1、 甲真菌病的治疗甲真菌病的治疗 首都医科大学附北京友谊医院 赵俊英 2012-2 Dermatomycosis 皮肤真菌病皮肤真菌病定义皮肤真菌病定义由真菌引起的疾病叫真菌病由真菌引起的疾病叫真菌病（MycosisMycosis）。由真菌引起的皮）。由真菌引起的皮肤疾病叫皮肤真菌病。肤疾病叫皮肤真菌病。真菌（真菌（fungifungi）)是真核类微生物具有真正的细胞核和细胞器没有叶绿素，是以吸收为营养方式的有机体可为有性或无性繁殖菌体是具有分支的丝状体，并能产生孢子细胞壁含有甲壳质和或纤维素。真菌在自然界中分布广泛约万种 大多真菌是不致病的，少数约200余种对人体有害 不少真菌对人体和工业有益
2、 真菌的生活习性 喜欢温暖、潮湿，因此是热季节易发感染。喜欢温暖、潮湿，因此是热季节易发感染。南方高于北方发病。南方高于北方发病。真菌的生活能力强，寄生于人体和动物真菌的生活能力强，寄生于人体和动物体内可保持活力多年，带菌的病发和痂皮离体内可保持活力多年，带菌的病发和痂皮离开人体后尚可存活数月至数年。开人体后尚可存活数月至数年。真菌不耐热，在100左右大部分真菌短时间内可以死亡 因此煮沸消毒是经济有效简便在-30 大部分真菌可存活，使用此法可保存菌种 v 真菌生长最适温度为真菌生长最适温度为22-36 22-36 ，相对湿度相对湿度95-100%95-100%为最好。最适为最好。最适PHPH值
3、值5 5-6.5-6.5 紫外线和射线均不能杀灭真菌，紫外线和射线均不能杀灭真菌，但可使其诱发变性但可使其诱发变性 o多种化学物质如：多种化学物质如：2.5%2.5%碘酊、来碘酊、来苏、福尔马林等均能迅速杀死真苏、福尔马林等均能迅速杀死真菌菌。o因真菌常寄生在角质层内，许多药物因真菌常寄生在角质层内，许多药物不易渗入角质层，不易渗入角质层，又因真菌细胞壁又因真菌细胞壁含纤维素使药物难透入，治疗比较困含纤维素使药物难透入，治疗比较困难。难。真菌感染日益增多真菌感染日益增多o 广谱抗生素、广谱抗生素、o 糖皮质激素激素、糖皮质激素激素、o 免疫抑制剂、免疫抑制剂、o 放疗、放疗、o 烧伤抢救、烧伤
4、抢救、o 器官移植、器官移植、o 各种导管的开展。各种导管的开展。根据真菌侵犯人体的部位分为根据真菌侵犯人体的部位分为o 浅部真菌感染（浅部真菌感染（Superficial Fungal Superficial Fungal InfectionInfection)仅侵犯表皮的角质层、毛仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板。发和甲板。o 致病菌主要包括致病菌主要包括毛癣菌属、小孢子菌属、毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属表皮癣菌属 ，称皮肤癣菌。，称皮肤癣菌。o 深 部 真 菌 感 染深 部 真 菌 感 染(D e e p F u n g a l(D e e p F u n g a l Infectio
5、n)Infection)侵犯皮肤、内脏、脑、骨侵犯皮肤、内脏、脑、骨骼系统。骼系统。o 深部真菌感染一般按菌种分类如念珠菌病、深部真菌感染一般按菌种分类如念珠菌病、孢子丝菌病。孢子丝菌病。真菌病的诊断真菌病的诊断o 临床表现临床表现o 真菌镜检真菌镜检o 真菌培养：确定菌种真菌培养：确定菌种 甲真菌病 o 甲真菌病（甲真菌病（Onychomycosis）：由任何）：由任何真菌（由皮肤癣菌以外的真菌如念珠菌、曲真菌（由皮肤癣菌以外的真菌如念珠菌、曲霉菌等）侵犯甲板、甲下组织引起。霉菌等）侵犯甲板、甲下组织引起。o 甲癣（甲癣（Tinea unguium）：由皮肤癣菌）：由皮肤癣菌侵犯甲板引起的真
6、菌病。侵犯甲板引起的真菌病。o 当前，有人使用甲真菌病作为甲癣的广义名当前，有人使用甲真菌病作为甲癣的广义名称。称。临床表现o 根据真菌侵入部位的不同分为：根据真菌侵入部位的不同分为：-白色浅表型甲癣白色浅表型甲癣 -远端侧位甲下型远端侧位甲下型 -近端甲下型近端甲下型 -全甲毁损型全甲毁损型 我国的发病率约为3-5%近年来我科门诊甲真菌病患者约占总门诊量4%国外Thomas J等的研究表明，普通人群的患病率约为10%，60岁以上人群的患病率约为20%，70岁以上人群的患病率约为50%，糖尿病人群的患病率约为33.3%甲真菌病的致病菌包括皮肤癣菌、酵母菌和霉菌，其中最常见的为皮肤癣菌 诊断与鉴
7、别诊断o诊断：临床表现、直接境检、真菌培养临床表现、直接境检、真菌培养o鉴别诊断：湿疹、银屑病、扁平苔癣湿疹、银屑病、扁平苔癣甲真菌病治疗甲真菌病治疗o 外用o 口服o 手术拔甲o 联合治疗o 激光外用药物治疗 o 外用抗真菌药物始于20世纪中叶，是治疗甲真菌病最早的方法，比口服药物出现早o 优点：局部用药、避免了口服药的副作用、安全、有效，适用于轻、中度的甲真菌病以及其他特殊人群。o 缺点：对甲板的渗透性差，药物难以达到靶点，疗程长，疗效不理想外用药治疗o 30%冰醋酸溶液o 3-5%碘酊o 甲净片o 甲癣擦剂o 剥甲硬膏o 环吡酮胺乳膏o 5%阿莫罗芬甲涂剂o 环吡酮属于羟基吡啶类抗真菌药
8、。其作用机制是通过耦合三价阳离子，抑制各种金属依赖酶的活性,致真菌死亡。o 其抗菌谱 广，且它对唑类药物耐药的酵母菌及部分的细菌 亦有杀灭作用。o 环吡酮的临床制剂主要为8%环吡酮甲涂剂（FDA1999年批准）及1%环吡酮胺乳膏o 阿莫罗芬o 阿莫罗芬为吗啉类抗真菌药，其作用机制是抑制真菌细胞膜合成中的1,4-还原酶和7,8-异构酶,使麦角固醇堆积于真菌细胞膜中引起真菌死亡o 阿莫罗芬的治愈率约为38%-54%o 制剂：5%阿莫罗芬搽剂o 主要不良反应为：局部发红、痒感及疼痛o Sigurgeirsson B等选取了52名临床痊愈及真菌学痊愈的甲真菌病患者，随机分为两组，实验组每两周外用一次阿
9、莫罗芬，对照组未加干预，随访3年。o 第1年对照组的复发率为31.8%，实验组仅为8.3%。o 第3年时，对照组50%患者从未复发，实验组有70.8%患者从未复发。实验组与对照组相比，复发的时间推迟了200天。o 噻康唑o 噻康唑为咪唑类广谱抗真菌药。作用机制是通过抑制真菌细胞的类固醇、麦角固醇及RNA、DNA的生物合成，进而改变细胞膜通透性而起到抗真菌的作用。临床上噻康唑制剂为28%噻康唑溶液。噻康唑对皮肤癣菌和酵母菌有效 联合治疗o 外用药物疗效受限于甲的渗透性。联合疗法应运而生 o 刘进芬等人观察了特比萘芬软膏封包联合30%冰醋酸搽剂外涂o 结果：o 共收集了80名患者，随机分为治疗组（
10、40例病人）及对照组（40例病人）o 治疗组：特比萘芬软膏临睡前封包，联合冰醋酸搽剂白天外涂，一日两次，疗程3个月o 对照组：单用30%冰醋酸搽剂外涂，一日两次，疗程3个月。o 3个月后 发现治疗组治愈率88%，对照组治愈率70%，两组差异有显著意义。o 水合肼水合肼o 为一种无色强碱性液体，具有一定的腐蚀性，可作用于真菌的胞质膜，使膜的通透性改变，后随药物进一步渗入细胞内，同时损害线粒体膜等，使细胞能量供给减少或中断，最后导致细胞内容物溢出，真菌死亡o Chen X等曾单用水合肼来治疗甲真菌病，6个月后治愈率约为47%。o 谢琼等人用12.5%水合肼外搽，配合1%环吡酮胺软膏封包治疗甲真菌病
11、40例，并与单用水合肼（22例）、单用环吡酮胺软膏（18例）治疗相比较o 结果显示两者联合应用更能有效的控制真菌生长，其有效率、真菌清除率均有提高联合外科病甲清创术o 美国的Malay DS等人进行了一项随机临床试验，选取了55个甲真菌病患者，随机分为联合组（28个患者，50.91%）和对照组（27个患者，49.09%）o 联合组为病甲清创术加环吡酮外用，对照组单独使用病甲清创术。o 平均10.5个月的随访后，联合组的真菌学治愈率为76.74%，而对照组的真菌学治愈率为0 药物治疗o 口服抗真菌药从1958年灰黄霉素批准上市o 此后陆续出现的酮康唑、伊曲康唑、特比萘芬及氟康唑 o 但是，其治愈
12、率及副作用限制了其更广泛的应用。灰黄霉素o 灰黄霉素是第一个被批准用于甲真菌病治疗的口服抗真菌药物，其在1958年在美国被批准上市。Gupta AK等人的meta分析表明单独口服灰黄霉素的真菌学治愈率约为60%o 灰黄霉素对甲板的渗透性差，在停药后的2-3天内角质层中已经检测不到该药，这意味着疗程必须要足够长，约为12-18个月 o 该药的主要副作用为头疼及胃肠道功能紊乱o 因为其疗程长，疗效差，目前已经不常用于甲真菌病的治疗，但其仍然是治疗头癣的金标准酮康唑o 1981年美国批准了酮康唑用于甲真菌病的治疗o 该药是第一个唑类抗真菌药物o 酮康唑的渗透性优于灰黄霉素，疗程也较短，但因为肝损伤的
13、副作用，现已不是甲真菌病的一线用药 伊曲康唑o 伊曲康唑（美国FDA1995年批准）是一种三唑类抗真菌药物o 其作用机制是高选择性地抑制真菌细胞的细胞色素酶。该药具有很好的亲脂性，能快速的渗透入甲板，能治疗由皮肤癣菌、酵母菌、霉菌引起的真菌疾病。o Gupta AK等人的meta分析表明伊曲康唑的真菌学治愈率约为68%o 目前最常用的治疗方案为冲击疗法，即伊曲康唑200mg，每日两次，连服一周，间歇三周为一个疗程，一般3-4个疗程可达到满意的疗效。该疗法可以减轻伊曲康唑的副作用，并且十分经济。o 伊曲康唑的副作用主要为胃肠道不适、头痛、以及肝肾功能损害。虽然该药对肝功能的损伤相对较小，仍有文献
14、报道口服伊曲康唑导致的肝衰竭o Lou HY曾报道一例46岁的女性因口服伊曲康唑引起的肝衰竭，病人在使用糖皮质激素后好转。故在服用伊曲康唑时定期监测肝功能是十分必要的。特比萘芬o 同伊曲康唑一样，特比萘芬（美国FDA1995年批准）临床疗效好o 它是一种丙烯酮类广谱抗真菌药物，作用机制为高选择性抑制真菌角鲨烯环氧化酶，使真菌细胞膜形成受阻从而发挥作用o 治疗方案为:持续疗法、隔日疗法o 持续疗法：特比萘芬250mg/天，指真菌病6周，趾真菌病12周。特比萘芬的真菌学治愈率约为75%o Trivedi NA 对8个随机对照试验（共1181名患者）做了meta分析：特比萘芬持续疗法与伊曲康唑间断疗
15、法的疗效对比。结果特比萘芬组的真菌学治愈率及临床治愈率均高于伊曲康唑组o 隔日疗法 第一周每日1片 第二周开始隔日1片 手指甲连续5周 足指甲连续7周o Yin Z等的meta分析结果亦表明：伊曲康唑的真菌学复发率高于特比萘芬 o 并有研究表明，对皮肤癣菌所致的甲真菌病，特比萘芬的疗效最好。特比萘芬最常见的副作用为胃肠道不适（恶心、腹泻、轻度腹痛），不良反应发生率约为10%o 十分罕见的副作用为肝中毒，故服药前及疗程中要定期监测肝功能。氟康唑o 氟康唑为新一代的三唑类抗真菌药，具有高效、低毒、性质稳定、与血浆蛋白结合率低、半衰期长等特点 o 氟康唑的优点在于每周服用一次，病人依从性高o 目前推
16、荐的用法是：每周150mg一次，疗程2-4个月o 一项随机、双盲、多中心的临床试验，实验组服用氟康唑150mg/周，持续12或24周；对照组服用伊曲康唑。在第60周时，氟康唑的真菌学治愈率约为50%，伊曲康唑组的真菌学治愈率为89%。o Brown S报道的氟康唑的真菌学治愈率为31.2%，特比萘芬为75%、伊曲康唑为61.1%o 氟康唑的副作用主要为：头痛、胃肠道不适及失眠 激光治疗o 近年来，甲真菌病的治疗有了新思路、新方法，即激光治疗o 目前研究认为激光作用机制主要包括：1）机械损伤真菌细胞壁 2）蛋白变性：通常多种真菌在特定温度下（如超过40）可发生热损伤致某些蛋白变性或失活，这种热效
17、应反复持续刺激，最终达到抑菌或杀菌的效应；3）热剥脱及热分解效应。真菌细胞壁某些色素基团/黑素颗粒可吸收特定波长的激光，将光能转变成热能，色素基团/黑素颗粒崩解或气化，从而破坏真菌细胞壁结构，菌体凋亡，达到治疗目的。长脉冲Nd:YAG 1064nm激光器o 美国PinPointe公司生产了一种长脉冲Nd:YAG激光器（商品名为PinPointe FootLaser，在欧盟及澳大利亚已经被批准使用）用于治疗甲真菌病。o 该激光器可以发射1064nm波长的激光，光斑大小为：1mm，能量密度为12-600J/cm2 o 有小样本临床试验证实其安全性及有效性o 17名患者入组接受一个疗程的治疗，o 治
18、疗过程不需麻醉，治疗期间及治疗后未出现严重的不良反应o 90天后，79%患者临床症状改善，新甲生长2.1-6.1mm。o 大样本临床试验也在进行o 73名患者（150患甲）随机分入2组，一组激光能量密度为255J/cm2，另一组能量密度为510J/cm2，都治疗一个疗程o 试验为回顾性、开放性研究治疗o 6个月后，65%患甲受累面积平均减少了9%，510J/cm2组患甲受累面积平均减少了11.3%，差异有统计学意义（0.001）我科临床经验o 我科采用PinpointeTM FootlaserTM长脉冲治疗仪对28例（137个病甲）趾甲甲真菌病患者进行治疗，并进行随访至6个月 研究方法 o 病
19、例入选标准：o 年龄18-75岁，具有典型的甲真菌病的临床表现,真菌直接镜检阳性,患者自愿且能按时随访者。1个月内未曾外用和6个月内未曾系统应用抗真菌药物。排除及淘汰标准 o 自动终止治疗、中途改变治疗方案及未按时随访者o 治疗期间服用其他抗真菌药物或用过可能影响疗效的其他药物者o 持续性或半持续性的甲变色者o 近6个月使用光敏剂o 妊娠o 存在甲下血肿或甲下痣样组织形成o 合并其它疾病所致甲改变者o 发生不良反应而终止治疗者不计入疗效但计入不良反应发生率o 28例患者（共计137个病甲）均来自我院皮肤科门诊,随机分为甲乙两组，甲组12例，平均年龄为51.7岁，共计69个病甲；乙组16人，平均
20、年龄48.3岁，共计68个病甲o 每组病甲按临床分为白色浅表型（SWO），远端侧位甲下型（DLSO），近端甲下型（PSO），全甲毁损型四型（TDO）治疗及观察方法：o PinpointeTM FootlaserTM长脉冲治疗仪,波长为1064nm激光，能量密度为240324J/cm，光斑大小为3mm，脉宽30ms 脉冲频率为1Hz。o 激光束照射整个甲板，以螺旋状移动和增加激光照射。整个甲板照射后暂停2分钟，再继续照射2分钟后暂停，如此反复激光照射共3遍。o 每次间隔1周o 甲组进行两个疗程（8次）o 乙组治疗一个疗程（4次）o 每次治疗时详细记录患者发生的不良反应、起止时间及程度疗效评价o临
21、床疗效：分别于治疗前、治疗24周时测量靶甲及真菌学检查。o临床疗效评价标准：痊愈为新甲完全长出,甲板光滑平整,色泽明亮,允许有不超过5%的瑕疵；显效为新甲长出60%;好转为20%新甲长出60%;无效为新甲长出0.05）。真菌学疗效o 本研究共计28例患者，每个患者以最严重的病甲作为靶甲进行真菌镜检及培养o 结果示真菌镜检均为阳性，真菌培养共培养出11株(39.29%)，其中红色毛癣菌10株(35.71%),酵母菌1例(3.57%)，治疗前、治疗后24周复查时镜检及培养阳性率o 见表3。o 安全性评价 33例患者无一例出现不良反应结论o 我们采用PinpointeTM FootlaserTM长脉
22、冲治疗仪（波长1064nm）对28例趾甲甲真菌病患者（137个病甲）给予了激光治疗并进行了半年的疗效观察，得到了满意疗效o 通过数据对比 发现甲乙两组24周时有效率分别为62.32%、60.29%o 甲乙两组镜检阳性率和培养阳性率较治疗前明显下降 o 说明Nd:YAG 1064 nm激光确实可以穿透甲板使甲下一定深度的病原菌失活o 有效率较某些药物治疗的相关文献接近 o 甲乙两组24周时有效率分别为62.32%、60.29%，经统计学计算发现甲组与乙组有效率无明显差异o 分析可能与甲组患者年龄偏高、全甲毁损型病甲数目较多相关，如果增加严重病甲的治疗次数或是缩短间隔时间有可能会提高有效率 o 激光治疗甲真菌病疗效满意，同时没有明显的并发症o 可以安全有效地治疗不同临床类型的甲真菌病，尤其适合于年老、免疫力以及肝肾功能低下的患者，值得临床推广o 但是要达更佳治疗效果，就需要建立标准化疗程或治疗方案，同时考虑对病甲进行预处理等多种因素
