1、8内容概述分类代谢靶子过程判别公共卫生学院卫生学教研室公共卫生学院卫生学教研室8内容概述分类代谢靶子过程判别概概 述述 Introduction8内容概述分类代谢靶子过程判别研研 究究 简简 史史 1713年年 Ramazzini 修女乳腺癌修女乳腺癌-独身的生活方式独身的生活方式1775年年 Pott 烟囱工阴囊癌烟囱工阴囊癌-烟囱作业接触烟囱作业接触(煤焦油、烟炱煤焦油、烟炱)1895年年 Rehn 染料工人膀胱癌染料工人膀胱癌-接触芳香胺类化合物接触芳香胺类化合物1918年年 山极和市川山极和市川 煤焦油抹兔耳煤焦油抹兔耳-皮肤癌皮肤癌1934年年 Kennawway 分离出焦油沥青中的
2、苯并芘、二苯分离出焦油沥青中的苯并芘、二苯 蒽蒽、二甲基苯蒽二甲基苯蒽-可以引起动物肿瘤可以引起动物肿瘤1953年年 Case 通过流调通过流调 联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人联苯胺、乙萘胺、甲萘胺致人 类肿瘤类肿瘤8内容概述分类代谢靶子过程判别1 1、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发、近代肿瘤发病率和死亡率不断增高，发 癌年龄年轻化；癌年龄年轻化；2 2、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但、遗传因素和病毒因素虽与肿瘤有关，但 非致肿瘤发病大量增加的主要原因非致肿瘤发病大量增加的主要原因 ；3 3、流病调查和动物实验发现环境污染物与、流病调查和动物实验发现环境污染物与 肿瘤发病有关。肿瘤发病有关
3、。为什么为什么致癌致癌问题引起人们的广泛关注问题引起人们的广泛关注？8内容概述分类代谢靶子过程判别 据据IACRIACR的癌症发病资料，的癌症发病资料，19901990年全年全球每年新发癌症患者总数约为球每年新发癌症患者总数约为840840万，其万，其中发达国家约占中发达国家约占46%46%，发展中国家占，发展中国家占5454。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，每年全世界约有二位原因，每年全世界约有700700万人死于万人死于癌症。我国恶性肿瘤癌症。我国恶性肿瘤(2000(2000年年)在各种死在各种死因中排在第二位，城市已排在首位。因中排在第二位，
4、城市已排在首位。8内容概述分类代谢靶子过程判别8内容概述分类代谢靶子过程判别 从从2121世纪世纪70-9070-90年代，肿瘤死亡率呈明显上年代，肿瘤死亡率呈明显上升趋势，由升趋势，由83.6583.651010万万上升到上升到108.26108.261010万万，尤其是男性从尤其是男性从96.3196.31l0l0万万上升到上升到134.91134.911010万万，增长达增长达38.6038.60。WHOWHO国际癌症登记协会国际癌症登记协会ParkinParkin博博士估计，全世界新发癌症患者中，仅中国就占有士估计，全世界新发癌症患者中，仅中国就占有1 15 5。肿瘤是我国劳动年龄人口
5、尤其是最佳劳动。肿瘤是我国劳动年龄人口尤其是最佳劳动人口的首要死亡原因，在人口的首要死亡原因，在35-5935-59岁年龄人口中，岁年龄人口中，所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了所有年龄组的第一位死因都是肿瘤，只有到了6060岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡岁以后脑血管或心血管疾病才上升为第一位死亡原因。原因。8内容概述分类代谢靶子过程判别 WHOWHO：人类肿瘤的发生人类肿瘤的发生90%90%与与 环境因素有关，其中主环境因素有关，其中主 要是化学因素。要是化学因素。第一节第一节 化学致癌物化学致癌物Chap.1 Chemical carcinogens8内容概述分类代谢靶子
6、过程判别化学致癌物分类化学致癌物分类根据化学物质根据化学物质致癌作用强度致癌作用强度分分根据化学致癌物根据化学致癌物质质化学性质和作用机制化学性质和作用机制分分按照不同化合物按照不同化合物在在致癌过程中所表现的作用致癌过程中所表现的作用分分按按照照致癌作用机制致癌作用机制分分8内容概述分类代谢靶子过程判别 根据化学物质致癌作用强度分四类根据化学物质致癌作用强度分四类（IARCIARC）：）：I I 组：组：确证的人类致癌物确证的人类致癌物（6363种）种）II II 组：组：动物致癌物动物致癌物 IIIIII组：组：可疑致癌物可疑致癌物 IV IV 组：组：非致癌物非致癌物8内容概述分类代谢靶
7、子过程判别根据化学致癌物质根据化学致癌物质化学性质和作用机制化学性质和作用机制分：分：1 1、烷化剂类：烷化剂类：直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等直接：芥子气、甲醛、氯甲醚等 间接：氯乙烯、苯、丁二烯等间接：氯乙烯、苯、丁二烯等 2 2、多环芳烃类：多环芳烃类：BPBP、3-MC3-MC、煤焦油、二苯蒽等煤焦油、二苯蒽等 3 3、芳香胺类：芳香胺类：联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等联苯胺、乙萘胺、硝基联苯等 4 4、金属和类金属：金属和类金属：砷、镍、铬、铍、镉、硒等砷、镍、铬、铍、镉、硒等 5 5、霉菌和植物毒素类：霉菌和植物毒素类：AFBAFB、微囊藻毒素微囊藻毒素 6 6、亚硝胺及亚硝酰胺类：亚硝
8、胺及亚硝酰胺类：7 7、石棉及石棉及SiO2SiO2 8 8、嗜好品：嗜好品：卷烟、烟草、槟榔、酒类卷烟、烟草、槟榔、酒类 9 9、药物：药物：包括某些激素、己烯雌酚包括某些激素、己烯雌酚 10 10、其他：其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质某些植物成分，如蕨菜中的未详物质8内容概述分类代谢靶子过程判别按照不同化合物在按照不同化合物在致癌过程中所表现的作用致癌过程中所表现的作用来分来分:1 1、引发物或启动物（引发物或启动物（initiatorinitiator）：）：能启动能启动正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。2 2、促癌物（促癌物（promotorpro
9、motor）：）：能导致启动细胞能导致启动细胞或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯 3 3、催展物（催展物（progressorprogressor）：）：能引起启动细能引起启动细胞或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的胞或在促癌过程中的细胞转变为潜在演进细胞的化合物。化合物。有些化学物只有单一作用，而有些则几种作有些化学物只有单一作用，而有些则几种作用兼而有之。如砷化合物。用兼而有之。如砷化合物。8内容概述分类代谢靶子过程判别 按照按照致癌作用机制致癌作用机制来分来分1 1、遗传毒性致癌物：遗传毒性致癌物：以以DNADNA为靶。为靶。直接致癌物、
10、前致癌物、无机致癌物直接致癌物、前致癌物、无机致癌物2 2、非遗传毒性致癌物：非遗传毒性致癌物：作用于作用于DNADNA以外的大分子以外的大分子 如如:纺锤丝系统、纺锤丝系统、DNADNA甲基化酶。甲基化酶。一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制一些促癌剂、细胞毒物、激素、免疫抑制 剂、固态物、过氧化物酶体等剂、固态物、过氧化物酶体等8内容概述分类代谢靶子过程判别致癌物的代谢活化与灭活致癌物的代谢活化与灭活体内体内致癌物致癌物靶部位靶部位活性致癌物活性致癌物致癌性下降、极性高的产物体外体外靶分子靶分子代谢灭活代谢灭活代代谢谢灭灭活活代谢活化代谢活化致癌致癌有效剂量有效剂量8内容概述分类代谢靶子过
11、程判别B(a)PB(a)P的代谢途径的代谢途径8内容概述分类代谢靶子过程判别化学致癌物的代谢特点化学致癌物的代谢特点:1 1、代谢以氧化过程为主、代谢以氧化过程为主,终致癌物有亲电子性；终致癌物有亲电子性；2 2、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽、代谢活化可在多种组织、器官中进行，虽 有器官特异性，但以肝脏为主；有器官特异性，但以肝脏为主；3 3、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗、在种属、品系、家族和个体上的差异与遗 传因素决定的代谢酶的多态性有关。传因素决定的代谢酶的多态性有关。8内容概述分类代谢靶子过程判别化学致癌物作用的靶子诱导生成诱导生成DNADNA加合物加合物前癌基因（前癌基
12、因（C-C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,Bmyc,N-myc,L-myc,C-raf,B rafraf等）等）抑癌基因抑癌基因 (P53)P53)作用于染色体纺锤丝系统作用于染色体纺锤丝系统作用于与作用于与DNADNA修复或基因表达调控有关的酶系统修复或基因表达调控有关的酶系统1、DNA靶子：靶子：2、非、非DNA靶子：靶子：8内容概述分类代谢靶子过程判别第二节第二节 化学致癌过程化学致癌过程Chap.2 Chemical carcinogenesis8内容概述分类代谢靶子过程判别一、化学致癌作用是一个多因素、多基因一、化学致癌作用是一个多因素、多基因参与的多阶段过程参与的多阶
13、段过程1 1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与2 2、细胞增殖（细胞增殖（CPCP）与致癌作用与致癌作用3 3、细胞程序性死亡与致癌过程细胞程序性死亡与致癌过程4 4、DNADNA修复与致癌过程修复与致癌过程5 5、某些非遗传机制与致癌过程某些非遗传机制与致癌过程8内容概述分类代谢靶子过程判别1 1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与 前癌基因（前癌基因（rasras家族）家族）肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(Rb-1;p53)Rb-1;p53)与程序性死亡有关的基因与程序性死亡有关的基因(bcl-2;bcl-2;mycmyc)
14、肿瘤易感基因肿瘤易感基因(BRCA1;BRCA2)BRCA1;BRCA2)8内容概述分类代谢靶子过程判别2 2、不同器官来源、不同组织类型、临床阶、不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的变化是不同的 K-K-rasras突变突变-胰腺癌、结肠癌胰腺癌、结肠癌 50%50%食道癌和食道癌和15%15%乳腺癌乳腺癌-HSTHST1 1、INTINT2 2基因扩增基因扩增 肝癌肝癌P P5353突变类型不同突变类型不同-AFBAFB1 1高度污染区高度污染区 K-K-rasras活化活化-日本胆管癌常见，泰国不见日本胆管
15、癌常见，泰国不见8内容概述分类代谢靶子过程判别3 3、多种环境致癌物、致癌因子或条件、多种环境致癌物、致癌因子或条件可协同作用可协同作用 环境中化学物质复杂多样环境中化学物质复杂多样 机体内外致癌因素同时作用机体内外致癌因素同时作用 促癌剂普遍存在促癌剂普遍存在8内容概述分类代谢靶子过程判别 参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性参与致癌物代谢的酶系的遗传多态性 多个因素的相互作用、相互制约多个因素的相互作用、相互制约4 4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要影响发展有重要影响8内容概述分类代谢靶子过程判别致癌作用多阶段的模式图致癌作用多阶段的模式图8内容概述分
16、类代谢靶子过程判别“启动细胞（启动细胞（initiated cell)”:”:在化学在化学致癌的启动阶段，致癌物直接作用于致癌的启动阶段，致癌物直接作用于正常靶细胞正常靶细胞DNADNA的初级序列，引起的初级序列，引起基因突变，使单个细胞或少量细胞发基因突变，使单个细胞或少量细胞发生永久性的、不可逆性的遗传性改变，生永久性的、不可逆性的遗传性改变，此种细胞称之为此种细胞称之为“启动细胞启动细胞”8内容概述分类代谢靶子过程判别CP在致癌过程的作用至少有四个方面在致癌过程的作用至少有四个方面:1 1、减少、减少DNADNA修复可利用的时间修复可利用的时间,增加启动增加启动细胞出现机会细胞出现机会;
17、2 2、将修复的损伤通过、将修复的损伤通过CPCP扩展成不可修复扩展成不可修复的突变；的突变；3 3、致癌过程所必需的不同水平，不同形、致癌过程所必需的不同水平，不同形式的遗传机构损伤必须通过式的遗传机构损伤必须通过CPCP才能实现；才能实现；4 4、启动细胞要克隆扩增必须通过、启动细胞要克隆扩增必须通过CPCP。8内容概述分类代谢靶子过程判别细胞死亡方式有两种：1 1、细胞坏死（、细胞坏死（necrosisnecrosis）2 2、程序性细胞死亡（程序性细胞死亡（programmed cell programmed cell death,PCD death,PCD）或细胞凋亡或细胞凋亡（ap
18、optosis,APOapoptosis,APO）8内容概述分类代谢靶子过程判别凋亡基因凋亡基因1、死亡基因（自杀基因，、死亡基因（自杀基因，suicidal gene）增殖抑制基因：增殖抑制基因：P53;RB;WT-1 凋亡促进基因：凋亡促进基因：Bax;ICE;C-rel2、抑制细胞凋亡的基因、抑制细胞凋亡的基因 （apoptosis-suppressing gene）增殖促进基因：增殖促进基因：c-myc;c-abl;ras;src 凋亡抑制基因：凋亡抑制基因：bcl-2;EIB;C-kit;Bel-x8内容概述分类代谢靶子过程判别遗传毒物遗传毒物终致突变物终致突变物+DNA加合物加合物
19、DNA损伤损伤细胞死亡细胞死亡静止状态的细胞静止状态的细胞DNA复制复制损伤正在复制的损伤正在复制的DNA突突 变变加合物的加合物的碱基错配碱基错配复制后修复复制后修复易错修复易错修复修复修复解解 毒毒细胞细胞存活存活无错无错细胞细胞存活存活8内容概述分类代谢靶子过程判别免疫抑制剂免疫抑制剂石石 棉棉激激 素素苯苯 巴巴 比比 妥妥促促 癌癌 剂剂直接刺激直接刺激细胞分裂细胞分裂改变或抑改变或抑制某些与制某些与增殖和分增殖和分化有关的化有关的基因和细基因和细胞事件胞事件间接刺激间接刺激细胞增殖细胞增殖细胞细胞恶变恶变癌癌变变某些非遗传机制与致癌过程某些非遗传机制与致癌过程8内容概述分类代谢靶子
20、过程判别第三节第三节 化学毒物致癌性的判别化学毒物致癌性的判别Chap.3 Identification of chemical carcinogens8内容概述分类代谢靶子过程判别化学毒物致癌性的化学毒物致癌性的判别系统判别系统1 1、短期试验短期试验2 2、动物诱癌试验动物诱癌试验3 3、人类流行病学调查人类流行病学调查8内容概述分类代谢靶子过程判别IARC短期试验系统（1986）第一类：第一类：DNADNA损伤试验，包括与损伤试验，包括与DNA DNA 共价结合、共价结合、诱致诱致DNADNA短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。短裂或修复、诱导细菌的噬菌体等。第二类：第二类：基因突变试验，测
21、量表型和基因突变试验，测量表型和/或遗传型或遗传型的可遗传改变。的可遗传改变。第三类：第三类：染色体效应试验，包括检出染色体数染色体效应试验，包括检出染色体数目和结构改变、目和结构改变、SCESCE、微核、和显性致死突变。微核、和显性致死突变。8内容概述分类代谢靶子过程判别（一）哺乳动物长期致癌试验（一）哺乳动物长期致癌试验物种选择：物种选择：大鼠大鼠-肝癌、小鼠肝癌、小鼠-肺肿瘤、仓鼠肺肿瘤、仓鼠 /地鼠地鼠-膀胱癌膀胱癌动物数量：动物数量：一般每组最少一般每组最少5050只只剂量设计：剂量设计：高、中、低（相当或低于人类实高、中、低（相当或低于人类实际可能接触的剂量）际可能接触的剂量）染毒
22、时间：染毒时间：长期或终生。长期或终生。小鼠：小鼠：1.5-21.5-2年；大鼠：年；大鼠：2-2.52-2.5年年8内容概述分类代谢靶子过程判别（二）（二）哺乳动物短期致癌试验哺乳动物短期致癌试验1、小鼠肺肿瘤诱发试验、小鼠肺肿瘤诱发试验2、雌性、雌性SD大鼠乳腺癌诱发试验大鼠乳腺癌诱发试验3、大鼠肝转变灶试验、大鼠肝转变灶试验4、小鼠皮肤肿瘤诱发试验、小鼠皮肤肿瘤诱发试验8内容概述分类代谢靶子过程判别动物肿瘤动物肿瘤诱发试验诱发试验描述性研究描述性研究临床观察临床观察分析性流行病学分析性流行病学调调 查查 研研 究究可疑人类可疑人类致致 癌癌 物物人类致癌物人类致癌物人群肿瘤流行病学调查程
23、序人群肿瘤流行病学调查程序8内容概述分类代谢靶子过程判别人类致癌物的最终判定依据1 1、流行病学调查结果能够重复；、流行病学调查结果能够重复；2 2、有明确的剂量、有明确的剂量-反应关系；反应关系；3 3、有动物致癌试验阳性结果支持、有动物致癌试验阳性结果支持。8内容概述分类代谢靶子过程判别肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的 要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定要降低肿瘤的发生率，首先必须识别、鉴定化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用化学致癌因素和有害的生活方式，阐明其作用机理，然后采取措施加以防治。机理，然后采取措施加以防治。一、控制致癌物的接触一、控制致癌物的接触二、高危人群的检出与保护二、高危人群的检出与保护三、化学预防三、化学预防 阻止接触，降低吸收量阻止接触，降低吸收量 阻止体内生成阻止体内生成 致癌物细胞外灭活致癌物细胞外灭活 阻断致癌物对靶分子的作用阻断致癌物对靶分子的作用 调节基因表达与调节基因表达与DNA的修复功能的修复功能
