1、1儿童胶质瘤的放疗儿童胶质瘤的放疗北京解放军307医院 申戈2儿童低级别胶质瘤分类儿童低级别胶质瘤分类PA 纤维性星形细胞瘤(毛细胞)PMA毛细胞黏液样星形细胞瘤毛细胞黏液样星形细胞瘤PXA多形性黄色瘤型星形细胞瘤多形性黄色瘤型星形细胞瘤OD少突胶质细胞瘤少突胶质细胞瘤OA少突星形细胞瘤少突星形细胞瘤GG 神经节胶质瘤 DIT多纤维性婴儿节细胞胶质瘤多纤维性婴儿节细胞胶质瘤DNT胚胎发育不良性神经上皮瘤AG血管中心型胶质瘤 Bergthold G1,Bandopadhayay P2,Bi WLBiochim Biophys Acta.2014 Apr;1845(2):294-307.3儿童低级
2、别胶质瘤分类与年龄的关系儿童低级别胶质瘤分类与年龄的关系Bergthold G1,Bandopadhayay P2,Bi WLBiochim Biophys Acta.2014 Apr;1845(2):294-307.4InterplayamongBRAF,p16,p53,andMIB1inpediatriclow-gradegliomas.(2012)BRAF 重排及BRAF V600E位点突变与PLGG复发有关 本文回顾分析198例PLGG，其中40例进行了辅助治疗 BRAF重排、BRAF V600E,p16/CDKN2A缺失、p53过表达及MIB1增殖指数 BRAF重排、p16缺失者：P
3、FS短(P=.04).MIB1增殖指数高者辅助治疗效果差于BRAF重排、p16-无缺失者(P=.08).多因素分析预后差最强相关因素：位于中线(P=.0001)及 p16缺失(P=.03).BRAF V600E突变与疾病进展有相关的趋势(P=.07)BRAF重排的预后影响中等(P=.15)Horbinski C1,Nikiforova MN,Hagenkord JMNeuro Oncol.2012 Jun;14(6):777-89.5(A)PFS，中线vs小脑：P.0001；.0003 vs 大脑;(B)OS，中线vs小脑 P.001；vs 大脑p=.17。中线肿瘤：间脑diencephalo
4、n(丘脑及下丘脑)、中脑midbrain、脑干brainstem及脊髓spinal cord(DMBS),还包括基底节区basal gangliaHorbinski C1,Nikiforova MN,Hagenkord JMNeuro Oncol.2012 Jun;14(6):777-89.6(A)位于小脑的肿瘤BRAF重排率高于大脑及DMBS.*P.001；(BF)BRAF重排对PFS or OS影响不明显Horbinski C1,Nikiforova MN,Hagenkord JMNeuro Oncol.2012 Jun;14(6):777-89.7(A)大脑肿瘤BRAF V600E突变高
5、(*P.05)；(B),BRAF V600E对PFS or OS影响不大 in(CF)Horbinski C1,Nikiforova MN,Hagenkord JMNeuro Oncol.2012 Jun;14(6):777-89.8(A)不同部位肿瘤的p16缺失情况区别不大p=.64(B)大脑肿瘤p16缺失时PFS差(C)所有入组的胶质瘤p16缺失时PFS也差Horbinski C1,Nikiforova MN,Hagenkord JMNeuro Oncol.2012 Jun;14(6):777-89.9Transcriptionalprofilesofpilocyticastrocytom
6、aarerelatedtotheirthreedifferentlocations,butnottoradiologicaltumorfeatures.毛细胞星型胶质瘤预后好，有时也会出现复发或脑膜播散 原发于幕上或幕下者，分子类型不同 86例毛细胞星型胶质瘤，55男、31女，14个月-17岁，平均年龄7岁 40例小脑、23视路/下丘脑、21例大脑、2例脑干 按MRI分为4个亚型：无囊壁强化；有囊壁强化；实性中心坏死；实性为主 81例仅手术并得到根治，5例出现了进展 8个亚组：大脑半球(M1);视路或下丘脑(M2);囊壁无强化(M3R1)；囊壁有强化(M3R2)；实性有坏死(M3R3)；实性(
7、M3R4)；与NF1相关肿瘤;进展(P2).生物信息分析表明基因表达模式与肿瘤的部位显著相关，The most prominent differences were noted for IRX2,PAX3,CXCL14,LHX2,SIX6,CNTN1 and SIX1 genes expression even within different compartments of the supratentorial region.与影像学特点的关系很小Zakrzewski K1,Jarzb M2,Pfeifer ABMC Cancer.2015 Oct 24;15:778.10Zakrzewsk
8、i K1,Jarzb M2,Pfeifer ABMC Cancer.2015 Oct 24;15:778.PA的部位：a视路及下丘脑 b大脑半球.c 小脑.d 脑干PA的影像学特点：a 囊壁有强化；b囊壁无强化；C中心有坏死 d实体肿瘤11Zakrzewski K1,Jarzb M2,Pfeifer ABMC Cancer.2015 Oct 24;15:778.12Pediatriclow-gradeganglioglioma:epidemiology,treatments,andoutcomeanalysison348childrenfromthesurveillance,epidemiol
9、ogy,andendresultsdatabase.(2015美国神经节胶质瘤美国神经节胶质瘤)占所有占所有CNS CNS 的的0.5%0.5%，占儿童，占儿童CNS CNS 的的1-5%1-5%年龄年龄0-190-19岁，岁，low-grade GGslow-grade GGs，共，共348348例，例，2004-20102004-2010中位随访中位随访3737个月，男个月，男 208,59.8%208,59.8%，女，女140,40.2%140,40.2%，P .001P 1063%10岁，岁，3.5%13.5%1岁；岁；50%50%位于颞叶，位于颞叶，3.7%-3.5%3.7%-3.5
10、%位于脑干及脊髓位于脑干及脊髓91.6%91.6%进行了手术，进行了手术，68.3%68.3%全切；全切；3.2%3.2%进行了放疗进行了放疗192%92%，除外，除外1 1岁以下岁以下(43.2%)(43.2%)GGGG年龄长些的男孩多，多数可以全切，放疗少用，多数预后良好年龄长些的男孩多，多数可以全切，放疗少用，多数预后良好Dudley RW1,Torok MR,Gallegos DR,Neurosurgery.2015 Mar;76(3):313-9;13颞叶颞叶额叶额叶顶叶顶叶小脑小脑重叠脑区重叠脑区枕叶枕叶脑干脑干脑室脑室NOS脑内脑内NOS脊髓脊髓端脑端脑视神经视神经脑膜脑膜垂体垂
11、体Dudley RW1,Torok MR,Gallegos DR,Neurosurgery.2015 Mar;76(3):313-9;14Dudley RW1,Torok MR,Gallegos DR,Neurosurgery.2015 Mar;76(3):313-9;15Long-termoutcomeofcentrallylocatedlow-gradegliomainchildren.(2013美国德州美国德州)1987-2008，47例，中位随访例，中位随访79个月个月所有患者：所有患者：5年年OS及及PFS：96%、53%放疗方案：放疗方案：11例例3D-CRT，1例质子例质子化疗方
12、案：化疗方案：21例卡铂例卡铂+长春新碱；长春新碱；4例卡铂例卡铂+长春新碱长春新碱+TMZ(ACNS0223方案)；2例卡铂卡铂+长春新碱长春新碱+CTX(POG9436方案)；1例卡铂+Vp-16开始进行放疗者：开始进行放疗者：12例，中位例，中位11岁岁(3-15)，5年年PFS为为76%开始进行化疗者：开始进行化疗者：28例，例，2岁岁(0-8)，37%，P=.02化疗进展又进行了放疗者，放疗后化疗进展又进行了放疗者，放疗后5年年PFS为为55%5岁的患者更易出现内分泌异常岁的患者更易出现内分泌异常P20年Williams NL1,Rotondo RL,Bradley JA,et al
13、.Am J Clin Oncol.2016 Jan 22.25年龄与FFEWilliams NL1,Rotondo RL,Bradley JA,et al.Am J Clin Oncol.2016 Jan 22.2623例长期生存者2级以上晚期毒性，15例3级以上毒性Cognitive disturbance例%Grade 25(22)Grade 37(30)Hearing loss1(4)Any endocrine deficiency6(26)Hydrocephalus(脑水肿)/persistent shunt分流2(9)Cerebrovascular event3(13)Radione
14、crosis1(4)Secondary tumor5(22)1例患者放疗后8年单侧听力下降需要助听器，多数垂体周围肿瘤放疗后需要内分泌药物替代治疗，3例术后出现全垂体功能减退，需要甲状腺激素、ACTH、生长(GH)、促性激素释放激素。另外3例术后不需要，放疗后才需要，1例GH、1例甲状腺激素、1例需要3种(甲状腺激素、ACTH及促性激素释放激素)Williams NL1,Rotondo RL,Bradley JA,et al.Am J Clin Oncol.2016 Jan 22.27晚期损伤晚期损伤4例因肿瘤或手术出现运动障碍，放疗后加重；4例中有2例治疗后的无力及共济失调好转；1例放疗前需
15、要坐轮椅，放疗后无好转。2例脑水肿严重需要分流，1例出现有症状的脑坏死需要手术；13例因视路或下丘脑肿瘤出现视力下降，无患者放疗后出现视力视力下降。3例放疗后血管病变：1例下丘脑54Gy后多次出现小中风(暂时性缺血中风)，放疗后20年死于脑干出血；1例小脑受照55Gy后34年(52岁)出现多次卒中致偏瘫、生活不能自理52；1例放疗后11年出现基底神经节区梗塞改变，7年后死于肿瘤进展4例患者出现5个第二肿瘤。3例死于第二肿瘤，分别为治疗后10,21及33年。2个良性肿瘤为放疗后21、34年，手术切除了。第1例小脑胶质瘤放疗50Gy后24年,出现岩斜区脑膜瘤，再放疗50.4 Gy.3年后出现小脑胶
16、质肉瘤，STR及TMZ治疗1年后死亡(治疗后33年)；第2例放疗后21年死于恶性实体瘤；第3例视路胶质瘤7岁时受照50Gy，10年后出现视路胶质母细胞瘤，1年后去世；第4例小脑放疗55Gy，34年后出现脑膜瘤总之，3例死于第二肿瘤，4例死于放疗并发症Williams NL1,Rotondo RL,Bradley JA,et al.Am J Clin Oncol.2016 Jan 22.28Clinicalandtreatmentfactorsdetermininglong-termoutcomesforadultsurvivorsofchildhoodlow-gradeglioma:Apopu
17、lation-basedstudy.加拿大加拿大2016PLGG，Canada，1985 to 2012(n=1202)中位随访12.73年(0.02-33)，仅93例(7.7%)死亡20年OS：90.1 1.1%合并神经纤维瘤病1型者：无肿瘤相关死亡.Adverse risk factors included pleomorphic xanthoastrocytoma(P.001)and a thalamic location(P.001)肿瘤未全切者确诊后生存5以上时，放疗增加了近3倍的晚期死亡风险，P=0.001，肿瘤相关风险增加了4倍，P=0.013多因素分析时，放疗与所有原因晚期死亡
18、(p=0.012)及肿瘤相关死亡明显相关(P=0.014)。单因素分析的情况相似(P.001).与早期的死亡不同，晚期死亡与PLGG进展相关少，更多的是与肿瘤转变为恶性及非肿瘤原因有关Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.29PA 纤维性星形细胞瘤；GG 神经节胶质瘤；PMA毛细胞黏液样星形细胞瘤；毛细胞黏液样星形细胞瘤；PXA多形性黄色瘤多形性黄色瘤型星形细胞瘤；型星形细胞瘤；OD少突胶质细胞瘤；少突胶质细胞瘤；OA少突星形细胞瘤；少突星形细胞瘤；Krishnatry R,
19、Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.10.3%7.9%6.7%6.5%2.9%6.3%8.1%13.9%21.8%6.1%6.7%17.6%3.2%11.2%8.2%40%7.3%30Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.31PMA毛细胞黏液样星形细胞瘤毛细胞黏液样星形细胞瘤PA 纤维性星形细胞瘤(毛细胞)Mix少突星形细胞瘤少突星形细胞瘤GG 神经节胶质瘤 LGA 低级别星型细胞
20、瘤PXA多形性黄色瘤型星形细胞多形性黄色瘤型星形细胞瘤瘤Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.32后颅窝后颅窝大脑大脑视路视路脊髓脊髓中线中线脑干脑干丘脑丘脑Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.33Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.3
21、4Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.Tumor transformation：转为恶性胶质瘤35Effect of radiation therapy on long-term survival for patients with pediatric low-grade glioma:(A)Ontario cohortincluding all deaths,(B)independent SEER reference cohort including all deaths
22、,(C)Hospital for Sick Children cohort including tumor-related deaths,and(D)independent SEER cohort including tumor-related deaths.OS indicates overall survival;SEER,Surveillance,Epidemiology,and End Results.Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.36进行放疗者生存时间短的原
23、因分析进行放疗者生存时间短的原因分析 早期放疗是预后差的PLGG患者重要的治疗手段 早期放疗较单用化疗更能延长生存 需要放疗者常部位深，仅能活检，取样有限，一些可能混有高级别成分而未能取到标本，也可以解释数年内即转化为高级别的情况 另外，只有分析存活5年以上的患者才能有机会看到放疗相关的死亡Krishnatry R,Zhukova N,Guerreiro Stucklin AS1,Cancer.2016 Apr 15;122(8):1261-9.37Opticpathwaygliomainchildren:10yearsofexperienceinasingleinstitution.(201
24、6希腊希腊)视路胶质瘤占儿童脑瘤的46%；65%年龄5岁，多数发病在15岁以下，累及视交叉者占80%，累及视神经者20%；OPGs常为毛细胞星型细胞瘤，但生长方式多种多样，从很惰性到快速生长型都有；一线化疗常有效，但60%以上的患者5年后都会进展；需要进一步化放疗 视路胶质瘤(OPG)常与NF1伴发 本文回顾分析2003-2013，20例，11男、9女，中位年龄5岁(3-12)3例进行了活检，其他依据MRI诊断，7/20因视力下降就诊，10/20有NF1，随诊时发现OPG。其中15/20伴有NF1 14例的核磁发现视神经和/或视交叉受侵，其中5例视交叉后部结构也受破坏 16/20接受了卡铂为基
25、础的化疗，4/20观察(均伴有NF1，3例无症状，1例症状轻)6例在随诊时视力下降，和/或影像学表现，其中2/6手术、1/6伽马刀，1/6接受常规放疗，2/6化疗 其余14例随诊中症状改善或稳定，其中12例伴有NF1Doganis D1,Pourtsidis A1,Tsakiris KPediatr Hematol Oncol.2016 Mar;33(2):102-8.38Visualoutcomesinpediatricopticpathwaygliomaafterconformalradiationtherapy.(2012美国美国)既往视路胶质瘤首选放疗，多数患者视力无变化；有报道放疗相
26、关内分泌、血管病变及认知方面等不良反应；有学者尝试先化疗、观察或先手术 本文用CRT 54Gy治疗20例儿童视路胶质瘤，中位年龄9.3岁，1997.07-2002.01；中位随访24个月 视力检查中位11次(2-17)，放疗前有8例进行过化疗，9例进行过手术 手术决定了放疗前视力情况 放疗前进行了化疗视力会下降P=.0726 放疗前疾病进展，视力下降明显P=.0220 没有进行化疗直接放疗的患者视力恢复好于先化疗的患者P=.0289.先做化疗后放疗的患者视力差于先做放疗的患者，放疗前姑息手术对保护视力有一定作用Awdeh RM1,Kiehna EN,Drewry RDInt J Radiat
27、Oncol Biol Phys.2012 Sep 1;84(1):46-51.39GammaKnifesurgeryforopticglioma.Reportof2cases.(2010台湾台湾)2例，a boy and a girl，2005年3月-8月；年龄10岁，16岁；病理：均为Pas1例视交叉胶质瘤剂量11 Gy；1例右侧视神经肿瘤剂量15 Gy随访60、55个月，均CRLiang CL1,Lu K,Liliang PCJ Neurosurg.2010 Dec;113 Suppl:44-7.40赵梓成，男，2岁6月，2012年4月被家长发现斜视、视力下降，2013年6月头颅核磁发现颅
28、内占位，考虑视神经胶质瘤，20130710于行CK治疗，剂量：Dt2900cGy/5f 4142Treatmentofchildrenwithdiffuseintrinsicpontinegliomaswithchemoradiotherapyfollowedbyacombinationoftemozolomide,irinotecan,andbevacizumab.(2013MD安德森安德森)DIPG对手术及放疗都不敏感，预后差，多数6-18个月内死亡回顾6例DIPG同步放化疗，5例每天卡铂并口服VP-16，1例口服TMZ；之后持续用irinotecan,temozolomide,bevac
29、izumabEvent-free survival(EFS)及OS分别：10.4 3.08、14.6 3.55月不良反应：2例高血压，4例腹部痉挛，5例粒细胞减少此方案较其他文献的EFS and OS of 6.1 and 9.6长Zaky W1,Wellner M,Brown RJ,Pediatr Hematol Oncol.2013 Oct;30(7):623-32.43Zaky W1,Wellner M,Brown RJ,Pediatr Hematol Oncol.2013 Oct;30(7):623-32.CBDCA,carboplatin;VP-16,etoposide;IRN,ir
30、inotecan;BVZ,bevacizumab;(1)TMZ at 90mg/M2/day for 6 weeks,(2)CBDCA 35mg/M2 and VP-16 50mg/M2 for 21 days every 28 days,(3)IRN 125 mg/M2 weekly,2 weeks on 1 week off,TMZ 75 mg/M2/day POMonFri,BVZ 15mg/kg every 3 weeks.44吴*，男，17岁，脑干胶质瘤，2013-10-01无明显诱因头痛头晕，视物模糊，左下肢无力，20131014再次发病后，遗留视物模糊、视物重影、右下肢无力、行走
31、不稳症状，201310在当地医院就诊，行头颅CT示“脑积水”,20131114于我院行放疗，剂量：Dt54Gy/30f。2014-04-22、2014-08-18、2014-10-16复查，年底进展去世。没用没用TMZ45Treatmentofrecurrentdiffuseintrinsicpontineglioma:theMDAndersonCancerCenterexperience.(2012MD安德森安德森)复发复发DIPG一般只进行姑息治疗一般只进行姑息治疗1998-2010，共，共31例患者，进行例患者，进行61次治疗次治疗常用的药物包括常用的药物包括Vp-16(14),贝伐贝伐
32、(13),伊立替康伊立替康(13),尼妥珠单抗尼妥珠单抗(13),丙丙戊酸钠戊酸钠(13)7例患者在原发肿瘤区进行了再次放疗：例患者在原发肿瘤区进行了再次放疗：首次放疗剂量首次放疗剂量54Gy/30次，再次放疗剂量次，再次放疗剂量20Gy/10次次7例例PR，20例例SD，31例例PD治疗后中位治疗后中位PFS2个月，与之前的进展快慢有关，与治疗的次数无关个月，与之前的进展快慢有关，与治疗的次数无关再放疗者再放疗者4/7有效，有效，PFS也较长也较长Wolff JE1,Rytting ME,Vats TS,J Neurooncol.2012 Jan;106(2):391-7.46Impacto
33、ftumorlocationandpathologicaldiscordanceonsurvivalofchildrenwithmidlinehigh-gradegliomastreatedonChildrensCancerGrouphigh-gradegliomastudyCCG-945.(2015)儿童HGG预后差，术后放化疗有用，中线HGG预后差于其他亚组 1985-1990年 172例中有60例是中线肿瘤：位于丘脑、下丘脑、基底节区 方案A：先用洛莫司汀、长春新碱、强的松后，进行受累野照射54Gy，1.8Gy/次，同步每周长春新碱8,“8-in-1”方案B：洛莫司汀、长春新碱、羟基脲、
34、甲基苄肼、顺铂、阿糖胞苷、氮烯咪胺、甲强龙。术后先2周期化疗，之后再放疗54 Gy，1.8 Gy/次，之后不再用每周的长春新碱 36%、MGMT及p53过表达者均预后差 病理中心的再会诊及多中心研究很有意义Eisenstat DD1,Pollack IF,Demers AJ Neurooncol.2015 Feb;121(3):573-81.47aPFS(p=0.26)and bOS(p=0.55).cPFS(p=0.48)and dOS(p=0.49).Eisenstat DD1,Pollack IF,Demers AJ Neurooncol.2015 Feb;121(3):573-81.4
35、8 aPFS(p=0.59)or bOS(p=0.39).cPFS(p=0.0013)or dOS(p=0.0084)Eisenstat DD1,Pollack IF,Demers AJ Neurooncol.2015 Feb;121(3):573-81.49Treatmentofchildrenwithglioblastomawithconformalradiation,temozolomide,andbevacizumabasadjunctstosurgicalresection(2013美国美国)回顾3例胶母的治疗，2例巨细胞胶母；2008.08-2009.08 近全切手术29天后，放疗
36、60Gy/30次，同步TMZ 90mg/m2，42天，贝伐5 mg/kg，14天1次，术后29、43天。放化疗后休息4周，开始维持治疗12周期，28天1周期，TMZ 200 mg/m2 d1-5，贝伐10 mg/kg，d1,15 after 5 mg/kg。治疗毒性小，均完成计划的治疗 2例无复发，38、49个月 1例14个月时复发，接受再次手术，之后用贝伐+伊立替康4周期解救治疗，目前48个月Friedman GK1,Spiller SE,Harrison DKJ Pediatr Hematol Oncol.2013 Apr;35(3):e123-6.doi:50Friedman GK1,S
37、piller SE,Harrison DKJ Pediatr Hematol Oncol.2013 Apr;35(3):e123-6.doi:51A：疗前；B:近期Friedman GK1,Spiller SE,Harrison DKJ Pediatr Hematol Oncol.2013 Apr;35(3):e123-6.doi:522012.11.28男，62岁2012.8.32012.8.3右顶枕开颅肿瘤切除术，病理：胶母细胞瘤右顶枕开颅肿瘤切除术，病理：胶母细胞瘤2012.8.31-10.11 2012.8.31-10.11 术后瘤床术后瘤床IMRTIMRT，剂量剂量60Gy/30f6
38、0Gy/30f，同时，同时TMZTMZ2012.12.32012.12.3头颅头颅MRIMRI及及MRSMRS示：瘤床周围肿瘤复发示：瘤床周围肿瘤复发2012.12.5-12.7 2012.12.5-12.7 复发灶复发灶CK 12Gy/3fCK 12Gy/3f；4 4次贝伐珠单抗治疗次贝伐珠单抗治疗532012-11-28复发2013-1-22RT后2月2013-2-28RT后3月2013-1-8放疗后1月542012-11-272012-11-272013-01-082013-01-082013-01-222013-01-222012-02-282012-02-2855小小结结 低级别：分类不同，慎重选择放疗 高级别：放疗+TMZ化疗等 DIPG：切除困难，放疗+TMZ等 放疗：首程、再程；CRT、IMRT；设备：加速器、射波刀、伽马刀、质子、重离子56
