癌辅助化疗拟解决的核心问题 哪些患者群体需要辅助化疗？哪些患者群体需要辅助化疗？适应证适应证 I期：不化疗期：不化疗 II期：部分化疗，部分不化疗期：部分化疗，部分不化疗 III期：需要化疗期：需要化疗 用什么做辅助化疗？用什么做辅助化疗？药物和方案药物和方案 氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU/LV
2、、卡培他滨）、卡培他滨）奥沙利铂奥沙利铂 不能使用：伊立替康、靶向药物不能使用：伊立替康、靶向药物 辅助化疗应该何时用？用多久？辅助化疗应该何时用？用多久？时机及疗程时机及疗程 术后今早开始：术后今早开始：3周，周，8周周 疗程：疗程：6个月个月结肠癌辅助化疗临床决策一览结肠癌辅助化疗临床决策一览讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 期：区别对待？期：区别对待？讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 期：区别对待？期：区别对待？讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争
3、议期：共识与争议 辅助化疗概括辅助化疗概括 复发风险分层复发风险分层 化疗疗效预测化疗疗效预测 期：区别对待？期：区别对待？讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 辅助化疗概括辅助化疗概括 复发风险分层复发风险分层 化疗疗效预测化疗疗效预测 期：区别对待？期：区别对待？期结肠癌的化疗获益：有争议？期结肠癌的化疗获益：有争议？2019年年ASCO推荐推荐14个试验，个试验，3732例例 单纯手术：单纯手术：1806 辅助化疗：辅助化疗：1926不含不含QUASAR试验试验期化疗无明显获益期化疗无明显获益Benson,et al.JCO 2019 2
4、2:3408-39QUASAR试验结果：试验结果：II期结肠癌从期结肠癌从FU化疗获益化疗获益OS 3.6%(95%CI 1060)死亡风险降低死亡风险降低20%，HR 0.82(95%CI 0.700.95;p=0.008).QUASAR Collaborative Group.Lancet 2019;370:202029ACCENT数据：数据：Adjuvant Colon Cancer Endpoints18个随机个随机期试验期试验10个单纯手术对照个单纯手术对照19782019年入组年入组20898例例含含QUASAR试验试验Sargent et al.JCO.2009.27:872-7
5、ACCENT数据：辅助化疗的获益数据：辅助化疗的获益8年年OS：FU为基础的辅助化疗为基础的辅助化疗 vs 单纯手术单纯手术期（期（5.4%）期（期（10.3%）Sargent et al.JCO.2009.27:872-7 总体而言，辅助化疗的总体获益总体而言，辅助化疗的总体获益不超过不超过5%。不应该不加选择的常规使用辅助化疗不应该不加选择的常规使用辅助化疗 如何寻找需要化疗的群体？如何寻找需要化疗的群体？高危患者的界定：高危患者的界定：“高危高危”如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？如何甄别那些亚群能从现有化疗中获益？化疗疗效预测指标的研究：化疗疗效预测指标的研究：期辅助化疗概括：共识与
6、争议期辅助化疗概括：共识与争议讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 辅助化疗概括辅助化疗概括 复发风险分层复发风险分层 化疗疗效预测化疗疗效预测 期：区别对待？期：区别对待？II期结肠癌期结肠癌:高异质群体，预后迥异高异质群体，预后迥异 占已诊断结肠癌患者的占已诊断结肠癌患者的大约四分之一大约四分之一 疾病谱广疾病谱广1IIA:T3,N0,M0IIB:T4a,N0,M0IIC:T4b,N0,M0 复发转移风险不同，复发转移风险不同，5年无病生存期（年无病生存期（DFS）2IIA:6573%IIB:5160%（第六版（第六版AJCC/TNM分期）
7、分期）1.7th AJCC Cancer Staging Manual 2019 2.Gill et al.J Clin Oncol 2019II期结肠癌期结肠癌:高异质群体，预后迥异高异质群体，预后迥异Gunderson JCO 2019;28(2):264-271IIaIIbIIcIIIaIIIaIIIa第七版AJCC/TNM分期T4患者预后差期结肠癌的危险度分层：临床因素期结肠癌的危险度分层：临床因素 各机构对临床各机构对临床“高危高危期期”的定义的定义术前术前CEA升高？升高？期结肠癌的危险度分层：分子指标期结肠癌的危险度分层：分子指标MMR/MSI的预后价值的预后价值Imai and
8、 Yamamoto.Carcinogenesis 2019Umetani,Annals of Surgical Oncology 2000Rosen et al.Modern Pathology(2019)19,1414-1420PCR 检测检测DNAMSI 状态状态IHC 检测检测 MMR蛋白状蛋白状态态MLH1+MSH2+MLH1-MSH2-dMMR=MSI-H=MLH1或或MSH2缺失缺失pMMR=MSS/MSI-L=正常的蛋白表达正常的蛋白表达MMR/MSI的预后价值的预后价值dMMR/MSI-H的发生率与分期相关的发生率与分期相关 Stage II 高达高达 20%Stage III
9、 5-10%Stage IV 少于少于5%dMMR/MSI-H者较少发生淋巴结转移者较少发生淋巴结转移 提示提示dMMR /MSI是预后良好的指标是预后良好的指标MSI是一个预后良好的指标是一个预后良好的指标Cox HR MSI vs MSS=0.48(0.27-0.8=67),p41分（分（25.6%）中危：中危：3040分（分（30.7%）低危：低危：30分（分（43.7%）0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%010203040506070T3&dMMR(11%)T4&pMMR (13%)T3&pMMR (74%)Kerr et al.ASCO 2009.Abstrac
10、t 4000.Risk of Recurrence at 3 YearsRecurrence ScoreQUASAR 结果结果:复发预测模型复发预测模型RS、T分期和分期和MMR状态可以综合预测术后复发状态可以综合预测术后复发问题：问题：T4&dMMR（1%）？）？期结肠癌危险分层：小结期结肠癌危险分层：小结 期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体期结肠癌的预后迥异，包含各种异质性群体 目前可以应用的危险分层因素包括：目前可以应用的危险分层因素包括：临床病理参数：临床病理参数：“高危高危期期”结果最一致的是：结果最一致的是：T分期分期 分子标注物：分子标注物：MMR/MSI 所有研究结果均一致
11、所有研究结果均一致 基因芯片：基因芯片：ColoPrint,Oncotype DX 预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）预测价值较高，但距离临床常规应用尚有距离（经济、方法）基于危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的基于危险分层，那些高危患者，才是最需要化疗的期结肠癌辅助化疗：期结肠癌辅助化疗：NCCN指南推荐指南推荐无高危因素者无高危因素者 不常规化疗不常规化疗 如化疗则单药如化疗则单药高危高危II期期 建议化疗建议化疗 可考虑加奥沙可考虑加奥沙利铂利铂期辅助化疗：期辅助化疗：ESMO指南推荐指南推荐Schmoll,et al.Ann Oncol 2019;23:2479
12、-2516 期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药；期，高危，期，高危，707070岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类岁，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）奥沙利铂（生物学年龄较年轻者）讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 辅助化疗概括辅助化疗概括 复发风险分层复发风险分层 化疗疗效预测化疗疗效预测 期：区别对待？期：区别对待？1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%高危高危期化疗期化疗DFS获益相当于获益相当于期期YearsFOLFOX4LV5FU2
13、Stage II:83.7%vs 79.9%,HR=0.84,p=0.258Stage III:66.4%vs 58.9%HR=0.78,p=0.005高危高危II期：期：82.3%vs 74.6%HR=0.72(=7.7%)Andr et al.JCO 2009；27:3109-160123456Stage III=7.5%MOSAIC 试验试验5年年DFS期的化疗获益：期的化疗获益：MOSAIC 试验最终结果试验最终结果Tournigand,et al.JCO 2019;42:564585.0%vs 83.3%86.8%vs 78.8%82.3%vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7
14、%高危高危期的生存结果期的生存结果结论：高危结论：高危II期能从奥沙利铂辅助化疗中得到期能从奥沙利铂辅助化疗中得到DFS的获益的获益MSI:5-FU辅助化疗疗效预测指标辅助化疗疗效预测指标h-MSIMSSL-MSIRibic et al.NEJM.2019;349:247-57MSI：5-FU有伤害有伤害MSS：5-FU能获益能获益HR:1.08(0.44-2.68)p=0.86Untreated 62%Treated 67%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years%Disease FreeHR:2.80(0.98-8.97)p=0.05Untreat
15、ed 87%Treated 72%5 yr DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助化疗疗效辅助化疗疗效dMMR状状态态分分层层的的DFS期(N=102)(N=63)Sargent,et al.ASCO 2019 HR:0.64(0.48-0.84)p=0.001Untreated 41%Treated 58%5 yr DFS0102030405060708090100012345Years%Disease FreeHR:0.84(0.57-1.24)p=0.38Untreated 72%Treated 77%5 y
16、r DFS0102030405060708090100012345YearsACCENT数据：数据：MMR预测预测FU辅助化疗疗效辅助化疗疗效pMMR状状态态分分层层的的DFS期(N=428)(N=434)Sargent,et al.ASCO 2019 Sargent,et al.ASCO 2019 MMR：基于：基于ACCENT数据的结论数据的结论 MMR缺失（缺失（dMMR）是未）是未经经治治结肠结肠癌癌预预后良好的后良好的预测预测指指标标 dMMR可以可以预测预测FU为为基基础辅础辅助化助化疗疗的的疗疗效效 dMMR的患者不能从的患者不能从5-FU单药单药化化疗疗中中获获益益 期化期化疗
17、疗后后DFS更差；更差；临临床建床建议议：拟拟行行5-FU/LV或卡陪他或卡陪他滨单药滨单药化化疗疗的的期患者，期患者，均均应检测应检测MMR，如属于，如属于dMMR，则则不不应给应给予上述治予上述治疗疗。MMR：2019版版NCCN指南推荐：指南推荐：ESMO指南：指南：MMR的疗效预测价值不明！的疗效预测价值不明！Schmoll,et al.Ann Oncol 2019;23:2479-2516在做治疗决策时，在做治疗决策时，MSI/MMRMSI/MMR状态仅状态仅有预后预测的价值有预后预测的价值。PETACC3试验结试验结果果5FU辅辅助化助化疗疗(N=625)结论结论：MSI仅仅是是预
18、预后指后指标标MSS和和MSI均能从均能从辅辅助化助化疗疗中中获获益益MMR疗效预测：不同的声音疗效预测：不同的声音Tejpar.ASCO 2009MMR预测预测FU疗效：仍有争议疗效：仍有争议MMR/MSI为何可以预测为何可以预测FU疗效疗效?MMR缺失可能增加了抗药性缺失可能增加了抗药性对对DNA损伤耐受损伤耐受 MMR蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡蛋白参与了介导激活细胞周期检查点和细胞凋亡 MMR缺失的细胞表现出更长的缺失的细胞表现出更长的G2期停滞期停滞通过增加基因组的突变发生间接影响通过增加基因组的突变发生间接影响临床前资料提示对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物耐药临床前资
19、料提示对甲基化制剂、铂类和抗代谢类药物耐药MMR对奥沙利铂疗效的预测对奥沙利铂疗效的预测Buecher.et al.Digestive and Liver Disease 2019(45):441449结论：结论：MMR对对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即辅助化疗有阳性预测价值，即dMMR者也可以从者也可以从FOLFOX化疗中获益。化疗中获益。MMR对奥沙利铂疗效的预测对奥沙利铂疗效的预测Buecher.et al.Digestive and Liver Disease 2019(45):441449结论：结论：MMR对对FOLFOX辅助化疗有阳性预测价值，即辅助化疗有阳性预测价值，即d
20、MMR者者也可以从也可以从FOLFOX化疗中获益。化疗中获益。233例未经选择的例未经选择的期患者期患者期结肠癌辅助化疗疗效预测期结肠癌辅助化疗疗效预测小结小结临床高危因素：临床高危因素：可以预测疗效，高危者能从化疗中获益，不论可以预测疗效，高危者能从化疗中获益，不论FU还是奥沙利铂（仅还是奥沙利铂（仅DFS/RFS）；）；MMR状态：状态：pMMR：不影响疗效，不论：不影响疗效，不论FU还是奥沙利铂还是奥沙利铂 dMMR：FU单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。单药：多数研究显示不但不能获益，还可能受损；但有争议。可能与种系突变相关。可能与种系突变相关。含奥沙利铂方案：含奥
21、沙利铂方案：dMMR也能获益也能获益Oncotype DX 12基因芯片：基因芯片：RS评分可以预测奥沙利铂的绝对获益评分可以预测奥沙利铂的绝对获益 临床应用尚有距离临床应用尚有距离总结：总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策期结肠癌辅助化疗的临床决策欧美推荐模式欧美推荐模式总结：总结：期结肠癌辅助化疗的临床决策期结肠癌辅助化疗的临床决策单药单药=FU/LV或卡培他滨或卡培他滨联合联合=FOLFOX或或XELOX结肠癌辅助化疗的临床决策结肠癌辅助化疗的临床决策R.Dienstmann,R.Salazar,J.Tabernero.JCO;2019.04.27;DOI:10.1200/JCO.2019.
22、60.0213讲座内容讲座内容 结肠癌辅助治疗进展：结肠癌辅助治疗进展：期：共识与争议期：共识与争议 期：区别对待？期：区别对待？（老年人？（老年人？S-1?不同亚组？）不同亚组？）老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？Jackson McCleary,et al.ASCO 2009.Ab.4010ACCENT数据数据6个试验，12,669例，17%70岁辅助治疗新方案 vs 5-FU/LV老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？老年人辅助化疗：奥沙利铂能否获益？MOSAIC:不同年龄患者的不同年龄患者的DFS MOSAIC 最终结果最终结果 FOLFOX4 vs.LV
23、5FU2的疗效优势并未在年龄的疗效优势并未在年龄65 岁的患者身上体现岁的患者身上体现Andr et al.J Clin Oncol 2009;27:31093116预测因子预测因子(n)危害比危害比(95%CI)FOLFOX4 更好 LV5FU2 更好0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.22.4总体总体年龄年龄65(463)65(884)2019 ASCOMOSAIC：70岁亚组分析岁亚组分析 Tournigand,et al.ASCO 2019 Ab 3522MOSAIC：70岁亚组分析岁亚组分析 Tournigand,et al.ASCO 2019 Ab
24、 3522MOSAIC：70岁亚组分析岁亚组分析 Tournigand,et al.ASCO 2019 Ab 3522老年人辅助化疗：小结老年人辅助化疗：小结 在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注，发病也许更值得关注，只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。能让患者真正获益。不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使
25、用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用还是使用XELOX）确实值得商榷，）确实值得商榷，新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡陪他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更的耐受性和安全性，从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。多的循证医学证据来进一步阐述此问题。III期辅助化疗可以使用期辅助化疗可以使用S-1吗？吗？JCOCG 0901：DFS非劣效设计非劣效设计III期结直肠腺癌期结直肠腺癌N=1564 除外腹膜折返以下直肠癌除外腹膜折返以下
26、直肠癌 日本日本D2/3切除切除 R0切除切除 ECOG PS 0-1 既往无放化疗既往无放化疗R组组A卡培他滨卡培他滨 8周期周期N=782组组BS-1 4周期周期N=782分层因素：肿瘤部位；淋巴结转移个数；手术方式；研究中心分层因素：肿瘤部位；淋巴结转移个数；手术方式；研究中心卡培他滨：卡培他滨：2500mg/m2/d d1-14 q3wS-1：80mg/m2/d d1-28 q6w该随机对照研究旨在确认该随机对照研究旨在确认S-1用于用于III期结直肠癌术后辅助治疗中期结直肠癌术后辅助治疗中不劣于卡培他滨不劣于卡培他滨 非劣效界值 HR：1.24(3年时5%)主要终点：主要终点：DFS
27、次要终点：次要终点：OS，RFS，不良事件，不良事件两个治疗组最终各有613和615例患者完成了计划的治疗方案Hamaguchi T,et al.2019 ASCO Abstract 3512.基线特征基线特征Hamaguchi T,et al.2019 ASCO Abstract 3512.DFS未达到非劣效终点未达到非劣效终点更新结果的更新结果的HR：1.21(95%CI 0.96,1.52)未到达非劣效预设值未到达非劣效预设值Hamaguchi T,et al.2019 ASCO Abstract 3512.1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.5 1.0
28、2.0 2.53.54.5DFS时间时间(年年)1.00.80.60.40.20.00.01.53.04.05.00.5 1.02.0 2.53.54.5DFS时间时间(年年)中位随访时间中位随访时间23.7个月个月中位随访时间中位随访时间29.4个月个月 4.1%3.3%DFS的亚组分析的亚组分析Hamaguchi T,et al.2019 ASCO Abstract 3512.性别性别 男性男性 女性女性年龄年龄(岁岁)正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5-DFCR=5脱氧氟胞苷;5-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶 卡培他滨：卡培他滨
29、：肿瘤内激活，选择性生成肿瘤内激活，选择性生成5-FUMiwa M et al.Eur J Cancer 2019;34:127481TP活性（g 5-FU/mg蛋白/小时)*p0.0501002003004005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺宫颈子宫卵巢肾脏膀胱胸腺肝脏 肝脏（转移灶)（n=)肿瘤组织健康组织TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布酶在健康及肿瘤组织中的活性分布S-1：抑制：抑制DPD活性，活性，Patrick Schoffskia.Anti-Cancer Drugs 2019,15:85106TS
30、/DPD活性活性 与与5-FU/UFT/S-1的疗效的疗效-DPD抑制是抑制是5-FU治疗的基础治疗的基础-小结小结 都是口服氟尿嘧啶前体药物，但都是口服氟尿嘧啶前体药物，但CAPE和和S1在结构、机制都在结构、机制都有显著不同有显著不同 CAPE 主要通过主要通过FU合成代谢途径来增效，合成代谢途径来增效，TP酶是关键酶是关键 S1主要通过主要通过FU分解代谢途径来增效，分解代谢途径来增效，DPD是关键是关键 根据肿瘤的不同基因根据肿瘤的不同基因/酶学来选择合适适应症酶学来选择合适适应症 结肠癌辅助化疗，目前证据支持使用结肠癌辅助化疗，目前证据支持使用CAPE，而不是，而不是S1期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗期结肠癌辅助化疗结肠癌辅助化疗临床决策一览结肠癌辅助化疗临床决策一览II期：寻找适应证 化疗适应证 奥沙利铂适应证II期：寻找禁忌证 化疗禁忌证 奥沙利铂禁忌证
