1、肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期：G0期（静止期）G1期（DNA合成前期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）M期（有丝分裂期）肿瘤细胞周期细胞周期特异性细胞周期非特异性药物：作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用特点：作用强而快，浓度依赖性包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类肿瘤细胞周期细胞周期特异性细胞周期特异性药物：主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞特点：作用弱而慢，时间依赖性包括：植物药，抗代谢药联合用药原则从细胞增殖动力学考虑：招募作用：对增长缓慢的实体瘤，细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物对增长快的肿瘤(急性白血病),宜细胞周期特异性
2、药物细胞周期非特异性药物联合用药原则从细胞增殖动力学考虑：同化作用：细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物，先将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即将同步进入一下周期，再用作用于后一时相的药物。联合用药原则从药物作用机制考虑：针对肿瘤的发病机制，联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高。用两种药物同时作用于一个线性代谢过程，前后两种不同靶点爱到序贯抑制。如甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤。联合用药原则从降低药物毒性考虑：减少毒性的重叠：大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和博来霉素等无明显抑制骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓毒性发生。联合用药原则从降低药物毒
3、性考虑：降低药物的毒性：巯乙磺酸钠（美司钠）可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙）可轻甲氨蝶呤的骨髓毒性联合用药原则从药物的抗瘤谱考虑：胃肠道癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星骨肉瘤：多柔比星、大剂量甲氨蝶呤（及亚叶酸钙）脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲联合用药原则从减少用药剂量考虑：抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀灭作用遵循一级动力学原则，一定量的药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。因机体耐受性，不可能无限制地加大剂量呀反复给药。联合用药原则从减少用药剂量考虑：机体耐受性：不可能无限制地加大剂量呀反复给药。机体免疫功能下降
4、：当瘤体长大，病情加重时会出现机体免疫功能下降，大多数抗肿瘤药物具有免疫抑制作用。选用合适剂量并采用间歇给药，才能达到最有效的治疗药物的化学结构和来源烷化剂抗代谢药抗生素植物药激素及内分泌药物按作用机制干扰核酸生物合成(5-Fu)直接影响DNA结构与功能(环磷酰胺)干扰转录过程和阻止RNA合成(表柔比星)干扰蛋白质合成与功能(长春新碱)影响激素平衡化疗用药顺序先阿霉素，后紫杉醇：紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和
5、黏膜炎。化疗用药顺序先长春新碱，后环磷酰胺：VCR使细胞停滞在M期，约68h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强联用顺序：先用VCR，68h后再用CTX临床应用。化疗用药顺序先长春新碱，后博来霉素：实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。化疗用药顺序先长春新碱，后甲氨蝶呤：VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用MTX可明显增效。VCR减低MTX从细胞外流。化疗用药顺序先长春新碱，后门冬酰胺酶：门冬酰胺酶会减少长春新碱在肝的清除率，并且会提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药化
6、疗用药顺序先环磷酰胺，后阿霉素：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。化疗用药顺序先环磷酰胺，5-氟脲嘧啶：环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。化疗用药顺序先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。化疗用药顺序先卡铂，后吉西他滨：卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好化疗用药顺序先顺铂，后长春瑞滨：长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而
7、停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。化疗用药顺序先顺铂，后氟尿嘧啶：顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。化疗用药顺序先异环磷酰胺,后顺铂：先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。化疗用药顺序先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶：5-氟脲嘧啶是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍了DNA的合成。此过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活
8、性型叶酸的浓度较低，如果投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。化疗用药顺序先伊立替康，后依托泊苷：若两者同时使用则表现为拮抗效应，伊立替康可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(依托泊苷)的细胞毒性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。化疗用药顺序先依托泊苷，后顺铂：依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细
9、胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P4
10、50酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相
11、反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有
12、调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢
13、作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药
14、的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，
15、使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。化疗用药顺序先紫杉醇，后铂剂：当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。谢谢！临床药学科毛伟丽
