1、站在血液科医生的角度看米卡芬净的应用2009年IDSA指南 棘白菌素类（米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净）：初始治疗首选（A-I）氟康唑：初始治疗首选（A-I）2016年IDSA指南 棘白菌素类（米卡芬净、卡泊芬净、阿尼芬净）：初始治疗首选（强烈推荐；高级别证据）氟康唑：初始棘白菌素类药物患者的替代方案，以及非重症患者和不太可能对氟康唑耐药菌株感染患者（强烈推荐；高级别证据）念珠菌血症治疗用药发生了更新：棘白菌素类仍是非粒缺患者念珠菌血症的初始首选方案；而氟康唑仅用于二线替换方案或部分患者的初始方案 非白念增加 唑类耐药 念珠菌血症患者中白色念珠菌检出率逐年降低，而非白色念珠菌检出率则显著增加白色
2、念珠菌非白色念珠菌 检出率（%）Caggiano G et al.Biomed Res Int.2015;2015:256580.一项在意大利进行的为期16年的监测，目的在于了解念珠菌血症流行病学变化趋势及常见抗真菌药物的抗菌活性变化 先前接受唑类治疗的患者，氟康唑耐药及剂量依赖性敏感的比率高达30.4%，高于未接受唑类治疗的患者(15.5%)先前接受唑类治疗，氟康唑对非白念珠菌的耐药率显著上升，尤其是光滑念珠菌与近平滑念珠菌Leroy O,er al.Crit Care Med 2009;37(5):1612-18.40.1%21.3%17.7%12.9%8.5%白色念珠菌近平滑念珠菌 热带
3、念珠菌 China-SCAN:中国 ICU 侵袭性念珠菌流行病学数据：总计由244例患者获得389株念珠菌*，其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）。最常见非白念珠致病菌为近平滑念珠菌、热带念珠菌及光滑念珠菌，三唑类耐药更为常见*虽然共计306例患者纳入研究，但由于个别医院的政策和菌株的非理想的存储或处理，导致部分样本未送达中心实验室。Guo Fengmei,et al.J Antimicrob Chemother 2013 Jul;68(7):1660-8.菌种分布特点：非白念比例上升趋势PICC留置的使用，导致生物膜形成的可能，增加了病原菌的耐药性CAESER 研究血液系统恶性肿瘤患者
4、早期多以念珠菌感染为主，即化疗后患者免疫力下降，皮肤粘膜等部位定植的念珠菌容易经破损的创口（如插入静脉导管）入血和组织引起肺部感染，此阶段治疗要重视念珠菌的感染；Sun Y,et al.Tumour Biol.2015 Feb;36(2):757-67.血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植患者中分离的念珠菌Sipsas NV,et al.Cancer.2009 Oct 15;115(20):4745-52.菌种患者数(%)19881992年n=23019932002年n=28120012007年n=173白念珠菌79(34)38(13)41(24)非白念珠菌139(60)277(81)129(75
5、)光滑念珠菌28(12)86(31)8(5)克柔念珠菌17(7)68(24)30(17)近平滑念珠菌33(14)39(14)42(24)热带念珠菌53(23)27(10)37(21)结果显示：PICC应用中46.9%为血液肿瘤患者；PICC应用人群中37.9%为化疗患者Bouzad C,et al.Cardiovasc Intervent Radiol.2015 Jul 23.Epub ahead of print一项回顾性研究，纳入644例应用外周静脉置入中心静脉导管（PICC）的住院患者，评估PICC相关感染并发症的发生率及危险因素。46.9%17.5%35.6%PICC患者的基础疾病状况
6、患者的基础疾病状况血液肿瘤实体肿瘤无肿瘤37.9%37.2%0.9%5.1%6.6%6.2%0.5%5.6%PICC应用的人群特征应用的人群特征化学疗法长期静脉抗生素治疗输血自体造血干细胞移植异基因造血干细胞移植 多项研究结果显示：导管相关血流感染是血液恶性肿瘤患者应用PICC相关的并发症之一，其发生风险很高3.3%16%14%3%33%27.3%0%5%10%15%20%25%30%35%40%导管相关血流感染比例（%）一项前瞻性、观察性、单中心研究，评估血液恶性肿瘤患者接受强化疗时应用外周静脉置入中心静脉导管（PICC）相关并发症的发生情况。Curto-Garca N,et al.Supp
7、ort Care Cancer.2015 May 3.1.Akbari F,et al.Pathogens.2015 Jun 29;4(3):457-69.2.Nett JE,et al.Microbiol Spectr.2015 Jun;3(3).doi:10.1128/microbiolspec.MB-0008-2014.3.Bacteriol J et al.J Bacteriol 2001 Sep;183(18):5385-94.4.Ramage G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001 Sep;45(9):2475-9.生物膜难以治疗的重要原因
8、是其临床定植，以及其物理清除往往需要根除感染1 由于真菌的免疫抑制作用，后果可能较细菌定植更严重 抗真菌药耐药也是生物膜“难治”的原因之一2：生物膜的形成不仅增强了微生物对宿主自身免疫的耐受,同时大大降低了微生物对药物的敏感性 白念珠菌生物膜对氟康唑的耐药性是悬浮状态的100多倍3;对两性霉素B的耐药性是悬浮状态的20 30倍以上4念珠菌生物膜 一项针对念珠菌血液感染情况的前瞻性、多中心、以人群为基础的监察计划，于2010年5月到2011年4月间，在西班牙5个城市中进行。米卡芬净对的念珠菌均具有良好的抗菌活性，其中包含非白念珠菌。M.Puig-Asensio,B.Padilla J.Garna
9、cho-Montero et al,Clin Microbiol Infect 2014;20:O245O2常用抗真菌药物对氟康唑耐药(FR)组的光滑念珠菌的体外活性研究结果显示：米卡芬净对FR菌株具有良好的抗菌活性抗真菌药物分离株MIC50(g/ml)MIC90(g/ml)两性霉素BFR12伏立康唑FR816米卡芬净FR0.0150.015Mario DA,et al.Mem Inst Oswaldo Cruz.2012;107(3):433-436.不同浓度下，米卡芬净对真菌生物膜的生长与再生均可有效遏制Guembe M,et al.Antimicrob Agents Chemother.
10、2014 Sep;58(9):5581-4.该研究从西班牙马德里大型三级医院Gregorio Maran医院的37例念珠菌血症患者中收集了37株产膜念珠菌菌株（29株白色念珠菌菌株和8株近平滑念珠菌菌株），旨在研究米卡芬净对浮游和固着型分离株活性的抑制。米卡芬净浓度（g/ml）真菌生长抑制率（%）白色念珠菌近平滑念珠菌白色念珠菌近平滑念珠菌再生抑制率（%）米卡芬净浓度（g/ml）利用测量每小时的生物膜厚度变化计算生物膜的增长率，明确念珠菌生物膜生长过程，继而了解不同抗真菌药物米卡芬净或氟康唑对生物膜的影响。米卡芬净给药几分钟后起效，对白念珠菌生物膜有明显遏制作用米卡芬净给药几分钟后起效，对近平
11、滑念珠菌生物膜有明显遏制作用Antimicrob Agents Chemother.2013;57(5):22262230.Cateau E,et al.Int J Antimicrob Agents 2011;37:3804米卡芬净显著抑制硅酮导管白色念珠菌和光滑念珠菌新生和成熟生物膜(P0.001)和卡泊芬净相比，米卡芬净对光滑念珠菌生物膜代谢活性的抑制能力更强(P90%的代谢活性（米卡芬净38%）；米卡芬净对光滑念珠菌生物膜的抑制作用可持续3天，而卡泊芬净作用并不持续24h封闭治疗卡泊芬净 5mg/L02040608010024h封闭治疗48h封闭治疗72h封闭治疗72h封闭治疗48h封
12、闭治疗米卡芬净 5mg/L代谢活性抑制(%)米卡芬净与两性霉素B脂质体治疗念珠菌血症或侵袭性念珠菌病的一项双盲、随机、非劣效性3期临床对比研究；共531例患者随机化分组，分别给予米卡芬净(100mg/d，n=264)和两性霉素B脂质体(3mg/kg/d，n=267)，治疗2-4周 结果显示：米卡芬净治疗念珠菌血症/侵袭性念珠菌病疗效及安全性均与两性霉素B脂质体相当Kuse ER,et al.Lancet.2007;369:1519-27 总体有效率Pappas PG,et al.Clin Infect Dis 2007;45:88393.一项国际、双盲、随机、头对头研究，对米卡芬净与卡泊芬净治
13、疗念珠菌血症及侵袭性念珠菌病进行比较。米卡芬净100mg/d，卡泊芬净首剂负荷量70mg，之后50mg/d。结果显示：米卡芬净对于白色念珠菌治疗有效率77.2%，光滑念珠菌治疗有效率85.7%，克柔念珠菌治疗有效率75%77.285.77573.566.775020406080100白色念珠菌光滑念珠菌克柔念珠菌米卡芬净(n=191)卡泊芬净(n=188)治疗有效率（%）米卡芬净极少经细胞色素P450酶代谢，药物间相互作用少：米卡芬净主要经肝脏非氧化代谢，通过胆道和粪便排泄，少量（约11.6%）经肾排泄受CYP450酶的影响小米卡芬净卡泊芬净氟康唑伊曲康唑伏立康唑抗结核药-利福平利福平利福平、
14、利福布汀利福平、利福布汀抗病毒药-依法韦仑奈韦拉平齐多夫定印地那韦、利托那韦依法韦仑、利托那韦抗肿瘤药-环磷酰胺伊立替康、尼洛替尼长春新碱类固醇/免疫抑制剂西罗莫司地塞米松环孢霉素A 他克莫司环孢霉素A他克莫司西罗莫司依维莫司、他克莫司西罗莫司、地塞米松西罗莫司、环孢霉素A、他克莫司、依维莫司抗心律失常药-苯妥英奎尼丁奎尼丁钙通道阻滞剂硝苯地平-硝苯地平、伊拉地平氨氯地平、非洛地平二氢吡啶类二氢吡啶类胃肠道用药-西沙必利、西咪替丁西沙比利、奥美拉唑西沙比利、奥美拉唑降脂药-他汀类降脂药他汀类降脂药降糖药-甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列本脲瑞格列奈、沙格列汀磺脲类口服降糖药注射用米卡芬净钠说明书20
15、14年版；注射用醋酸卡泊芬净说明书2013年版；氟康唑氯化钠注射液说明书2015年版；伊曲康唑注射液说明书2014年版；注射用伏立康唑说明书2015年版.抗真菌药物停药率和肝功能异常发生率(%)台湾一项评价抗真菌药物的耐受性和肝脏安全性的Meta分析，纳入1989-2009年发表的39项随机、对照试验，共8745例患者Antimicrob Agents Chemother.2010;54(6):2409-19.发生率(%)13.42.218.89.53.83.614.51018.919.77.25.70510152025AmB脂质体氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净因不良反应治疗中断肝功能
16、异常 2016IDSA最新念珠菌指南的更新：棘白菌素类仍是非粒缺患者念珠菌血症的初始首选方案；而氟康唑仅用于二线替换方案或部分患者的初始方案，主要与真菌感染流行病学改变有关，非白念比例增加、唑类耐药菌增加 对血液科患者真菌血症的特点同样有非白念比例呈现上升趋势、常用操作PICC留置导致生物膜形成，进一步增加了病原菌的耐药性 棘白菌素类药物（米卡芬净）治疗念珠菌血症具有优势 对念珠菌（非白念）及耐药菌有较高活性 有效遏制生物膜生长 药物相互作用少谢谢！粒缺时间14天 7-14天 65岁严重基础疾病既往真菌感染史铁过量代谢性酸中毒无法控制的高血糖巨细胞病毒感染呼吸病毒感染COPD肾功能不全肝功能不
17、全营养不良基因多态性长期皮质类固醇激素治疗大剂量阿糖胞苷抗TNF因子高剂量全身照射周围有建筑施工无HEPA过滤病房Vallejo C et al.Rev Esp Quimioter 2013;26(4):378-386.Neofytos D,et al.Diagn Microbiol Infect Dis.2013 Feb;75(2):144-9.一项回顾性、单中心研究，纳入N=254例新诊断急性髓性白血病（AML）患者其中N=123例（48.4%）进展为侵袭性真菌感染。分析AML患者随诱导化疗时间侵袭性真菌感染流行病学、风险因素及预后。结果表明化疗后早期严重中性粒细胞减少（P=0.07）患者
18、，更容易发生侵袭性念珠菌感染。Caira M,et al.Haematologica.2015 Feb;100(2):284-92.侵袭性霉菌影响因素：（化疗前）体力状态评分2、房屋装修、高体重、高暴露工作、COPD；（化疗后）中性粒细胞减少天数、食管炎等级2；侵袭性酵母菌感染影响因素：（化疗后）食管炎等级2、CVC一项前瞻性、多中心研究，纳入N=881例患者接受强化化疗的AML患者，其中N=214例患者发现侵袭性真菌感染，评估化疗前后风险因素与第一轮诱导化疗后侵袭性真菌感染发病的相关性。Antimicrob Agents Chemother.2013 Jun;57(6):2562-70.Qu
19、inds G,et al.Rev Iberoam Micol.2009;26(1):49-55.念珠菌细胞两性霉素B两性霉素B脂质体氟康唑伏立康唑泊沙康唑阿尼芬净卡泊芬净米卡芬净白色念珠菌游离+生物膜粘附形成清除?-？+？-(+)+-(+)？-(+)？+？+光滑念珠菌游离+?+生物膜清除?-(+)-(+)-(+)?+克柔念珠菌游离+-+生物膜清除?-(+)？+近平滑念珠菌游离+生物膜清除?-(+)？-(+)？-(+)-(+)其他念珠菌游离+？+生物膜粘附形成清除?-？?+-+-(+)？?-(+)？+？?+:有活性；-：无活性；？：有争议以“米卡芬净”、“活性”、“生物膜”、“念珠菌”、“曲霉”、“真菌”、“mycos”*,敏感性为关键字，在PubMed/Medline上检索2006年到2009年间的文献。验证米卡芬净对真菌生物膜的抑制作用。
